Aremed 1 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Aremed 1 mg
Aremed je indiciran za:
-
liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnih hormonskih receptora u postmenopauzalnih bolesnica.
-
adjuvantno liječenje postmenopauzalnih bolesnica s ranim stadijem invazivnog raka dojke pozitivnih-hormonskih receptora.
-
adjuvantno liječenje postmenopauzalnih bolesnica s ranim stadijem invazivnog raka dojke pozitivnih-hormonskih receptora koje su prethodno tijekom 2 do 3 godine adjuvantno liječene tamoksifenom
Doziranje
Preporučena doza Aremeda za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg, jednom dnevno.
Za raniji stadij bolesti preporučeno trajanje adjuvantnog endokrinog liječenja je 5 godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena Aremeda za liječenje djece i adolescenata, obzirom da nema dovoljno podataka o njegovoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u toj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnica s teško oštećenom bubrežnom funkcijom, primjena anastrozola mora se pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.)
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnica s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene
Aremed se uzima kroz usta.
Aremed je kontraindiciran u:
-
trudnica i dojilja
-
bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Općenito
Anastrozol se ne smije koristiti u predmenopauzalnih žena. Menopauzu treba biokemijski potvrditi (razine luteinizirajućeg hormona [LH], folikul stimulirajućeg hormona [FSH] i/ili razine estradiola) u svake bolesnice kod koje postoji sumnja u postojanje menopauzalnog statusa. Nema podataka o korištenju anastrozola i LHRH analoga.
Istodobna primjena tamoksifena ili preparata koji sadržavaju estrogen s anastrozolom mora se izbjegavati jer to može umanjiti njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Utjecaj na mineralnu gustoću kostiju
Kako anastrozol snižava razinu cirkulirajućeg estrogena, njegova upotreba može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju s mogućim posljedičnim povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 4.8.).
Ženama s osteoporozom ili izraženim rizikom od nastanka osteoporoze mora se izmjeriti mineralna gustoća kostiju na početku liječenja, te u redovitim razmacima tijekom liječenja. Liječenje ili profilaksu osteoporoze mora se započeti prema potrebi i pažljivo pratiti. Korištenje specifičnih lijekova, npr. bisfosfonata, može zaustaviti daljnji gubitak koštane mase uzrokovane korištenjem anastrozola u žena u postmenopauzi (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena anastrozola nije ispitivana u bolesnica s rakom dojke koje imaju umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana u bolesnica s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.).
Anastrozol se u bolesnica s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2.). Liječenje se mora temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika za svaku pojedinu bolesnicu.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena anastrozola nije ispitivana u bolesnica s rakom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana u osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GRF
<30 ml/min, vidjeti dio 5.2.). U bolesnica s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Anastrozol se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer sigurnost i djelotvornost anastrozola nije utvrđena za ovu skupinu bolesnika (vidjeti dio 5.1.).
Anastrozol se ne smije koristiti u dječaka s nedostatkom hormona rasta uz terapiju hormonom rasta. U kliničkom ispitivanju, djelotvornost i sigurnost primjene nisu dokazane (vidjeti dio 5.1.).
Budući da anastrozol smanjuje razinu estradiola, anastrozol se ne smije koristiti u djevojaka s nedostatkom hormona rasta kao dodatak liječenju hormonima rasta. Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u djece i adolescenata nisu dostupni.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Anastrozol inhibira CYP enzime: 1A2, 2C8/9 i 3A4 in vitro. Klinička ispitivanja s antipirinom i varfarinom su pokazala da anastrozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S- varfarina, što ukazuje da pri istodobnoj primjeni Aremeda s drugim lijekovima nisu vjerojatne klinički značajne interakcije posredovane citokromom P450.
Metabolizam anastrozola posredovan enzimima nije bio utvrđen. Cimetidin, slab i nespecifični inhibitor CYP enzima, nije utjecao na koncentracije anastrozola u plazmi. Utjecaj snažnih inhibitora CYP enzima nije poznat.
Pregledom baza podataka o sigurnosti primjene lijeka u kliničkim ispitivanjima, nisu uočeni dokazi klinički značajnih interakcija u bolesnica koje su uz anastrozol uzimale i ostale lijekove koji se uobičajeno propisuju.
