AGAMREE 40 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AGAMREE 40 mg/ml
AGAMREE je indiciran za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih.
Liječenje lijekom AGAMREE smiju započeti samo liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju Duchenneove mišićne distrofije.
Doziranje
Preporučena doza vamorolona iznosi 6 mg/kg jednom dnevno u bolesnika tjelesne težine manje od
40 kg.
U bolesnika tjelesne težine od 40 kg i više preporučena doza vamorolona iznosi 240 mg (što odgovara količini od 6 ml) jedanput dnevno.
Dnevna doza može se postupno smanjivati na 4 mg/kg/dan ili 2 mg/kg/dan, ovisno o individualnoj podnošljivosti. Bolesnike je potrebno održavati na najvišoj podnošljivoj dozi unutar raspona doze.
Tablica 1: Tablica doziranja
| 6 mg/kg/dan | 4 mg/kg/dan | 2 mg/kg/dan | ||||
| Težina (kg) | Doza u mg | Doza u ml | Doza u mg | Doza u ml | Doza u mg | Doza u ml |
| 8-9 | 48 | 1,2 | 32 | 0,8 | 16 | 0,4 |
| 10-11 | 60 | 1,5 | 40 | 1 | 20 | 0,5 |
| 12-13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14-15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16-17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18-19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20-21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22-23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24-25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26-27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28-29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30-31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32-33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34-35 | 204 | 5,1 | 136 | 3,4 | 68 | 1,7 |
| 36-37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38-39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| 40 kg i više | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
Doza vamorolona ne smije se naglo smanjiti ako se liječenje primjenjuje dulje od tjedan dana (vidjeti dio 4.4). Smanjivanje doze treba provoditi postupno tijekom nekoliko tjedana, u koracima smanjivanja od oko 20 % u odnosu na prethodnu razinu doze. Trajanje svake pojedinačne faze smanjivanja treba prilagoditi ovisno o individualnoj podnošljivosti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A).
Preporučena dnevna doza vamorolona za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) iznosi 2 mg/kg/dan za bolesnike tjelesne težine ispod 40 kg i 80 mg za bolesnike tjelesne težine od 40 kg i više (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) ne smiju se liječiti vamorolonom. Vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.
Pedijatrijska populacija
Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost lijeka AGAMREE u djece mlađe od 2 godine. Način primjene
AGAMREE je namijenjen za peroralnu primjenu. AGAMREE bi se po mogućnosti trebao uzimati s obrokom (vidjeti dio 5.2).
Oralna suspenzija zahtijeva ponovnu disperziju protresanjem bočice prije doziranja.
Za mjerenje doze lijeka AGAMREE u mililitrima treba upotrebljavati samo štrcaljku za usta priloženu uz lijek. Nakon što se odgovarajuća doza povuče u štrcaljku za usta, lijek treba primijeniti izravno u usta.
Štrcaljku za usta treba rastaviti nakon uporabe, isprati pod tekućom hladnom vodom iz slavine i osušiti na zraku. Treba je čuvati u kutiji do sljedeće uporabe. Štrcaljku za usta može se koristiti najviše 45 dana, a potom je treba baciti i upotrijebiti drugu štrcaljku za usta koja se nalazi u pakiranju.
Primjena lijeka AGAMREE oralna suspenzija putem sonde za enteralno hranjenje
AGAMREE oralna suspenzija može se primijeniti s pomoću sonde za enteralno hranjenje (vidjeti
dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva tijekom šest tjedana prije početka liječenja i tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).
Promjene u funkcioniranju endokrinog sustava
Vamorolon uzrokuje promjene u funkcioniranju endokrinog sustava, posebno kod kronične primjene.
Osim toga, bolesnici s promijenjenom funkcijom štitnjače ili feokromocitomom mogu biti izloženi povećanom riziku od endokrinih učinaka.
Rizik od adrenalne insuficijencije
Vamorolon izaziva reverzibilnu supresiju osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda ovisnu o dozi, koja može dovesti do sekundarne adrenalne insuficijencije koja može trajati mjesecima nakon prekida dugotrajne terapije. Stupanj nastale kronične adrenalne insuficijencije razlikuje se među bolesnicima te ovisi o dozi i trajanju terapije.
Akutna adrenalna insuficijencija (poznata i kao adrenalna kriza) može se pojaviti tijekom razdoblja povećanog stresa ili ako se doza vamorolona naglo smanji ili prekine. To stanje može biti smrtonosno. Simptomi adrenalne krize mogu uključivati prekomjerni umor, neočekivanu slabost, povraćanje, omaglicu ili konfuziju. Rizik se smanjuje postupnim smanjenjem doze prilikom titracije doze na manje ili prekida liječenja (vidjeti dio 4.2).
