Ontozry 12,5 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ontozry 12,5 mg
Ontozry je indiciran za dodatno liječenje fokalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih bolesnika s epilepsijom koji nisu odgovarajuće kontrolirani, usprkos povijesti liječenja s najmanje 2 antiepileptička lijeka.
Doziranje
Odrasli
Preporučena početna doza cenobamata je 12,5 mg dnevno, titrirano postupno do preporučene ciljane doze od 200 mg dnevno. Na temelju kliničkog odgovora, doza se može povećati na najviše 400 mg dnevno.
U Tablici 1 naveden je preporučeni raspored titracije koji se ne smije premašiti zbog mogućih ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.8).
Tablica 1.: Preporučeno doziranje u odraslih s fokalnim napadajima kod epilepsije| Faza liječenja | Doza (po danu, peroralno) | Trajanje liječenja |
| Početak liječenja | 12,5 mg | 1. i 2. tjedan |
| 25 mg | 3. i 4. tjedan | |
| Titracija | 50 mg | 5. i 6. tjedan |
| 100 mg | 7. i 8. tjedan | |
| 150 mg | 9. i 10. tjedan | |
| Ciljana doza | 200 mg | 11. i 12. tjedan i nadalje |
| Optimizacija doze | Neki bolesnici, koji ne postignu optimalnu kontrolu napadaja, mogu imati koristi od doza većih od 200 mg (povećanih postupnim povećanjem od 50 mg/dan svaka dva tjedna), do najviše 400 mg dnevno. | |
Propuštene doze
Ako bolesnici propuste jednu dozu, preporučuje se da uzmu pojedinačnu dozu čim se sjete, osim ako je preostalo manje od 12 sati do sljedeće redovite doze.
Prekid liječenja
Preporučuje se postupno prekinuti liječenje, kako bi se na najmanju moguću mjeru sveli mogući povratni napadaji (tj. tijekom najmanje 2 tjedna), osim ako se iz sigurnosnih razloga ne zahtijeva nagli prekid.
Starije osobe (65 godina i starije)
Klinička ispitivanja cenobamata nisu uključila dostatan broj ispitanika u dobi od 65 i više godina da bi se moglo utvrditi jesu li reagirali drugačije od mlađih bolesnika. Prijavljeno je da stariji ispitanici koji uzimaju lijekove protiv epilepsije imaju veću incidenciju nuspojava kao što su umor, poremećaj hoda, padovi, ataksija, poremećaj ravnoteže, omaglica i somnolencija. Općenito, potreban je oprez pri odabiru doze za starije bolesnike, pri čemu se obično započinje s nižim dozama raspona doziranja, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre ili bubrega i pratećih bolesti, kao i moguće interakcije u bolesnika koji se liječe s više lijekova (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Cenobamat treba primjenjivati oprezno i može se razmotriti smanjenje ciljane doze u bolesnika s blagim do umjerenim (klirens kreatinina 30 do < 90 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Najveća preporučena doza za bolesnike s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosi 300 mg/dan. Cenobamat se ne smije primjenjivati u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti ili bolesnika koji su na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost cenobamatu bila je povećana u bolesnika s kroničnom bolesti jetre. Nije potrebna promjena početne doze; međutim, može biti potrebno razmotriti smanjenje ciljanih doza do 50%. Najveća preporučena doza za bolesnike s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre iznosi 200 mg/dan.
Cenobamat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ontozry u djece u dobi od 0 mjeseci do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralno.
Cenobamat se obično treba uzimati jedanput na dan u bilo koje vrijeme kao pojedinačna peroralna doza. Ipak, lijek se po mogućnosti treba uzimati u isto vrijeme svaki dan. Može se uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tabletu treba progutati uz čašu vode. Tablete se ne mogu točno razdijeliti jer nema ureza i nije moguće osigurati točnost doze.
Tableta se može uzeti cijela ili se može zdrobiti. Zdrobljena tableta može se pomiješati s vodom i
primijeniti peroralno ili putem nazogastrične sonde (vidjeti i dio 6.6).
Primjena zdrobljenih tableta putem nazogastrične (NG) sonde
Zdrobljena tableta Ontozry može se pomiješati s vodom i također primijeniti kroz nazogastričnu sondu za hranjenje (NG sondu) kako slijedi:
-
Zdrobite odgovarajući broj tableta za propisanu dozu.
-
Pomiješajte zdrobljene tablete s 25 ml vode u odgovarajućoj posudi.