Nisu utvrđene klinički značajne interakcije pri istodobnoj uporabi s bisfosfonatima (vidjeti dio 5.1.).
Lijekovi koji sadrže tamoksifen ili estrogen ne smiju se uzimati istodobno s anastrozolom jer bi se time poništilo njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni anastrozola u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Anastrozol je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.).
Dojenje
Nema podataka o primjeni anastrozola tijekom dojenja. Anastrozol je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).
Plodnost
Učinci anastrozola na plodnost u ljudi nisu istraživani. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.)
Anastrozol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Ipak, pri uzimanju anastrozola opisane su pojave astenije i somnolencije pa se preporuča oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima ako se uoče navedene pojave.
Sljedeća tablica prikazuje nuspojave iz kliničkih ispitivanja, post-marketinških istraživanja i spontanih izvješća. Ako nije drugačije određeno, slijedeće kategorije učestalosti nuspojava su izračunate iz broja nuspojava prijavljenih u velikom kliničkom istraživanju faze III na 9366 žena u postmenopauzi s operabilnim rakom dojke koje su pet godina uzimale adjuvantnu terapiju (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, [ATAC] study).
Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i organskim sustavima (SOC). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), manje često (≥ 1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10 000,
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).
Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja, navale vrućine, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tablica 1: Nuspojava prema organskim sustavima i učestalosti
| Organski sustav | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | anoreksija hiperkolesterolemija |
| Manje često | hiperkalcemija (s ili bez povišene razine paratireoidnog hormona) | |
| Psihijatrijski poremećaji | Vrlo često | depresija |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja |
| Često | somnolencija sindrom karpalnog kanala*poremećaji osjeta (uključujućiparestezije, gubitak osjeta okusa, promjene osjeta okusa) | |
| Nepoznato | Poremećaj pamćenja | |
| Poremećaji oka | Nepoznato | Suho oko |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | naleti vrućine |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina |
| Često | proljev povraćanje | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | porast alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze |
| Manje često | porast gama-GT i bilirubinahepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | osip |
| Često | prorjeđivanje kose (alopecija) alergijske reakcije | |
| Manje često | urtikarija | |
| Rijetko | eritema multiforme anafilaktoidne reakcijekožni vaskulitis (uključujući i neke prijave Henoch-Schonleinovepurpure)** | |
| Vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom angioedem | |
| Nepoznato | Lihenoidna erupcija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | artralgija/ukočenost zglobova artritisosteoporoza |
| Često | bolovi u kostima mijalgija | |
| Manje često | škljocavi prst (“trigger finger”) | |
| Nepoznato | Tendinitis Ruptura tetive | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Često | suhoća rodnice krvarenje iz rodnice *** |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | astenija |
*Sindrom karpalnog kanala je u bolesnika koji su primali anastrozol u kliničkim ispitivanjima bio učestaliji nego u onih koji su uzimali tamoksifen. Međutim, većina tih događaja dogodila se u bolesnika s postojećim faktorima rizika za razvoj ovog stanja.
**Kožni vaskulitis i Henoch-Schönleinova purpura nije zabilježena u ATAC ispitivanju, učestalost tih događaja je bila rijetka (≥ 0,01% i <0,1%) temeljeno na najlošijoj vrijednosti točke procjene.
***Krvarenje iz rodnice je zabilježeno često, uglavnom u bolesnica s uznapredovalim oblikom karcinoma dojke tijekom prvih nekoliko tjedana nakon prelaska s postojeće hormonske terapije na liječenje s anastrozolom. Ukoliko krvarenje ustraje, treba pomišljati na daljnju evaluaciju.
Budući da Aremed smanjuje razine estrogena u cirkulaciji, on može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju, što kod pojedinih bolesnica povećava rizik od prijeloma (vidjeti dio 4.4.).
Tablica u nastavku prikazuje učestalost unaprijed određenih nuspojava ATAC ispitivanja, bez obzira na uzročnost, zabilježenih kod bolesnica tijekom uzimanja trojne terapije, kao i tijekom 14 dana nakon prestanka uzimanja trojne terapije. Medijan perioda praćenja u ATAC ispitivanju bio je 68 mjeseci.