Tijekom razdoblja povećanog stresa, kao što su akutna infekcija, traumatske ozljede ili kirurški zahvat, bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočili znakovi akutne adrenalne insuficijencije te je redovitu terapiju lijekom AGAMREE potrebno privremeno dopuniti sistemskim hidrokortizonom kako bi se spriječio rizik od adrenalne krize. Nema dostupnih podataka o učincima povećanja doze lijeka AGAMREE u situacijama povećanog stresa.
Bolesnike treba savjetovati da nose karticu s upozorenjima za bolesnike koja sadržava važne informacije o sigurnosti primjene kako bi se potaknulo rano prepoznavanje i liječenje adrenalne krize.
Steroidni „sindrom ustezanja”, koji naizgled nije povezan s adrenokortikalnom insuficijencijom, može se također pojaviti nakon naglog prekida primjene glukokortikoida. Taj sindrom uključuje simptome kao što su anoreksija, mučnina, povraćanje, letargija, glavobolja, vrućica, bolovi u zglobovima, ljuštenje kože, mijalgija i/ili gubitak tjelesne težine. Smatra se da su ti učinci posljedica nagle promjene koncentracije glukokortikoida, a ne niske razine glukokortikoida.
Prelazak s terapije glukokortikoidima na terapiju lijekom AGAMREE
Bolesnici mogu prijeći s peroralne terapije glukokortikoidima (kao što su prednizon ili deflazakort) na terapiju lijekom AGAMREE bez potrebe za prekidom liječenja ili razdobljem prethodnog smanjenja doze glukokortikoida. Bolesnici koji su prethodno bili na kroničnoj terapiji glukokortikoidima trebaju prijeći na AGAMREE u dozi od 6 mg/kg/dan kako bi se rizik od adrenalne krize sveo na najmanju moguću mjeru.
Povećanje tjelesne težine
Primjena vamorolona povezana je s povećanjem apetita i povećanjem tjelesne težine ovisnima o dozi, uglavnom u prvim mjesecima liječenja. Prije i tijekom terapije lijekom AGAMREE potrebno je dati prehrambene savjete primjerene životnoj dobi u skladu s općim preporukama za upravljanje prehranom u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom.
Razmatranja za primjenu u bolesnika s promijenjenom funkcijom štitnjače
Metabolički klirens glukokortikoida može se smanjiti u bolesnika sa smanjenom funkcijom štitnjače i povećati u bolesnika s povećanom funkcijom štitnjače. Nije poznato utječe li to na vamorolon na isti način, no zbog promjene stanja štitnjače u bolesnika može biti potrebna prilagodba doze.
Oftalmološki učinci
Glukokortikoidi mogu izazvati stražnje subkapsularne katarakte, glaukome s mogućim oštećenjem optičkih živaca i mogu povećati rizik od sekundarnih očnih infekcija uzrokovanih bakterijama, gljivicama ili virusima.
Rizik od izazivanja oftalmoloških učinaka pri primjeni lijeka AGAMREE nije poznat. Povećan rizik od infekcija
Supresija upalnog odgovora i imunosne funkcije može povećati osjetljivost na infekcije i njihovu težinu. Može doći do aktivacije latentnih infekcija ili pogoršanja interkurentnih infekcija. Klinička slika često može biti atipična, a ozbiljne infekcije mogu biti prikrivene i dostići uznapredovalu fazu prije nego što ih se prepozna.
Te infekcije mogu biti teške i ponekad smrtonosne.
Iako u kliničkim ispitivanjima nisu primijećene veća incidencija ili težina infekcija povezanih s vamorolonom, ograničeno dugoročno iskustvo ne dopušta isključivanje povećanog rizika od infekcija.
Potrebno je pratiti razvoj infekcija. Dijagnostičke i terapijske strategije trebaju se primjenjivati u bolesnika sa simptomima infekcije tijekom kroničnog liječenja vamorolonom. U bolesnika koji imaju umjerene ili teške infekcije i koji se liječe vamorolonom treba razmotriti dodavanje hidrokortizona.
Šećerna bolest
Dugotrajna terapija kortikosteroidima može povećati rizik od šećerne bolesti.
Nisu primijećene klinički relevantne promjene u metabolizmu glukoze u kliničkim ispitivanjima vamorolona, a dugoročni su podaci ograničeni. Potrebno je redovito pratiti razinu glukoze u krvi u bolesnika koji su na kroničnom liječenju vamorolonom.
Cijepljenje
Odgovor na živa ili živa atenuirana cjepiva može se promijeniti u bolesnika liječenih glukokortikoidima.
Rizik povezan s lijekom AGAMREE nije poznat.
Živa atenuirana ili živa cjepiva trebaju se primijeniti najmanje šest tjedana prije početka terapije lijekom AGAMREE.