-
Protresite za dobivanje suspenzije od zdrobljenih tableta.
-
Pazeći da u posudi ne ostanu čestice, suspenziju štrcaljkom ubrizgajte u NG sondu.
-
Ponovno napunite štrcaljku za kateter s 10 ml vode, lagano zavrtite i primijenite.
-
Pogledajte ima li u štrcaljki preostalih čestica. Ako ima, ponovite korak 5.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Nasljedni sindrom skraćenog QT intervala (vidjeti dio 4.4).
Suicidalna ideacija
Suicidalna ideacija i ponašanje zabilježeni su u bolesnika koji se liječe antiepileptičkim lijekovima, uključujući cenobamat. Metaanaliza randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također je pokazala mali povećan rizik od suicidalne ideacije i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat. Stoga bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova suicidalne ideacije i ponašanja te treba razmotriti odgovarajuće liječenje.
Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se pojave znakovi suicidalne ideacije ili ponašanja.
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koja može biti opasna po život ili smrtonosna, prijavljena je kada se cenobamat počeo primjenjivati u višim dozama i brzo titrirati (jednom tjedno ili brža titracija) (vidjeti dio 4.8). U otvorenom ispitivanju sigurnosti primjene na 1340 bolesnika s epilepsijom, nisu prijavljeni slučajevi DRESS-a nakon početka primjene cenobamata u dozi od 12,5 mg/dan i titracije svaka dva tjedna.
Prilikom propisivanja lijeka bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno nadzirati pojavu kožnih reakcija. Simptomi DRESS-a obično uključuju, iako ne isključivo, vrućicu, osip povezan sa zahvaćenošću drugog organskog sustava, limfadenopatiju, abnormalne rezultate pretraga funkcije jetre i eozinofiliju. Važno je napomenuti da se mogu pojaviti rane manifestacije preosjetljivosti kao što su vrućica ili limfadenopatija, iako osip nije uočljiv. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, liječenje cenobamatom se mora odmah prekinuti i razmotriti drugo liječenje (kako je prikladno).
Oštećenje jetre
Kod bolesnika liječenih cenobamatom zabilježene su povišene razine jetrenih enzima i rijetki slučajevi teških oštećenja jetre sa zatajenjem jetre. Do mnogih je slučajeva došlo u kontekstu politerapije s drugim lijekovima protiv napadaja (vidjeti dio 4.8).
Prije početka primjene cenobamata treba procijeniti serumske transaminaze (ALT i AST), gama-glutamil transferazu (GGT), alkalnu fosfatazu i ukupni bilirubin te ih pratiti tijekom liječenja. Ako postoji sumnja ili se otkrije oštećenje jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili trajni prekid primjene cenobamata.
Skraćivanje QT intervala
S cenobamatom je primijećeno skraćivanje QTcF intervala, ovisno o dozi. Nisu uočena smanjenja QTcF intervala ispod 340 ms (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza da kombinacija cenobamata s drugim lijekovima protiv epilepsije dovodi do dodatnog skraćenja
QT intervala. Liječnici trebaju biti oprezni prilikom propisivanja cenobamata u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da skraćuju QT interval.
Nasljedni sindrom skraćenog QT intervala rijedak je genetski sindrom, koji je povezan s povećanim rizikom od iznenadne smrti i ventrikularnih aritmija, osobito ventrikularne fibrilacije. Cenobamat se ne smije koristiti kod bolesnika s nasljednim sindromom skraćenog QT intervala (vidjeti dio 4.3).
Sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Cenobamat se u velikoj mjeri metabolizira, prvenstveno glukuronidacijom, dok oksidacija u manjoj mjeri doprinosi metabolizmu.
Cenobamat može smanjiti izloženost lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem
CYP3A4 i 2B6. Cenobamat može povećati izloženost lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C19. Pri započinjanju ili prekidanju liječenja cenobamatom ili promjeni doze, mogu biti potrebna 2 tjedna za postizanje nove razine aktivnosti enzima.
Farmakodinamičke interakcije
Depresori SŽS-a
Istodobna primjena cenobamata s drugim depresorima SŽS-a, uključujući alkohol, barbiturate i benzodiazepine, može povećati rizik od neuroloških nuspojava. Stoga, ovisno o pojedinačnom odgovoru, može biti potrebno smanjiti doze barbiturata i benzodiazepina, kako je klinički prikladno, kada se primjenjuju istodobno s cenobamatom.