Tablica 2: Unaprijed određeni štetni događaji u ATAC studiji
| Nuspojave | Anastrozol | Tamoksifen |
| (N=3092) | (N=3094) | |
| Valovi vrućine (valunzi) | 1104 (35,7%) | 1264 (40,9%) |
| Bolovi i ukočenost zglobova | 1100 (35,6%) | 911 (29,4%) |
| Promjene raspoloženja | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
| Umor/astenija | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
| Mučnina i povraćanje | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) |
| Prijelomi | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
| Prijelomi kralježnice, kuka ili ručnoga zgloba/ Collesprijelomi | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Prijelomi ručnoga zgloba/Colles prijelomi | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
| Prijelomi kralježnice | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
| Prijelomi kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
| Katarakte | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
| Vaginalno krvarenje | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
| Ishemijska kardiovaskularnabolest | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
| Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
| Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
| Bolest koronarnih arterija | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
| Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
| Vaginalni iscjedak | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
| Bilo koji venskitromboembolijski događaj | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
| Duboki venskitromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| Ishemijski cerebrovaskularni događaji | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
| Karcinom endometrija | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Nakon medijana praćenja od 68 mjeseci, zabilježena stopa prijeloma u skupini liječenoj anastrozolom iznosila je 22 na 1000 bolesnik-godina, odnosno 15 na 1000 bolesnik-godina u skupini koja je liječena tamoksifenom, Zapažena stopa prijeloma za anastrozol slična je stopi prijeloma u dobno usporedivoj populaciji žena u postmenopauzi.
Incidencija osteoporoze iznosila je 10,5% u bolesnica koje su se liječile anastrozolom, a 7,3% u bolesnica koje su uzimale tamoksifen.
Nije utvrđeno odražavaju li stope prijeloma i osteoporoze koje su uočene u ATAC studiji u bolesnica na liječenju anastrozolom, zaštitni učinak tamoksifena, specifičan učinak anastrozola ili oboje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Kliničko je iskustvo sa slučajnim predoziranjem ograničeno. U ispitivanjima na životinjama anastrozol je pokazao nisku akutnu toksičnost.
Provedena su klinička ispitivanja s različitim dozama anastrozola, do 60 mg u jednokratnoj dozi koja je dana zdravim muškarcima dobrovoljcima te do 10 mg dnevno ženama u postmenopauzi s
uznapredovalim karcinomom dojke. Navedene doze su se dobro podnosile. Nije utvrđena jednokratna doza anastrozola koja bi mogla rezultirati simptomima opasnima po život.
Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja i liječenje mora biti simptomatsko.
U liječenju predoziranja treba uzeti u obzir mogućnost da je bolesnica uzela više lijekova. Ako je bolesnica pri svijesti, može se inducirati povraćanje. Također može pomoći i dijaliza jer se anastrozol ne veže za proteine plazme. Indicirana je opća intenzivna njega, uključujući stalno praćenje vitalnih funkcija i pomno promatranje bolesnice.
Farmakološka svojstva - Aremed 1 mg
Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija; inhibitori enzima ATK oznaka: L02BG03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamičku učinci
Aremed je jak i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. U žena u postmenopauzi estradiol se stvara prvenstveno tijekom pretvorbe androstendiona u estron preko kompleksa enzima aromataze u perifernom tkivu. Estron se naknadno pretvara u estradiol. Pokazalo se da smanjenje razine estradiola u cirkulaciji stvara povoljan učinak u žena s karcinomom dojke. Vrlo osjetljivom metodom mjerenja pokazalo se da anastrozol u dnevnoj dozi od 1 mg smanjuje koncentraciju estradiola za više od 80% u žena u postmenopauzi.
Anastrozol nema progestageno, androgeno ili estrogeno djelovanje.
Dnevne doze anastrozola do 10 mg nemaju učinka na sekreciju kortizola ili aldosterona, mjereno prije ili nakon standardnog ispitivanja provokacije adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Stoga nisu potrebni nadomjesci kortikosteroida.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Uznapredovali rak dojke
Prva linija terapije u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke
Dva dvostruko slijepa, kontrolirana klinička ispitivanja sličnog dizajna (ispitivanje 1033IL/0030 i ispitivanje 1033IL/0027), su provedena kako bi se procijenila djelotvornost anastrozola u usporedbi s tamoksifenom kao prva linija terapije u lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima ili nepoznatim receptorskim statusom.
