ELREXFIO 40 mg/ml otopina za injekciju

ELREXFIO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje tri prethodne terapije, uključujući imunomodulatorni lijek, inhibitor proteasoma i protutijelo usmjereno protiv CD38, a u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom posljednje terapije.

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.

Lijek ELREXFIO treba primijeniti putem supkutane injekcije zdravstveni radnik koji ima na raspolaganju odgovarajuće obučeno medicinsko osoblje i odgovarajuću medicinsku opremu kako bi se mogle liječiti teške reakcije, uključujući sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindrom neurotoksičnosti povezan s imunosnim efektorskim stanicama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (vidjeti dio 4.4).

Prije uvođenja liječenja treba napraviti kompletnu krvnu sliku. Potrebno je isključiti bilo kakvu mogućnost aktivnih infekcija i/ili trudnoću u žena reproduktivne dobi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Doziranje

Preporučeni raspored doziranja

Preporučene doze su doze koje se postupno povećavaju i iznose 12 mg 1. dana i 32 mg 4. dana, nakon kojih slijedi puna doza liječenja od 76 mg tjedno od 2. do 24. tjedna (vidjeti tablicu 1).

Za bolesnike koji su najmanje 24 tjedna bili liječeni i postigli odgovor, interval doziranja treba prijeći na raspored primjene svaka dva tjedna. Za bolesnike koji su najmanje 24 tjedna bili liječeni po rasporedu primjene svaka dva tjedna i kod kojih je održan odgovor, interval doziranja treba prijeći na raspored primjene svaka četiri tjedna.

Lijek ELREXFIO se treba primijeniti prema rasporedu doziranja postupnim povećavanjem doze navedenom u tablici 1 kako bi se smanjila incidencija i težina CRS-a i ICANS-a. Zbog rizika od pojave CRS-a i ICANS-a bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi navedenih sindroma tijekom 48 sati nakon primjene svake od 2 doza koje se postupno povećavaju te ih treba upozoriti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1. Raspored doziranja lijeka ELREXFIO

1. Lijekovi namijenjeni primjeni prije liječenja (premedikacija) trebaju se primijeniti prije prve tri doze lijeka ELREXFIO.

2. Potrebno je održavati razmak od najmanje 2 dana između 1. doze koja se postupno povećava (12 mg) i 2. doze koja se postupno povećava (32 mg).

3. Potrebno je održavati razmak od najmanje 3 dana između 2. doze koja se postupno povećava (32 mg) i prve pune doze liječenja (76 mg).

4. Potrebno je održavati razmak od najmanje 6 dana između doza.

5. Za bolesnike koji su postigli odgovor.

6. Za bolesnike koji su najmanje 24 tjedna bili liječeni po rasporedu primjene svaka dva tjedna.

7. Za bolesnike kod kojih je održan odgovor.

   Napomena: Vidjeti tablicu 5 za preporuke o ponovnom početku primjene lijeka ELREXFIO nakon odgoda doziranja.

   Preporučeni lijekovi namijenjeni primjeni prije liječenja (premedikaciji)

   Sljedeći lijekovi namijenjeni primjeni prije liječenja (premedikaciji) trebaju se primijeniti približno 1 sat prije prve tri doze lijeka ELREXFIO koje uključuju 1. dozu koja se postupno povećava, 2. dozu koja se postupno povećava i prvu punu dozu liječenja, kako je opisano u tablici 1, radi smanjenja rizika od pojave CRS-a (vidjeti dio 4.4):

   • paracetamol 500 mg peroralno (ili ekvivalent)

   • deksametazon 20 mg peroralno ili intravenski (ili ekvivalent)

   • difenhidramin 25 mg peroralno (ili ekvivalent)

   Profilaksu antimikrobnim lijekovima i antivirusnim lijekovima potrebno je razmotriti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove (vidjeti dio 4.4).

   Prilagodbe doze u slučaju toksičnosti

   Ne preporučuju se smanjenja doze lijeka ELREXFIO. Mogu biti potrebne odgode doze radi zbrinjavanja toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

   Vidjeti tablice 2 i 3 za preporučeno djelovanje u slučaju nuspojava CRS-a odnosno ICANS-a.

   Vidjeti tablicu 4 za preporučeno djelovanje u slučaju drugih nuspojava.

   Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

   Postojanje CRS-a treba utvrditi na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba pregledati i liječiti radi drugih uzroka vrućice, hipoksije i hipotenzije. Potpornu terapiju za CRS (uključujući, uz ostalo, antipiretike, intravensku nadoknadu tekućina, vazopresore, IL-6 ili inhibitore receptora IL-6, nadomjesnu terapiju kisikom, itd.) treba primijeniti prema potrebi. Potrebno je razmotriti provođenje laboratorijskih pretraga radi praćenja moguće pojave diseminirane intravaskularne koagulacije, hematoloških parametara, kao i plućne, srčane, bubrežne i jetrene funkcije.

   Tablica 2. Preporuke za liječenje CRS-a

   Stupanja	Prisutni simptomi	Djelovanje
   1. stupanj	Temperatura ≥ 38 °Cb
   2. stupanj	Temperatura ≥ 38 °C s jednim od sljedećih stanja:i/ili(engl. blow-by)
   3. stupanj (prva pojava)	Temperatura ≥ 38 °C s jednim od sljedećih stanja:mask) ili Venturijeve maske
   3. stupanj (ponavljajući)	Temperatura ≥ 38 °C s jednim od sljedećih stanja:mask) ili Venturijeve maskom

   • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja CRS-a.^c

   • Provesti potpornu terapiju.

   • hipotenzijom koja odgovara na unos tekućine i ne zahtijeva primjenu vazopresora

   • potrebom za primjenom kisika putem niskoprotočne nosne kanile^d ili sustava za isporuku kisika pred nos i usta bolesnika

   • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja CRS-a.^c

   • Provesti potpornu terapiju.

   • Pratiti bolesnike tijekom dana, odnosno tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka ELREXFIO. Savjetovati bolesnike da ostanu u blizini zdravstvene ustanove.

   • hipotenzijom koja zahtijeva primjenu jednog vazopresora uz vazopresin ili bez njega i/ili

   • potrebom za primjenom kisika putem visokoprotočne nosne kanile^d, maske za kisik, maske sa spremnikom i nepovratnim ventilima (engl. non-rebreather

   • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja CRS-a.^c

   • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

   • Primijeniti lijekove namijenjene premedikaciji prije sljedeće doze lijeka ELREXFIO.

   • Pratiti bolesnike tijekom dana, odnosno tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka ELREXFIO. Savjetovati bolesnike da ostanu u blizini zdravstvene ustanove.

   • hipotenzijom koja zahtijeva primjenu jednog vazopresora uz vazopresin ili bez njega i/ili

   • potrebom za primjenom kisika putem visokoprotočne nosne kanile^d, maske za kisik, maske sa spremnikom i nepovratnim ventilima (engl. non-rebreather

   • Trajno prekinuti terapiju.

   • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

   Stupanja	Prisutni simptomi	Djelovanje
   4. stupanj	Temperatura ≥ 38 °C s jednim od sljedećih stanja:mehanička ventilacija).

   • hipotenzijom koja zahtijeva primjenu više vazopresora (isključujući vazopresin) i/ili

   • potrebom za primjenom kisika putem uređaja za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacijska potpora s kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putevima [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], ventilacijska potpora s dvofaznim pozitivnim tlakom u dišnim putevima [engl. biphasic positive airway pressure, BiPAP], intubacija i

   • Trajno prekinuti terapiju.

   • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

   1. Na temelju usuglašenih kriterija za određivanje stupnja težine CRS-a Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) 2019.

   2. Pripisuje se CRS-u. Vrućica možda neće uvijek biti prisutna istodobno s hipotenzijom ili hipoksijom jer je mogu prikriti intervencije kao što su primjena antipiretika ili anticitokinske terapije.

   3. Vidjeti tablicu 5 za preporuke o ponovnom početku primjene lijeka ELREXFIO nakon odgoda doziranja.

   4. Niskoprotočna nosna kanila ima brzinu protoka ≤ 6 l/min, a visokoprotočna nosna kanila brzinu protoka > 6 l/min.

      Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS

      Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Bolesnike treba odmah pregledati i liječiti ovisno o težini stanja. Za teške neurološke toksičnosti ili neurološke toksičnosti koje mogu ugroziti život treba provesti potpornu terapiju koja može obuhvaćati intenzivno liječenje. Bolesnike u kojih se pojavio ICANS 2. ili višeg stupnja s prethodnom dozom lijeka ELREXFIO treba savjetovati da ostanu u blizini zdravstvene ustanove te svakodnevno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma, odnosno tijekom 48 sati nakon sljedeće doze.