Interakcije s drugim antiepilepticima
| Vrsta lijeka ili supstrat | Klinička preporuka | Učinak na PK parametre |
| fenitoin | Nije potrebna prilagodba doze cenobamata.Koncentracije fenitoina je potrebno pratiti tijekom titracije cenobamata, a na temelju individualnog odgovora, može biti potrebno smanjiti dozu fenitoina. | ↑ koncentracije fenitoina u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u doziod 200 mg/dan i fenitoina u dozi od 300 mg/dan blago je smanjila izloženost cenobamatu (Cmax za - 27%, AUC za -28%) i povećala izloženost fenitoinu (Cmaxza 67%, AUC za 84%). |
| fenobarbital | Nije potrebna prilagodba doze cenobamata.Koncentracije fenobarbitala je potrebno pratiti tijekom titracije cenobamata, a na temelju individualnog odgovora možda će biti potrebno smanjiti dozu fenobarbitala. | ↑ koncentracije fenobarbital u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u doziod 200 mg/dan i fenobarbitala u dozi od 90 mg/dan nije uzrokovala klinički značajne promjene u izloženosti cenobamatu, ali je povećala izloženost fenobarbitalu (Cmax za 34% i AUC za 37%). |
| klobazam | Nije potrebna prilagodba doze cenobamata.Zbog mogućeg povećanja izloženosti aktivnom metabolitu klobazama (N-desmetilklobazam), uzrokovanog indukcijom CYP3A4 (formacija) i inhibicijomCYP2C19 (eliminacija), može biti potrebno smanjiti dozu klobazama. | ↑ koncentracije aktivnog metabolita klobazama u plazmiFarmakometrijske analize podataka zdravih ispitanika i bolesnika predviđaju da klobazam blago povećava izloženost cenobamatu (za 24%) |
| lamotrigin | Ovisno o individualnom odgovoru, dozu cenobamata možda će trebati povećati.Na temelju analiza potpopulacije bolesnika koji istodobno uzimaju lamotrigin, u pojedinačnim slučajevima mogu biti potrebne veće doze (200 - 400 mg/dan) cenobamata za djelotvornost. | ↓ koncentracije lamotrigina u plazmiFarmakometrijske analize podataka zdravih ispitanika i bolesnika pokazale su da istodobna primjena cenobamata i lamotrigina nije utjecala na izloženost cenobamatu, ali je rezultirala smanjenjem koncentracije lamotrigina ovisnim o dozi (za -21%, -35% i-52% uz dozu cenobamataod 100, 200 i 400 mg/dan). |
| karbamazepin | U bolesnika koji istodobno uzimaju karbamazepin nisu opažena klinički značajna smanjenja djelotvornosti. Stoga nisu potrebne prilagodbe doze ni za karbamazepin ni za cenobamat. | ↓ koncentracije karbamazepina u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u dozi od 200 mg jedanput na dan i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan nije pokazala značajne promjene u izloženosti cenobamatu, ali se izloženost karbamazepinu blago smanjila (Cmax smanjen za 23%, AUC smanjen za 24%). |
| valproatna kiselina | Nisu potrebne prilagodbe doze za cenobamat ili valproatnu kiselinu. | Nema klinički značajnog učinkavalproatne kiseline.U ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u dozi od 150 mg jedanput na dan i valproatne kiseline u dozi od 1000 mg jedanput na dan nije pokazala značajne promjene u izloženosti oba lijeka.Farmakometrijske analize podataka zdravih ispitanika i bolesnika ukazuju da istodobna primjena cenobamata i valproatne kiseline nije utjecala na izloženost cenobamatu i nije imala klinički značajno smanjenje koncentracije valproatne kiseline. |
| lakozamid, levetiracetam i okskarbazepin | Nisu potrebne prilagodbe doze cenobamata, lakozamida, levetiracetama ili okskarbazepina. | Nema klinički značajnog učinka lakozamida, levetiracetama i okskarbazepina.Farmakometrijske analize podataka zdravih ispitanika i bolesnika ukazuju na to da istodobna primjena s lakozamidom, levetiracetamom ili okskarbazepinom nije utjecala na izloženost cenobamatu, a cenobamat nije imao klinički značajnog učinka na izloženost lakozamidu, levetiracetamu ili okskarbazepinu. |
Ostali lijekovi
| Vrsta lijeka ili supstrat | Klinička preporuka | Učinak na PK parametre |
| oralni kontraceptivi (CYP3A4) | Žene u reproduktivnoj dobi koje istodobno koriste oralne kontraceptive trebaju koristiti dodatne ili druge nehormonske mjere kontracepcije (vidjetidio 4.6). | ↓ koncentracije oralnih kontraceptiva u plazmiCenobamat je pokazao indukciju CYP3A4 ovisnu o dozi, smanjujući izloženosti (AUC) supstratu CYP3A4, midazolamu u dozi od 2 mg za 72% uz cenobamat u doziod 200 mg/dan u zdravih ispitanika. Budući da se hormonski kontraceptivi također mogu metabolizirati putem |