Ukupno 1021 bolesnica je randomizirano u skupinu koja je primala 1 mg anastrozola jednom dnevno ili u skupinu koja je primala 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni ishodi u oba ispitivanja su bili vrijeme do progresije tumora, objektivna stopa tumorskog odgovora i sigurnost primjene.
Primarni ishodi ispitivanja 1033IL/0030 su pokazali da anastrozol ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u duljini vremena do progresije tumora (omjer rizika, engl. Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti, engl. Confidence Interval (CI) [1,11, 1,82], medijan vremena do progresije 11,1 mjesec za anastrozol i 5,6 mjeseci za tamoksifen, p = 0,006); objektivna stopa tumorskog odgovora je bila slična za anastrozol i tamoksifen.
Ispitivanje 1033IL/0027 je pokazalo da anastrozol i tamoksifen imaju slične objektivne stope tumorskog odgovora i vrijeme do progresije tumora. Rezultati iz sekundarnih ishoda su suportivni primarnim ishodima djelotvornosti. Bilo je premalo smrtnih slučajeva tijekom liječenja u oba ispitivanja da bi došli do pouzdanih zaključaka o razlikama u ukupnom preživljenju.
Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke
Učinak anastrozola se pratio u dva kontrolirana klinička ispitivanja (ispitivanje 0004 i ispitivanje 0005) u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke koje su imale progresiju bolesti nakon terapije tamoksifenom kod uznapredovalog raka dojke ili ranog stadija raka dojke.
Ukupno 764 bolesnica je randomizirano u skupinu koja je primala 1 mg ili 10 mg anastrozola jednom dnevno ili u skupinu koja je primala 40 mg megestrolacetata četiri puta dnevno. Vrijeme do progresije bolesti i objektivna stopa odgovora na liječenje su bili varijable primarnih ishoda djelotvornosti. Stopa produljenja stabilne bolesti (više od 24 tjedna), stopa progresije i preživljenje su također izračunati. U oba ispitivanja nije bilo značajne razlike između tretmana s obzirom na bilo koji od parametara djelotvornosti.
Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, provedenom u 9366 postmenopauzalnih žena s operabilnim rakom dojke liječenih 5 godina (vidjeti niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti. Veća magnituda koristi glede preživljavanja bez bolesti opažena je u korist anastrozola u odnosu na tamoksifen za prospektivno određenu populaciju s pozitivnih hormonskim receptorima.
Tablica 3: Sažetak ishoda ATAC studije: analiza nakon 5 godina liječenja
| Ishodi djelotvornosti | Broj događaja (učestalost) | ||||
| Ukupno ispitivana populacija | Tumori s pozitivnim hormonskim receptorima | ||||
| Anastrozol(N=3125) | Tamoksifen(N=3116) | Anastrozol(N=2618) | Tamoksifen(N=2598) | ||
| Preživljenje bez znakova bolestia | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) | |
| Omjer rizika | 0,87 | 0,83 | |||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,78-0,97 | 0,73-0,94 | |||
| p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 | |||
| Preživljenje bez znakova bolesti na udaljenom mjestub | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) | |
| Omjer rizika | 0,94 | 0,93 | |||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,83-1,06 | 0,80-1,07 | |||
| p-vrijednost | 0,2850 | 0,2838 | |||
| Vrijeme do pojave recidivac | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) | |
| Omjer rizika | 0,79 | 0,74 | |||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,70-0,90 | 0,64-0,87 | |||
| p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 | |||
| Vrijeme do pojave udaljenog recidivad | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) | |
| Omjer rizika | 0,86 | 0,84 | |||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,74-0,99 | 0,70-1.00 | |||
| p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 | |||
| Kontralateralni primarni rak dojke | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) | |
| Odnos vjerojatnosti(Odds Ratio) | 0,59 | 0,47 | |||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,39-0,89 | 0,30-0,76 | |||
| 8 | H A L M E D24 - 02 - 2026O D O B R E N O | ||||
| p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Ukupno preživljenjee | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Omjer rizika | 0,97 | 0,97 | ||
| Dvostrani 95%-tniinterval pouzdanosti | 0,85-1,12 | 0,83-1,14 | ||
| p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 | ||
a Preživljenje bez znakova bolesti uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog raka dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka) bPreživljenje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definira se kao prva pojava recidiva na udaljenome mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).