      Tablica 3. Preporuke za liječenje ICANS-a

      Stupanja	Prisutni simptomib	Djelovanje
      1. stupanj	ICE rezultat 7 – 9cili smanjeno stanje svijestid: bolesnik se spontano budi.	profilaksu napadaja.
      2. stupanj	ICE rezultat 3 – 6cili smanjeno stanje svijestid: bolesnik se budi na zvuk glasa.

      • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja ICANS-a.^e

      • Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom radi dodatne procjene i liječenja.

      • Razmotriti primjenu lijekova protiv napadaja koji nemaju sedacijski učinak (npr. levetiracetama) za

      • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja ICANS-a.^e

      • Primijeniti 10 mg deksametazona^f intravenski svakih 6 sati. Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno prekidati njegovu primjenu.

      • Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i

      Stupanja	Prisutni simptomib	Djelovanje
      		drugim specijalistima radi dodatne procjene i liječenja.blizini zdravstvene ustanove.
      3. stupanj (prva pojava)	ICE rezultat 0 – 2cili smanjeno stanje svijestid: bolesnik se budi samo na taktilni podražaj,ili jedan od sljedećih napadajad:ili povišen intrakranijalni tlak: žarišni/lokalni edem vidljiv pri oslikavanju mozgad	blizini zdravstvene ustanove.
      3. stupanj (ponavljajući)	ICE rezultat 0 – 2cili smanjeno stanje svijestid: bolesnik se budi samo na taktilni podražaj,ili jedan od sljedećih napadajad:ili povišen intrakranijalni tlak: žarišni/lokalni edem vidljiv pri oslikavanju mozgad
      4. stupanj	ICE rezultat 0cili smanjeno stanje svijestid koje uključuje bilo:	povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno prekidati njegovu primjenu.

      • Razmotriti primjenu lijekova protiv napadaja koji nemaju sedacijski učinak (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.

      • Svakodnevno pratiti bolesnike, odnosno tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka ELREXFIO. Savjetovati bolesnike da ostanu u

      • bilo koji klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači, ili

      • nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu (EEG-u) koji se povlače uz intervenciju,

      • Privremeno prekinuti liječenje do povlačenja ICANS-a.^e

      • Primijeniti 10 mg deksametazona^f intravenski svakih 6 sati. Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno prekidati njegovu primjenu.

      • Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi dodatne procjene i liječenja.

      • Razmotriti primjenu lijekova protiv napadaja koji nemaju sedacijski učinak (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.

      • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

      • Svakodnevno pratiti bolesnike, odnosno tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka ELREXFIO. Savjetovati bolesnike da ostanu u

      • bilo koji klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači, ili

      • nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu (EEG-u) koji se povlače uz intervenciju,

      • Trajno prekinuti liječenje.

      • Primijeniti 10 mg deksametazona^f intravenski svakih 6 sati. Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno prekidati njegovu primjenu.

      • Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi dodatne procjene i liječenja.

      • Razmotriti primjenu lijekova protiv napadaja koji nemaju sedacijski učinak (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.

      • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

      • bolesnika koji se ne može razbuditi ili kojem je potreban energičan ili

      • Trajno prekinuti liječenje.

      • Primijeniti 10 mg deksametazona^f intravenski svakih 6 sati. Nastaviti s primjenom deksametazona do

      Stupanja	Prisutni simptomib	Djelovanje
      	opetovan taktilni podražaj za razbuđivanje iliili jedan od sljedećih napadajad:(> 5 minuta) koji može ugroziti život iliili sljedeći motorički nalazid:ili povišen intrakranijalni tlak/cerebralni edemd, sa znakovima/simptomima kao što su:

      • stupor ili komu,

      • napadaj produljenog trajanja

      • opetovani klinički ili električni napadaji između kojih nema povrata u početno stanje,

      • duboka žarišna motorička slabost, poput hemipareze ili parapareze,

      • difuzni cerebralni edem vidljiv pri oslikavanju mozga ili

      • decerebracijski ili dekortikacijski položaj ili

      • kljenut VI. moždanog živca ili

      • edem papile ili

      • Cushingova trijada

      • Osim toga, potrebno je razmotriti primjenu 1000 mg metilprednizolona na dan intravenski tijekom 3 dana.

      • Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi dodatne procjene i liječenja.

      • Razmotriti primjenu lijekova protiv napadaja koji nemaju sedacijski učinak (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.

      • Provesti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

      Kratice: encefalopatija povezana s imunosnim efektorskim stanicama (engl. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE).

      1. Na temelju usuglašenih kriterija za određivanje stupnja težine ICANS-a Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) 2019.

      2. Liječenje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

      3. Ako se bolesnik može razbuditi i sposoban je obaviti procjenu ICE-a, potrebno je procijeniti:

         orijentaciju (bolesnik zna koja je godina i mjesec te u kojem se gradu i bolnici nalazi = 4 boda); imenovanje (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati na sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili „zatvorite oči i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (bolesnikova sposobnost zapisivanja standardne rečenice = 1 bod); i pažnju (bolesnik može brojiti unatrag od 100 po deset brojeva = 1 bod). Ako se bolesnik ne može razbuditi i nije sposoban obaviti procjenu ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.

      4. Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

      5. Vidjeti tablicu 5 za preporuke o ponovnom početku primjene lijeka ELREXFIO nakon odgoda doziranja.

      6. Sva upućivanja na primjenu deksametazona odnose se na deksametazon ili ekvivalentne lijekove.

   Tablica 4. Preporučeno djelovanje u slučaju drugih nuspojava

   Nuspojave	Težina	Djelovanje
   Hematološke nuspojave (vidjeti dio 4.8)	Apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 × 109/l	neutrofila ne bude iznosio 0,5 × 109/l ili više.b
   	Febrilna neutropenija	vrućica ne povuče.b
   	Razina hemoglobina manja od 8 g/dl

   • Privremeno prekinuti liječenje dok apsolutni broj

   • Privremeno prekinuti liječenje dok apsolutni broj neutrofila ne bude iznosio 1 × 10⁹/l ili više i dok se

   • Privremeno prekinuti liječenje dok razina hemoglobina ne bude 8 g/dl ili veća.^b

   Nuspojave	Težina	Djelovanje
   	Broj trombocita manji od 25 000/µlBroj trombocita između 25 000/µl i 50 000/µl uz krvarenje
   Druge* nehematološke nuspojavea(vidjeti dio 4.8)	3. ili 4. stupanj

   • Privremeno prekinuti liječenje dok broj trombocita ne bude 25 000/µl ili veći, bez znakova krvarenja.^b

   • Privremeno prekinuti liječenje do oporavka na 1. ili niži stupanj odnosno povrata na početnu vrijednost.^b

   • Trajno prekinuti s primjenom ako ne dođe do oporavka.

   1. Na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCI-CTCAE), verzija 5.0.

   2. Vidjeti tablicu 5 za preporuke o ponovnom početku primjene lijeka ELREXFIO nakon odgoda doziranja (vidjeti dio 4.2).

   * Osim CRS-a i ICANS-a.

   Ponovni početak primjene lijeka ELREXFIO nakon odgode doze

   Ako se odgodi primjena doze, potrebno je ponovno početi s liječenjem na temelju preporuka navedenih u tablici 5 te nastaviti s liječenjem prema rasporedu doziranja (vidjeti tablicu 1). Lijekove namijenjene premedikaciji potrebno je primijeniti kako je navedeno u tablici 5.

   Tablica 5. Preporuke za ponovni početak liječenja s lijekom ELREXFIO nakon odgode doze