| CYP3A4, njihova se djelotvornost može smanjiti istodobnom primjenom cenobamata. | ||
| supstrati CYP3A4 | Kod istodobne primjene s cenobamatom može biti potrebno povećanje doze lijekova koje metabolizira CYP3A4. | ↓ koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u doziod 100 i 200 mg jedanput na dan smanjila je izloženosti (AUC) supstratu CYP3A4, midazolamu u dozi od 2 mg za 27%odnosno 72%. |
| supstrati CYP2B6 | Kod istodobne primjene s cenobamatom može biti potrebno povećanje doze lijekova koje metabolizira CYP2B6. | ↓ koncentracije supstrata CYP2B6 u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u dozi od 200 mg jedanput na dan smanjila je izloženosti supstratu CYP2B6, bupropionu u dozi 150 mg (Cmax smanjen za 23%, AUC smanjen za 39%). |
| supstrati CYP2C19 | Kod istodobne primjene s cenobamatom može biti potrebno smanjenje doze lijekova koje metabolizira CYP2C19. | ↑ koncentracije supstrata CYP2C19 u plazmiU ispitivanju na zdravim ispitanicima, istodobna primjena cenobamata u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je izloženosti supstratu CYP2C19, omeprazolu u dozi od 20 mg (Cmax povećan za 83%, AUC povećan za 107%). |
| supstrati OAT3 | Istodobna primjena cenobamata i lijekova koji se prenose putem OAT3 može dovesti do veće izloženosti tim lijekovima. | ↑ koncentracije supstrata OAT3 u plazmiIspitivanja in vitro pokazala su da cenobamat inhibira OAT3, transporter koji je pretežno uključen u eliminaciju određenih lijekova (npr. baricitiniba, cefaklora, empagliflozina, penicilina G, ritobegrona i sitagliptina). |
Žene u reproduktivnoj dobi i kontracepcija u muškaraca i žena
Cenobamat se ne preporučuje kod žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene u reproduktivnoj dobi koje istodobno koriste oralne kontraceptive trebaju koristiti dodatne ili druge
nehormonske mjere kontracepcije tijekom liječenja cenobamatom i do četiri tjedna nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Rizik povezan s epilepsijom i općenito s antiepilepticima
Pokazalo se da je u potomaka liječenih žena oboljelih od epilepsije prevalencija malformacija dva do tri puta veća od stope od približno 3% u općoj populaciji. U liječenoj populaciji primijećeno je povećanje malformacija kod politerapije; međutim, nije razjašnjen stupanj u kojem je za to odgovorno liječenje i/ili osnovno stanje. Prekid liječenja antiepilepticima može rezultirati pogoršanjem bolesti, što može biti štetno za majku i fetus.
Rizik povezan s cenobamatom
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi lijeka Ontozry u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da cenobamat prolazi kroz posteljicu štakora. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama ispod kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3). Ontozry se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje cenobamatom. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovita sredstva za kontracepciju tijekom uzimanja cenobamata i do četiri tjedna nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se cenobamat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Ispitivanja na štakorima pokazala su da se cenobamat izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Kao mjera predostrožnosti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Ontozry.
Plodnost
Učinci cenobamata na plodnost u ljudi nisu poznati. Podaci iz ispitivanja na životinjama nisu dostatni zbog izloženosti ispod kliničke razine (vidjeti dio 5.3).
Ontozry umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Cenobamat može uzrokovati somnolenciju, omaglicu, umor, oštećenje vida i druge simptome povezane sa SŽS-om koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima, ne upravljaju kompleksnim strojevima i da ne sudjeluju u drugim potencijalno opasnim aktivnostima dok ne bude poznato utječe li cenobamat na njihovu sposobnost obavljanja takvih poslova (vidjeti dio 4.5).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljivane nuspojave bile su somnolencija, omaglica, umor i glavobolja.