cVrijeme do pojave recidiva definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog raka dojke, recidiva na udaljenom mjestu ili smrt zbog raka dojke.
dVrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definira se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog raka dojke.
eBroj (%) bolesnica koje su umrle.
Kombinacija anastrozola i tamoksifena nije pokazala nikakve koristi glede djelotvornosti u odnosu na primjenu samog tamoksifena u svih bolesnica, kao i u populaciji s pozitivnim hormonskim receptorima. Ovaj krak liječenja je isključen iz studije.
S ažuriranim medijanom praćenja od 10 godina, usporedbe dugotrajnih učinaka anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost s prethodnim analizama.
Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima adjuvatno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, provedenom na 2579 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operirane s ili bez primjene radioterapije i bez primjene kemoterapije (vidjeti niže), uvođenje liječenja anastrozolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljenju bez znakova bolesti u odnosu na preživljenje bez znakova bolesti u skupini bolesnica koje su ostale na liječenju tamoksifenom nakon medijana praćenja od 24 mjeseca.
Tablica 4: Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8
| Ishod djelotvornosti | Broj slučajeva (učestalost) | |
| Anastrozol (N=1297) | Tamoksifen (N=1282) | |
| Preživljenje bez znakova bolesti | 65 (5.0) | 93 (7.3) |
| omjer rizika | 0,67 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,49 do 0,92 | |
| p-vrijednost | 0,014 | |
| Vrijeme do pojave recidiva na bilo kojem mjestu | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| omjer rizika | 0,53 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,35 do 0,79 | |
| p-vrijednost | 0,002 | |
| Vrijeme do pojave udaljenog recidiva | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| omjer rizika | 0,52 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,31 do 0,88 | |
| p-vrijednost | 0,015 | |
| Novi kontralateralni rak | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| dojke | ||
| odnos vjerojatnosti (Odds Ratio) | 0,46 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,19 do 1.13 | |
| p-vrijednost | 0,090 | |
| Ukupno preživljenje | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Omjer rizika | 0,96 | |
| Dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,63 do 1,46 | |
| p-vrijednost | 0,840 | |
Nadalje, ovakve rezultate potvrdile su i dvije slične studije (GABG/ARNO 95 - German Adjuvant Breast Cancer Group Arimidex Nolvadex i ITA - Italian Tamoxifen Anastrozole), kod kojih su bolesnice bile operirane i pod kemoterapijom, kao i kombinirana analiza studija ABCSG 8 i GABG/ARNO 95.
Sigurnosni profil anastrozola u ova tri ispitivanja bio je u skladu s poznatom sigurnošću primjene utvrđenom kod postmenopauzalnih žena s ranim rakom dojke i s pozitivnim hormonskim receptorima.
Mineralna gustoća kostiju
U ispitivanju faze III/IV SABRE (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 žene u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima liječene su anastrozolom u dozi od 1 mg dnevno, a bile su podijeljene u skupine niskog, umjerenog i visokog rizika prema postojećem riziku od nastanka prijeloma.
Primarni parametar učinkovitosti bila je koštana gustoća lumbalne kralješnice koja je mjerena denzitometrijom (DEXA).
Sve bolesnice uzimale su vitamin D i kalcij. Bolesnice u skupini niskog rizika dobivale su samo anastrozol (N=42). Bolesnice u skupini umjerenog rizika dobivale su ili anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=77) ili anastrozol plus placebo (N=77). Bolesnice u skupini visokog rizika dobivale su anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=38). Primarni ishod studije bila je promjena koštane gustoće lumbalne kralješnice nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Rezultati analize nakon 12 mjeseci pokazali su da kod bolesnica s utvrđenim umjerenim do visokim rizikom od prijeloma nije došlo do smanjenja mineralne gustoće kostiju (koje je određivano mjerenjem koštane gustoće lumbalne kralješnice denzitometrijom) kada su bolesnice liječene anastrozolom 1 mg dnevno u kombinaciji s risedronatom 35 mg jednom tjedno.