   Zadnja primijenjena doza	Trajanje odgode od zadnje primijenjene doze	Djelovanje
   1. doza koja se postupno povećava(12 mg)	2 tjedna ili kraće (≤ 14 dana)	Ponovno započeti s primjenom 2. doze koja se postupno povećava (32 mg).a Ako se doza dobro podnosi, treba je povećati na76 mg 4 dana kasnije.
   	Dulje od 2 tjedna (> 14 dana)	Ponovno započeti s primjenom prema rasporedu doziranja uz postupno povećavanje doze uz primjenu 1. doze koja se postupno povećava (12 mg).a
   2. doza koja se postupno povećava(32 mg)	2 tjedna ili kraće (≤ 14 dana)	Ponovno započeti s primjenom doze od 76 mg.a
   	Dulje od 2 tjedna do kraće od4 tjedna ili u trajanju od 4 tjedna (15 dana i ≤ 28 dana)	Ponovno započeti s primjenom 2. dozom koja se postupno povećava (32 mg).a Ako se doza podnosi, treba je povećati na 76 mg 1 tjedan kasnije.
   	Dulje od 4 tjedna (> 28 dana)	Ponovno započeti s primjenom prema rasporedu doziranja uz postupno povećavanje doze primjenom 1. doze koja se postupno povećava (12 mg).a

   Zadnja primijenjena doza	Trajanje odgode od zadnje primijenjene doze	Djelovanje
   Bilo koja puna doza liječenja (76 mg)	12 tjedana ili kraće (≤ 84 dana)	Ponovno započeti s primjenom doze od 76 mg.
   	Dulje od 12 tjedana (> 84 dana)	Ponovno započeti s primjenom prema rasporedu doziranja uz postupno povećavanje doze uz primjenu 1. doze koja se postupno povećava (12 mg).a Ako se doza podnosi, treba je povećati na 76 mg1 tjedan kasnije.

   a. Primijenite lijekove namijenjene premedikaciji prije primjene doze lijeka ELREXFIO.

   Trajanje liječenja

   Liječenje je potrebno nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

   Propuštene doze

   Ako se propusti doza, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće, a raspored doziranja prilagoditi prema potrebi kako bi se održao potreban interval doziranja (vidjeti tablicu 1).

   Posebne populacije

   Starije osobe

   Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

   Oštećenje funkcije bubrega

   Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR]

   > 30 ml/min/1,73 m²). Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, vidjeti dio 5.2.

   Oštećenje funkcije jetre

   Nisu potrebne prilagodbe doze kod blagog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × gornja granica normale (GGN) i bilo koja vrijednost AST, ili ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN, vidjeti dio 5.2).

   Pedijatrijska populacija

   Nema relevantne primjene lijeka ELREXFIO u pedijatrijskoj populaciji za liječenje multiplog mijeloma.

   Način primjene

   Lijek ELREXFIO je namijenjen za primjenu isključivo putem supkutane injekcije i mora ga primijeniti zdravstveni radnik.

   Potrebnu dozu treba ubrizgati u potkožno tkivo abdomena (preferirano mjesto primjene injekcije). Osim toga, može se ubrizgati u potkožno tkivo bedra.

   Lijek ELREXFIO se ne smije ubrizgati na mjestima gdje je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva, otvrdnula ili na mjestima s ožiljcima.

   Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS, uključujući reakcije koje mogu ugroziti život ili smrtonosne reakcije, može se pojaviti u bolesnika koji primaju lijek ELREXFIO. Klinički znakovi i simptomi CRS-a mogu obuhvaćati, uz ostalo, vrućicu, hipoksiju, zimicu, hipotenziju, tahikardiju, glavobolju i povišene razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8).

Liječenje je potrebno započeti prema rasporedu doziranja uz postupno povećavanje doze kako bi se smanjio rizik od pojave CRS-a, te je, u skladu s tim, potrebno pratiti bolesnike tijekom primjene lijeka ELREXFIO. Lijekove namijenjene premedikaciji potrebno je primijeniti prije prve tri doze kako bi se smanjio rizik od pojave CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi CRS-a.

Kod pojave prvog znaka CRS-a, treba privremeno prekinuti primjenu lijeka ELREXFIO, a bolesnike odmah pregledati radi potrebe za hospitalizacijom. CRS je potrebno liječiti prema preporukama navedenim u dijelu 4.2, a daljnje liječenje treba uzeti u obzir u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove. Potpornu terapiju za CRS (uključujući, uz ostalo, antipiretike, intravensku nadoknadu tekućina, vazopresore, IL-6 ili inhibitore receptora IL-6, nadomjesnu terapiju kisikom, itd.) treba primijeniti prema potrebi. Potrebno je uzeti u obzir provođenje laboratorijskih pretraga radi praćenja moguće pojave diseminirane intravaskularne koagulacije, hematoloških parametara, kao i plućne, srčane, bubrežne i jetrene funkcije.

Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS

Nakon liječenja lijekom ELREXFIO mogu se pojaviti ozbiljne neurološke toksičnosti ili neurološke toksičnosti koje mogu ugroziti život, uključujući ICANS (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma (npr. smanjena razina svijesti, napadaji i/ili motorička slabost) neuroloških toksičnosti tijekom liječenja.

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi neurološke toksičnosti.

Kod pojave prvog znaka neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba privremeno prekinuti primjenu lijeka ELREXFIO i uzeti u obzir neurološki pregled. Preporuke za liječenje neurološke toksičnosti (npr. ICANS) sažeto su navedene u tablici 3 (vidjeti dio 4.2).

Zbog mogućnosti pojave ICANS-a bolesnike je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima odnosno da ne rade s teškim ili potencijalno opasnim strojevima tijekom primjene rasporeda doziranja uz postupno povećanje doze i tijekom 48 sati nakon završetka primjene svake od 2 doze koje se postupno povećavaju te u slučaju nove pojave bilo kojih neuroloških simptoma (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.7).

Infekcije

U bolesnika koji su primali lijek ELREXFIO prijavljene su teške, po život opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom ELREXFIO pojavile su se nove ili reaktivirale stare virusne infekcije, uključujući citomegalovirusnu infekciju/reaktivaciju. Tijekom liječenja lijekom ELREXFIO ujedno se pojavila i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) koja može imati smrtni ishod.

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama. Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije i tijekom liječenja lijekom ELREXFIO te ih odgovarajuće liječiti. Ovisno o težini infekcije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka ELREXFIO, kako je navedeno u tablici 4 za druge nehematološke nuspojave (vidjeti dio 4.2).

Profilaktički antimikrobni (npr. sprječavanje upale pluća uzrokovane gljivicom Pneumocystis jirovecii) i antivirusni lijekovi (npr. sprječavanje reaktivacije herpes zostera) trebaju se primjenjivati u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

Neutropenija

U bolesnika koji su primali lijek ELREXFIO prijavljene su neutropenija i febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku na početku ispitivanja i periodično tijekom liječenja. Liječenje lijekom ELREXFIO potrebno je privremeno prekinuti, kako je navedeno u tablici 4 (vidjeti dio 4.2). Bolesnike s neutropenijom treba pratiti radi moguće pojave znakova infekcije. Potpornu terapiju potrebno je provesti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika koji su primali lijek ELREXFIO prijavljena je hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja je potrebno pratiti razine imunoglobulina. Ako razine IgG-a padnu ispod 400 mg/dl potrebno je uzeti u obzir liječenje supkutanim ili intravenskim imunoglobulinom (IVIG) te se bolesnici trebaju liječiti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove, uključujući mjere opreza u vezi s infekcijom i profilaksu antimikrobnim lijekovima.

Istodobna primjena živih virusnih cjepiva

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom ELREXFIO nije ispitivana. Ne preporučuje se cijepljenje živim virusnim cjepivima unutar 4 tjedna prije primjene prve doze, tijekom liječenja i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom ELREXFIO.

Početno otpuštanje citokina povezano s početkom primjene lijeka ELREXFIO može potisnuti aktivnost enzima citokroma P450 (CYP). Očekuje se da će do najvećeg rizika od interakcije doći tijekom i do 14 dana nakon primjene doziranja s dozom koja se postupno povećava kao i tijekom i do 14 dana nakon CRS-a. Tijekom navedenog vremenskog razdoblja, potrebno je pratiti toksičnost ili koncentracije lijeka u bolesnika koji istodobno primaju osjetljive supstrate CYP-a s uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, fenitoin, sirolimus i varfarin). Dozu istodobno primijenjenog lijeka potrebno je prilagoditi prema potrebi.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Potrebno je utvrditi status trudnoće u žena reproduktivne dobi prije početka liječenja lijekom ELREXFIO.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom ELREXFIO i tijekom 6 mjeseci nakon primjene zadnje doze.

Trudnoća

Nema podataka u ljudi ili životinja potrebnih za procjenu rizika od primjene elranatamaba tijekom trudnoće. Poznato je da ljudski imunoglobulin (IgG) prolazi kroz posteljicu nakon prvog tromjesečja trudnoće. Na temelju mehanizma djelovanja, elranatamab može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica te se stoga ne preporučuje primjena lijeka ELREXFIO tijekom trudnoće.