Stope prekida liječenja zbog nuspojava u kliničkim ispitivanjima bile su 5%, 6% i 19% za bolesnike randomizirane tako da primaju cenobamat u dozama od 100 mg/dan, 200 mg/dan odnosno
400 mg/dan, u usporedbi s 3% za bolesnike randomizirane tako da primaju placebo. Doza od 400 mg bila je povezanija s nuspojavama, osobito ako se uzimala istodobno s klobazamom.
Nuspojave koje su najčešće vodile do prekida liječenja, navedene silaznim redoslijedom prema učestalosti, bile su: ataksija (1,6% naspram 0,5% placebo), omaglica (1,6% naspram 0,5% placebo),
somnolencija (1,4% naspram 0,5% placebo), nistagmus (0,7% naspram 0% placebo), vrtoglavica
(0,7% naspram 0% placebo) i diplopija (0,5% naspram 0% placebo). Navedene nuspojave ovisne su o dozi i potrebno je strogo slijediti raspored titracije.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima navedene su u Tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 2: Tablični popis nuspojava| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave iz kliničkih ispitivanja |
| Poremećaji imunosnog sustava | Manje često | preosjetljivost* |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | konfuzno stanje, razdražljivost |
| Manje često | suicidalna ideacija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | somnolencija*, abnormalnosti koordinacije i hoda*, glavobolja |
| Često | dizartrija, nistagmus, afazija, oštećenje pamćenja | |
| Poremećaji oka | Često | diplopija, zamućen vid |
| Poremećajiprobavnog sustava | Često | zatvor, proljev, mučnina, povraćanje, suha usta |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip* |
| Rijetko | reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) | |
| Poremećaji jetre ižuči | Rijetko | Oštećenje jetre |
| Često | Povišeni jetreni enzimi* |
*Grupirani pojmovi: somnolencija: somnolencija, umor, sedacija i hipersomnija; abnormalnosti koordinacije i hoda: omaglica, vrtoglavica, poremećaj ravnoteže, ataksija, poremećaj hoda i abnormalna koordinacija; preosjetljivost: preosjetljivost, preosjetljivost na lijek, edem kapaka; osip: osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pruritični osip; povišene vrijednosti jetrenih enzima: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima, poremećena funkcija jetre, povišene vrijednosti transaminaza, povećana vrijednost gama-glutamil transferaze.
Opis odabranih nuspojava
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
U ispitivanjima s visokim početnim dozama (50 mg ili 100 mg jedanput na dan) i tjednom ili bržom titracijom, tri slučaja DRESS-a prijavljena su unutar 2 do 4 tjedna od početka primjene cenobamata. U otvorenom ispitivanju sigurnosti na 1340 bolesnika s epilepsijom nisu prijavljeni slučajevi DRESS-a nakon početka primjene cenobamata u dozi od 12,5 mg/dan i titracije svaka dva tjedna.
Prilikom propisivanja lijeka bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno nadzirati pojavu kožnih reakcija. Simptomi DRESS-a obično uključuju, iako ne isključivo, vrućicu, osip povezan sa zahvaćenošću drugog organskog sustava, limfadenopatiju, abnormalne rezultate pretraga funkcije jetre i eozinofiliju. Važno je napomenuti da se mogu pojaviti rane manifestacije preosjetljivosti, kao što su vrućica ili limfadenopatija, iako osip nije uočljiv. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, liječenje cenobamatom se mora odmah prekinuti i razmotriti
drugo liječenje (kako je prikladno). Uvijek treba početi s primjenom lijeka Ontozry u dozi od 12,5 mg jedanput na dan i titrirati ne brže od jednom svaka dva tjedna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom liječenja cenobamatom zabilježeno je oštećenje jetre uz značajno povišene vrijednosti transaminaza i bilirubina, kao i zatajenje jetre. Do mnogih je slučajeva došlo u kontekstu politerapije s drugim lijekovima protiv napadaja. U većini je slučajeva nakon smanjenja doze ili trajnog prekida primjene cenobamata uslijedila brza normalizacija serumskih transaminaza (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
Kod četiri (0,9%) bolesnika liječena cenobamatom i jednog (0,5%) bolesnika koji je primao placebo javila se preosjetljivost. Kod dva bolesnika iz skupine liječene cenobamatom zabilježeni su događaji preosjetljivosti na lijek. Kod jednog bolesnika liječenog cenobamatom javila se preosjetljivost, a kod jednog bolesnika koji je liječen cenobamatom javio se edem očnog kapka. Kod ispitanika koji je primao placebo javila se preosjetljivost. Svi događaji klasificirani su kao blagi ili umjereni.