Ujedno, u skupini bolesnica niskog rizika, liječenoj samo anastrozolom 1 mg jednom dnevno, došlo je do smanjenja mineralne gustoće kostiju koje nije statistički značajno. Ovakvi rezultati potvrđeni su u sekundarnoj varijabli djelotvornosti, promjeni mineralne gustoće kuka nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Ova studija dokazuje da kod žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke kod kojih je planirano liječenje anastrozolom, treba razmotriti liječenje mogućeg gubitka mineralne gustoće kostiju bisfosfonatima.
Pedijatrijska populacija
Anastrozol nije indiciran za liječenje u djece i adolescenata. Nije utvrđena djelotvornost lijeka u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti niže). Broj liječene djece je bio premalen da bi dao uvjerljive rezultate o sigurnosti primjene. Nema dostupnih podataka o rezultatima dugoročnog liječenja anastrozolom u djece i adolescenata (vidjeti dio 5.3.).
Europska Agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA) prihvatila je izuzeće obveze podnošenja rezultata studija na Anastrozolu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije: kod
djece smanjenog rasta zbog nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije i McCune-Albrightovog sindroma (vidjeti dio 4.2.).
Smanjeni rast zbog nedostatka hormona rasta
Randomiziranim, dvostruko slijepim, multicentričnim ispitivanjem promatrana su 52 dječaka u pubertetu (dobi od 11 - 16 godina uključivo) s nedostatkom hormona rasta liječenih 12 do 36 mjeseci anastrozolom 1 mg dnevno ili placebom u kombinaciji s hormonom rasta. Samo je 14 ispitanika završilo uzimanje anastrozola kroz 36 mjeseci.
Nije bilo statistički značajne razlike između placeba i parametara koji se odnose na rast ili predviđenu visinu za odrasle, visinu, standardnu devijaciju visine (eng. standard deviation score, SDS) i brzinu rasta. Nisu dostupni rezultati postignute visine ispitanika. Iako je broj liječene djece bio premalen da bi dao vjerodostojne zaključke o sigurnosti, uočena je povećana stopa prijeloma i smanjenje mineralne gustoće kostiju uz primjenu anastrozola u usporedbi s placebom.
Testotoksikoza
Provedeno je otvoreno, neusporedno, multicentrično ispitivanje na 14 muških bolesnika (u dobi od 2 do 9 godina) s nasljednim preuranjenim pubertetom (samo muški potomci), poznatim kao testotoksikoza liječenih anastrozolom i bikalutamidom u kombinaciji. Primarni je cilj bio odrediti djelotvornost i sigurnost ove kombinacije u razdoblju od 12 mjeseci. 13 od 14 bolesnika završilo je liječenje kombinacijom kroz 12 mjeseci (jedan bolesnik je izgubljen u periodu praćenja ispitivanja). Nije bilo značajne razlike u brzini rasta nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na brzinu rasta praćenu tijekom 6 mjeseci prije početka ispitivanja.
Ispitivanje na dječacima s ginekomastijom
Ispitivanje 0006 je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje na 82 dječaka u pubertetu (u dobi od 11 do 18 godina uključivo) s ginekomastijom koja je trajala više od 12 mjeseci. Bolesnici su liječeni dozom od 1 mg anastrozola dnevno ili placebom do 6 mjeseci. Nije primijećena značajna razlika u broju bolesnika koji su imali 50% ili veće smanjenje ukupnog volumena dojke nakon 6 mjeseci liječenja anastrozolom 1 mg ili placebom.
Ispitivanje 0001 je bilo otvoreno, farmakokinetičko ispitivanje s višestrukim doziranjem anastrozola 1 mg dnevno u 36 dječaka u pubertetu s ginekomastijom u trajanju manjem od 12 mjeseci. Sekundarni cilj ispitivanja je bio utvrditi udio bolesnika s najmanje 50%-tnim smanjenjem volumena obje dojke u odnosu na početnu vrijednost, u periodu između prvog dana i nakon 6 mjeseci liječenja, kao i podnošljivost i sigurnost primjene u bolesnika. Nakon 6 mjeseci uočeno je vidljivo smanjenje volumena dojki u 56% (20/36) ispitanika.