Lijek ELREXFIO se povezuje s pojavom hipogamaglobulinemije. Stoga treba uzeti u obzir procjenu razina imunoglobulina u novorođenčadi majki liječenih lijekom ELREXFIO.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se elranatamab u majčino mlijeko u ljudi ili u mlijeko životinja, utječe li na dojenčad ili na proizvodnju mlijeka. Poznato je da se ljudski IgG-i izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče te se stoga dojenje ne preporučuje tijekom liječenja lijekom ELREXFIO i tijekom 6 mjeseci nakon primjene zadnje doze.

Plodnost

Nema podataka o učinku elranatamaba na plodnost ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu procijenjeni učinci elranatamaba na plodnost mužjaka i ženki.

Lijek ELREXFIO značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućnosti pojave ICANS-a, bolesnici koji primaju lijek ELREXFIO izloženi su riziku od smanjenog stanja svijesti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da se suzdrže od upravljanja vozilima odnosno rada sa teškim ili potencijalno opasnim strojevima za vrijeme i tijekom 48 sati nakon završetka primjene svake od 2 doze koje se postupno povećavaju te u slučaju nove pojave neurološke toksičnosti sve do povlačenja bilo kojih neuroloških simptoma (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave su CRS (57,9 %), anemija (54,1 %), neutropenija (45,9 %), umor (44,8 %), infekcija gornjih dišnih puteva (43,2 %), reakcija na mjestu primjene injekcije (38,3 %), proljev (42,1 %), upala pluća (38,3 %), trombocitopenija (36,6 %), limfopenija (30,1 %), smanjen apetit (27,3 %), pireksija (29,0 %), osip (27,9 %), artralgija (26,8 %), hipokalijemija (23,5 %), mučnina (21,9 %), suha koža (21,9 %) i dispneja (20,8 %).

Ozbiljne nuspojave su upala pluća (31,7 %), sepsa (15,8 %), CRS (12,6 %), anemija (5,5 %), infekcija gornjih dišnih puteva (5,5 %), infekcija mokraćnih puteva (3,8 %), febrilna neutropenija (3,3 %), proljev (2,7 %), dispneja (2,7 %) i pireksija (2,2 %).

Tablični popis nuspojava

U tablici 6 sažeto su prikazane nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali lijek ELREXFIO prema preporučenom režimu doziranja (N = 183 uključujući 64 bolesnika koji su prethodno primali konjugat protutijela i lijeka usmjeren protiv BCMA-e ili terapiju T-stanicama s kimeričnim antigenskim receptorima (potporna Kohorta B). Medijan trajanja liječenja bio je 4,1 (raspon: 0,03 do 35,9) mjeseci. Podaci o sigurnosti primjene lijeka ELREXFIO također su procijenjeni u populaciji sa svim liječenim bolesnicima (N = 265) bez identificiranih dodatnih nuspojava.

Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti, gdje je to relevantno, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6. Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom ELREXFIO u preporučenoj dozi u ispitivanju MagnetisMM-3

1. ili

2. stupanj (%)

1. ili

2. stupanj (%)

* Zabilježeni su smrtni slučajevi (stupanj 5).

1. Upala pluća uključuje atipičnu upalu pluća, bronhopulmonalnu aspergilozu, upalu pluća uzrokovanu koronavirusom, upalu pluća uzrokovanu bolešću COVID-19, infekciju donjih dišnih puteva, bakterijsku infekciju donjih dišnih puteva, gljivičnu infekciju donjih dišnih puteva, upalu pluća uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, upalu pluća, adenovirusnu upalu pluća, aspiracijsku upalu pluća, bakterijsku upalu pluća, citomegalovirusnu upalu pluća, gljivičnu upalu pluća, upalu pluća uzrokovanu bakterijom Haemophilus, upalu pluća uzrokovanu gripom, pneumokoknu upalu pluća, upalu pluća uzrokovanu bakterijama Pseudomonas, upalu pluća uzrokovanu respiratornim sincicijskim virusom, virusnu upalu pluća.