Starije osobe
Sigurnosni podaci iz objedinjenih skupova podataka iz dvostruko slijepih ispitivanja i svih ispitivanja faze 2/3, zajedno s farmakokinetičkim podacima iz ispitivanja faze 1 nisu pokazali dodatne sigurnosne rizike kod starijih ispitanika u dobi ≥ 65 godina pri uključivanju u ispitivanje. Dodatna dobna podskupina za ispitanike koji su bili u dobi ≥ 65 godina tijekom sudjelovanja u ispitivanju pokazala je slične rezultate za nuspojave u tih 87 ispitanika u usporedbi s 51 ispitanikom koji je bio u dobi
≥ 65 godina prilikom ulaska u ispitivanje (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Očekuje se da će simptomi predoziranja odgovarati poznatim nuspojavama lijeka Ontozry i uključivati somnolenciju, umor, omaglicu. Nema dostupnog specifičnog antidota za učinke cenobamata.
Indicirana je opća potporna skrb za bolesnika, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika.
Farmakološka svojstva - Ontozry 12,5 mg
Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX25. Mehanizam djelovanja
Cenobamat je mala molekula s dvojnim mehanizmom djelovanja. To je pozitivni alosterički modulator podvrste ionskih kanala γ-aminomaslačne kiseline (GABAA), koji se ne veže na mjesto vezivanja benzodiazepina. Također se pokazalo da cenobamat smanjuje ponavljajuće neuronsko aktiviranje poboljšanjem inaktivacije natrijevih kanala i inhibiranjem postojane komponente natrijeve struje. Nije poznat točan mehanizam djelovanja putem kojeg cenobamat ostvaruje svoje terapijske učinke u bolesnika s fokalnim napadajima.
Farmakodinamički učinci
Srčana elektrofiziologija
U placebom kontroliranom ispitivanju QT intervala u zdravih dobrovoljaca, uočeno je skraćivanje QTcF intervala ovisno o dozi cenobamata. Srednja vrijednost ΔΔQTcF je -10,8 [CI: -13,4; -8,2] ms za 200 mg jedanput na dan, a -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ms za 500 mg jedanput na dan (1,25 puta maksimalna preporučena doza). Nisu uočena smanjenja QTc intervala ispod 340 ms (vidjeti dio 4.4).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost cenobamata kao dodatne terapije kod fokalnih napadaja ispitivana je u multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika s epilepsijom s fokalnim napadajima koji nisu bili na odgovarajući način kontrolirani usprkos povijesti liječenja lijekovima protiv epilepsije. Bolesnici su liječeni jednim do tri istodobno primijenjena antiepileptika koji su ostali stabilni tijekom liječenja u dvostruko slijepom ispitivanju. Dnevna doza cenobamata kretala se u rasponu od 100 do 400 mg/dan.
Ispitivanja su imala 8-tjedno prospektivno početno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici morali imati
najmanje 3 ili 4 parcijalna napadaja tijekom 28 dana, bez razdoblja bez napadaja duljeg
od 3 do 4 tjedna, nakon čega je slijedilo 18-tjedno razdoblje liječenja, uključujući 12 tjedana pri fiksnoj dozi. Najčešće korišteni antiepileptici prilikom uključivanja bili su levetiracetam, lamotrigin, karbamazepin i lakozamid. Svi ispitanici koji su se uključili u ispitivanja i dalje su imali napadaje, unatoč činjenici što je većina prethodno liječena s 2 ili više antiepileptika. Više od 80% bolesnika uzimalo je dva ili više istodobno primijenjenih antiepileptika prilikom uključivanja u ispitivanje.
Ishodi djelotvornosti sažeti su u Tablici 3.
U ispitivanju su uspoređivane doze cenobamata od 100 mg/dan, 200 mg/dan i 400 mg/dan s placebom, dodano na standardno liječenje. Ispitanici su nastavili stabilno liječenje jednim do tri osnovna antiepileptika. Bolesnici su započeli liječenje dnevnom dozom od 50 mg, a zatim je doza postupno povećavana za 50 mg/dan svaki tjedan sve dok nije dostignuto 200 mg/dan, a nakon toga povećavana je za 100 mg/dan svaki tjedan kod ispitanika randomiziranih na 400 mg/dan.