Ispitivanje u djevojčica s McCune-Albright sindromom
Ispitivanje 0046 je bilo internacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje uzimanja anastrozola u 28 djevojčica (u dobi od 2 do 10 godina uključivo) s McCune-Albright sindromom (MAS). Glavni je cilj bio provjeriti sigurnost i djelotvornost anastrozola u dozi od 1 mg dnevno u bolesnica s MAS-om. Ispitivanje djelotvornosti liječenja se temeljilo na udjelu bolesnica koje su ispunjavale definirane kriterije koji su se odnosili na vaginalno krvarenje, starost kostiju i brzinu rasta.
Nije bilo statistički značajne promjene učestalosti broja dana s vaginalnim krvarenjem tijekom liječenja. Nije bilo klinički značajnih promjena u spolnoj zrelosti prema Tanneru, srednjoj vrijednosti volumena ovarija ili srednjoj vrijednosti volumena uterusa. Nije bilo statistički značajne promjene u omjeru povećanja starosti kosti tijekom liječenja u odnosu na početak. Brzina rasta (cm/godina) bila je značajno smanjena (p<0,05) u odnosu na stanje prije liječenja kroz razdoblje od 0 mjeseci do 12-tog mjeseca liječenja, kao i od prije početka liječenja do drugih 6 mjeseci (mjesec 7 do mjesec 12).
Apsorpcija
Anastrozol se apsorbira brzo i maksimalne koncentracije u plazmi se obično postižu unutar dva sata nakon primjene (pod uvjetima gladovanja). Hrana može u maloj mjeri smanjiti brzinu, ali ne i stupanj apsorpcije. Ne očekuje se da će mala promjena brzine apsorpcije rezultirati klinički signifikantnim učinkom na plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže tijekom doziranja anastrozol tableta jedanput dnevno. Oko 90-95% plazmatskih koncentracija anastrozola u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza da farmakokinetski parametri anastrozola ovise o vremenu ili dozi.
Farmakokinetika anastrozola nije ovisna o dobi žena u postmenopauzi.
Distribucija
Samo 40% anastrozola se veže na proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se izlučuje sporo uz poluvrijeme eliminacije iz plazme od 40 do 50 sati. Anastrozol se u velikoj mjeri metabolizira u žena u postmenopauzi, s tim da se manje od 10% doze izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku unutar 72 sata od primjene.
Metabolizam anastrozola se odvija putem N-dealkilacije, hidroksilacije i glukuronidacije. Metaboliti se prvenstveno izlučuju putem urina. Triazol, glavni metabolit u plazmi, ne inhibira aromatazu.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno je bio otprilike 30% niži u dobrovoljaca s postojanom cirozom jetre, nego u kontrolnoj skupni (studija 1033IL/0014).
Međutim, plazmatske koncentracije anastrozola u dobrovoljaca s cirozom jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u zdravih dobrovoljaca u drugim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dogotrajnih ispitivanja učinkovitosti u bolesnika s oštećenjem jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja jetre.
Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno nije se razlikovao u dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (GRF<30 ml/min) u studiji 1033IL/0018, što je u skladu s činjenicom da se anastrozol primarno eliminira metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dugotrajnih ispitivanja djelotvornosti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Kod dječaka s pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je brzo apsorbiran i široko distribuiran, ali sporo eliminiran (poluvijek eliminacije oko dva dana). Klirens anastrozola bio je niži kod djevojčica (3-10 godina) nego u starijih dječaka, a izloženost anastrozolu viša. Anastrozol se u djevojčica široko distribuira, ali polako eliminira.
Farmaceutski podaci - Aremed 1 mg
Jezgra tablete: laktoza hidrat kukuruzni škrob povidon
celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrsta A
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
talk
Ovojnica tablete:
hipromeloza makrogol
titanijev dioksid (E171) talk
28 (2x14) tableta u blisteru (PVC/Al). 84 (6x14) tableta u blisteru (PVC/Al).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.