2. Sepsa uključuje bakterijemiju, bakterijemiju uzrokovanu bakterijama iz roda Campylobacter, bakterijemiju povezanu s uređajem, sepsu povezanu s uređajem, bakterijemiju uzrokovanu bakterijom Escherichia, sepsu uzrokovanu bakterijom Escherichia, sepsu uzrokovanu bakterijom Klebsiella, sepsu uzrokovanu bakterijama Pseudomonas, sepsu, septički šok, stafilokoknu bakterijemiju, stafilokoknu sepsu, streptokoknu sepsu, urosepsu.

3. Citomegalovirusna infekcija uključuje citomegalovirusni korioretinitis, citomegalovirusni gastroenteritis, citomegalovirusnu infekciju, reaktivaciju citomegalovirusne infekcije, citomegalovirusnu viremiju.

4. Periferna neuropatija uključuje dizesteziju, Guillain-Barréov sindrom, hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, paresteziju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu senzornomotoričku neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, polineuropatiju.

5. Osip uključuje eksfolijativni dermatitis, generalizirani eksfolijativni dermatitis, epidermolizu, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, simetrični intertriginozni i pregibni egzantem povezan s primjenom lijeka.

   Opis odabranih nuspojava

   Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

   CRS se pojavio u 57,9 % bolesnika koji su primili lijek ELREXFIO prema preporučenom rasporedu doziranja, uz CRS 1. stupnja u 43,7 %, 2. stupnja u 13,7 % i 3. stupnja u 0,5 % bolesnika. U većine bolesnika CRS se pojavio nakon prve doze koja se postupno povećava (43,2 %) ili druge doze koja se postupno povećava (19,1 %), pri čemu je 7,1 % bolesnika imalo CRS nakon prve pune doze liječenja, a 1,6 % bolesnika nakon naknadne doze. Rekurentni (ponavljajući) CRS pojavio se u

   13,1 % bolesnika. Medijan vremena do pojave CRS-a bio je 2 (raspon: 1 do 9) dana nakon posljednje primijenjene doze uz medijan trajanja od 2 (raspon: 1 do 19 dana) dana.

   Među bolesnicima u kojih se razvio CRS, povezani simptomi uključivali su vrućicu (98,1 %), hipotenziju (20,8 %) i hipoksiju (11,3 %), dok je 34,0 % primalo tocilizumab (ili siltuksimab), a 15,1 % kortikosteroide za liječenje CRS-a.

   Sindrom neurotoksičnosti povezan s imunosnim efektorskim stanicama (ICANS)

   ICANS se pojavio u 3,3 % bolesnika nakon liječenja lijekom ELREXFIO prema preporučenom rasporedu doziranja, pri čemu se ICANS 1. stupnja pojavio u 0,5 %, 2. stupnja u 1,6 %, a 3. stupnja u 1,1 % bolesnika. Većina bolesnika imala je ICANS nakon prve doze koja se postupno povećava

   (2,7 %), 1 (0,5 %) bolesnik je imao ICANS nakon druge doze koja se postupno povećava, a

   1 (0,5 %) bolesnik je imao ICANS nakon naknadne doze. Rekurentni (ponavljajući) ICANS pojavio se u 1,1 % bolesnika. Medijan vremena do pojave bio je 3 (raspon: 1 do 4) dana nakon posljednje primijenjene doze uz medijan trajanja od 2 (raspon: 1 do 18 dana) dana.

   Pojava ICANS-a može biti istodobna s pojavom CRS-a, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti CRS-a. Najčešći simptomi ICANS-a obuhvaćali su smanjeno stanje svijesti i rezultate encefalopatije povezane s imunosnim efektorskim stanicama (ICE) 1. ili 2. stupnja (vidjeti tablicu 3). Za liječenje ICANS-a, 66,7 % bolesnika koji su razvili ICANS primalo je kortikosteroide, 33,3 % je primalo tocilizumab (ili siltuksimab), 33,3 % je primalo levetiracetam, dok je 16,7 % primalo anakinru.

   Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

   Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

U kliničkim ispitivanjima je iskustvo s predoziranjem bilo minimalno. Nije utvrđena najveća podnošljiva doza elranatamaba. U kliničkim ispitivanjima primijenjene su doze do 76 mg jedanput tjedno.

Liječenje

U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati radi moguće pojave bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava i odmah uvesti odgovarajuće suportivno liječenje.