Tablica 3 prikazuje udio bolesnika koji su pokazali smanjenje učestalosti napadaja od 50% ili veće, u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 3: Udio bolesnika koji su postigli 50% ili veći odgovor u Ispitivanju C017| Ispitivanje | Standardna skrb i placebo | Standardnaskrb i cenobamat | ||
| 100 mg/dan | 200 mg/dan | 400 mg/dan | ||
| Ispitivanje C017 | ||||
| n = 102 | n = 102 | n = 98 | n=95 | |
| Stopa odgovora od 50%1 | 26 (25,5%) | 41 (40,2%) | 55 (56,1%) | 61 (64,2%) |
| Razlika između cenobamata i placeba | 14,7%(p = 0,036) | 30,6%(p < 0,001) | 38,7%(p < 0,001) | |
1Preko 12 tjedana dvostruko slijepog liječenja fiksnom dozom
Slika 1 prikazuje postotak bolesnika prema kategoriji odgovora napadaja tijekom faze održavanja, sa sve strožim kriterijima za odgovor.
80%
64,2%
60%
56,1%
45,3%
40%
28,4%
28,6%
*** p-vrijednost ≤ 0,001
** p-vrijednost = 0,002
* p-vrijednost = 0,036
25,5%
21,1%
20%
17,3%
Cenobamat 400 mg/dan (N=95) Cenobamat 200 mg/dan (N=98) Cenobamat 100 mg/dan (N=102) Placebo (N=102)
9,8%
11,2%
2,9%
1,0%
0%
0%
25%
50%
75%
90%
100%
Postotak
Slika 1: Kumulativna distribucija postotka smanjenja napada od početne vrijednosti prema ispitivanim skupinama u 12-tjednom razdoblju fiksne doze u ispitivanjuSmanjenje postotka od početne vrijednosti
P - vrijednosti navedene za ≥50%, ≥75%, ≥90% i = 100% ispitanika s odgovorom za udvojenu usporedbu svake doze cenobamata prema placebu, u skladu s Fisherovim egzaktnim testom.
U ispitivanju, 4 od 102 (3,9%) bolesnika iz skupine koja je primala cenobamat 100 mg/dan, 11 od 98
(11,2%) bolesnika iz skupine koja je primala cenobamat 200 mg/dan, 20 od 95 (21,1%) bolesnika iz skupine koja je primala cenobamat 400 mg/dan i 1 od 102 (1%) bolesnika iz skupine koja je primala placebo postigla su oslobađanje od napadaja (100% smanjenje u napadajima) tijekom 12-tjedne faze fiksne doze. Slični odgovori primijećeni su u potpopulacijama s učestalosti napadaja većom ili manjom od medijana te s trajanjem bolesti većim ili manjim od medijana.
Dugoročno otvoreno ispitivanje
Većina ispitanika odlučila je sudjelovati u otvorenom produžetku Ispitivanja 1 (98,9%). 80% ispitanika ostalo u je u ispitivanju najmanje 12 mjeseci, a 58% najmanje 60 mjeseci. Prikupljeni su dodatni podaci o učestalosti napadaja i bili su u skladu s rezultatima u dvostruko slijepom dijelu ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ontozry u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije kod epilepsije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Cenobamat se dobro apsorbira (najmanje 88% na temelju rezultata iz urina) nakon peroralne primjene, s medijanom Tmax koji se kreće od 1 do 4 sata nakon primjene jedne ili više doza natašte u rasponu
od 10 do 400 mg.
Istodobna primjena s obrokom s visokim udjelom masnoća (800 - 1000 kcal s 50% masnoće) nije pokazala značajan učinak na stopu i razinu apsorpcije cenobamata.
Izloženosti plazmi za zdrobljene tablete cenobamata pomiješane s vodom, primijenjene oralno ili kroz nazogastričnu sondu, bile su usporedive s cijelim tabletama (intervali pouzdanosti za AUC i Cmax unutar 80-125%). Medijan Tmax za zdrobljene tablete je 0,5 sati.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (Vd/F) cenobamata nakon peroralne primjene iznosi otprilike 40 - 50 l. Vezivanje cenobamata za proteine u plazmi iznosi 60% i neovisno je o koncentraciji in vitro.
Cenobamat se primarno veže za ljudske albumine. Biotransformacija
Cenobamat se opsežno metabolizira. Primarni metabolički put je glukuronidacija putem UGT2B7, a u manjoj mjeri putem UGT2B4. Manji putovi metabolizma cenobamata uključuju oksidaciju putem CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 i u manjoj mjeri putem CYP2C19 i CYP3A4/5.
Eliminacija
Cenobamat i njegovi metaboliti primarno se eliminiraju putem urina. Izlučivanje putem stolice iznosi samo 5,2% doze. Više od 50% doze bilo je izlučeno unutar 72 sata. Prividni terminalni poluvijek cenobamata u plazmi bio je 50 - 60 sati unutar terapijskog raspona od 100 mg/dan do 400 mg/dan.
Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 14 dana. Linearnost/nelinearnost
Cmax cenobamata povećao se proporcionalno s povećanjem doza nakon pojedinačnih peroralnih doza od 5 do 750 mg i višekratnih peroralnih doza od 50 do 500 mg/dan. Izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax i AUC) povećale su se proporcionalno s povećavanjem doza u terapijskom rasponu (100 do 400 mg), ali doze manje od 100 mg/dan mogu se brže eliminirati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
AUC cenobamata u plazmi bio je 1,4 do 1,5 puta veći kod ispitanika s blagim
(CLcr 60 do < 90 ml/min) i umjerenim (CLcr 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega nakon pojedinačne peroralne doze od 200 mg cenobamata, u usporedbi sa zdravim kontrolama. U ispitanika s teškim (CLcr < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, AUC cenobamata u plazmi nije se značajno promijenio u usporedbi sa zdravim kontrolama nakon pojedinačne peroralne doze od 100 mg cenobamata (vidjeti dio 4.2). Nije ispitivan utjecaj hemodijalize na farmakokinetiku cenobamata.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon pojedinačne peroralne doze cenobamata od 200 mg, vrijednosti AUC cenobamata u plazmi bile su 1,9 puta i 2,3 puta veće u ispitanika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s odgovarajućim zdravim kontrolama (vidjeti dio 4.2). Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku cenobamata nije ispitivan.
Spol
Nije opažena razlika u farmakokinetici cenobamata između muškaraca i žena.
Etnička pripadnost
Nije zabilježen klinički značajan učinak etničke pripadnosti na farmakokinetiku cenobamata u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja ispitanika kategoriziranih kao Azijci, crnci, bijelci, Hispanoamerikanci ili drugi.
Tjelesna težina
Procijenjeno je smanjenje izloženosti od 45% u rasponu tjelesne težine od 54 kg do 112 kg. Ta se varijabilnost ne smatra klinički značajnom pri određivanju doze cenobamata. Međutim, u bolesnika u
kojih se pojave promjene u težini ≥ 30% u odnosu na početnu tjelesnu težinu može biti potrebno razmotriti prilagodbu doze cenobamata.
Starije osobe (65 godina i starije)
Na temelju dobi nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici cenobamata na temelju podataka o ispitanicima u dobi od 18 godina do 77 godina.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost lijeka Ontozry u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Farmaceutski podaci - Ontozry 12,5 mg
Sadržaj tablete i filmom obložene tablete
laktoza hidrat
magnezijev stearat (E470b) celuloza, mikrokristalična (E460)
silicijev dioksid, koloidni bezvodni (E551) natrijev škroboglikolat
Film ovojnica
Filmom obložene tablete od 25 mg i 100 mg indigo carmine aluminium lake (E132) crveni željezov oksid (E172)
žuti željezov oksid (E172) makrogol
djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)
titanijev dioksid (E171)
Filmom obložene tablete od 50 mg žuti željezov oksid (E172) makrogol
djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)
titanijev dioksid (E171)
Filmom obložene tablete od 150 mg i 200 mg
crveni željezov oksid (E172) žuti željezov oksid (E172) makrogol
djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)
titanijev dioksid (E171)
PVC/aluminijski blisteri
Ontozry pakiranje za početak liječenja 12,5 mg tablete i 25 mg filmom obložene tablete Pakiranje od 14 tableta od 12,5 mg i 14 filmom obloženih tableta od 25 mg
Ontozry 50 mg filmom obložene tablete 50 mg – pakiranja od 14, 28 ili 84 tablete
Ontozry 100 mg filmom obložene tablete 100 mg – pakiranja od 14, 28 ili 84 tablete
Ontozry 150 mg filmom obložene tablete 150 mg – pakiranja od 14, 28 ili 84 tablete
Ontozry 200 mg filmom obložene tablete 200 mg – pakiranja od 14, 28 ili 84 tablete
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Cenobamat je vrlo postojan (vP) u vodenim sustavima. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Zdrobljena se tableta može primijeniti i putem nazogastrične sonde za hranjenje (NG), u ovom slučaju tableta se može zdrobiti u prašak i pomiješati s vodom (25 ml).
Pogledajte dio 4.2 za detaljnije informacije o primjeni kroz nazogastričnu sondu.