Za bolesnike bez vodenih kozica ili cijepljenja u anamnezi, prije terapije lijekom AGAMREE potrebno je cijepljenje protiv virusa varicella zoster.
Tromboembolijski događaji
Opservacijska ispitivanja s glukokortikoidima pokazala su povećan rizik od tromboembolije (uključujući vensku tromboemboliju), posebice s većim kumulativnim dozama glukokortikoida.
Rizik povezan s lijekom AGAMREE nije poznat. AGAMREE se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili mogu imati predispoziciju za razvoj tromboembolijskih poremećaja.
Anafilaksija
Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaksije u bolesnika koji su primali terapiju glukokortikoidima.
Vamorolon dijeli strukturne sličnosti s glukokortikoidima i treba ga oprezno primjenjivati u liječenju bolesnika s utvrđenom preosjetljivošću na glukokortikoide.
Oštećenje funkcije jetre
Vamorolon nije ispitivan u bolesnika s teškim već postojećim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Inhibitori UGT-a
Potencijal za interakcije između lijekova koji uključuju UGT-ove nije u potpunosti ispitan te bi stoga sve inhibitore UGT-ova trebalo izbjegavati kao istodobne lijekove i primjenjivati ih uz mjere opreza, ako je to medicinski potrebno.
Pomoćne tvari
Natrijev benzoat
Ovaj lijek sadrži 1 mg natrijeva benzoata na 1 ml, što odgovara količini od 100 mg/100 ml.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija na 7,5 ml, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Vamorolon djeluje kao antagonist mineralokortikoidnog receptora. Primjena vamorolona u kombinaciji s antagonistom mineralokortikoidnog receptora može povećati rizik od hiperkalijemije. Nisu zabilježeni slučajevi hiperkalijemije u bolesnika koji su uzimali vamorolon kao monoterapiju ili u kombinaciji s eplerenonom ili spironolaktonom. Preporučuje se praćenje razina kalija mjesec dana nakon početka uzimanja kombinacije vamorolona i antagonista mineralokortikoidnog receptora. U slučaju hiperkalijemije treba razmotriti smanjenje doze antagonista mineralokortikoidnog receptora.
Farmakokinetičke interakcije
Učinak drugih lijekova na vamorolon
Istodobna primjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 itrakonazolom dovela je do povećanja površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu za vamorolon od 1,45 puta kod zdravih ispitanika. Preporučena doza vamorolona kada se primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. telitromicin, klaritromicin, vorikonazol, sok grejpa) iznosi 4 mg/kg/dan.
Snažni induktori CYP3A4 ili snažni induktori PXR-a (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospina trava) mogu smanjiti plazmatske koncentracije vamorolona i dovesti do manjka djelotvornosti, stoga je potrebno razmotriti zamjenske terapije koje nisu snažni induktori aktivnosti CYP3A4. Istodobnu terapiju umjerenim induktorom PXR-a ili CYP3A4 treba primjenjivati s oprezom jer se plazmatska koncentracija vamorolona može značajno smanjiti.
Interakcije lijekova posredovane transporterima
Vamorolon nije inhibitor P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ili BSEP-a. Vamorolon pokazuje slabu inhibiciju transportera OAT3 i MATE2-K in vitro. Vamorolon nije supstrat P-gp-a, BCRP-a, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ili BSEP-a.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni vamorolona u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama provedena s vamorolonom pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima na životinjama, glukokortikoidi su bili povezani s različitim vrstama malformacija (rascjep nepca, malformacije skeleta).
AGAMREE se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva terapiju vamorolonom.
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom AGAMREE.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju vamorolona ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Tijekom terapije lijekom AGAMREE potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Ne postoje klinički podaci o učincima vamorolona na plodnost.
Dugotrajna terapija vamorolonom inhibirala je plodnost mužjaka i ženki u pasa (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom vamorolona u dozi od 6 mg/kg/dan jesu karakteristike povezane s Cushingovim sindromom (28,6 %), povraćanje (14,3 %), povećanje tjelesne
težine (10,7 %) i razdražljivost (10,7 %). Te nuspojave ovise o dozi, obično se prijavljuju u prvim mjesecima liječenja te se s vremenom smanjuju ili stabiliziraju kontinuiranim liječenjem.
Vamorolon dovodi do supresije osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda koja je u korelaciji s dozom i trajanjem liječenja. Akutna adrenalna insuficijencija (adrenalna kriza) ozbiljna je nuspojava koja se može pojaviti tijekom razdoblja povećanog stresa ili ako se doza vamorolona naglo smanji ili prekine (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema MedDRA-i. Tablica sadrži nuspojave kod bolesnika liječenih u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju za bolesnike liječene vamorolonom u dozi od 6 mg/kg/dan. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) (uključujući izolirane slučajeve), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava (preporučeni pojam) | Učestalost |
| Endokrini poremećaji | Cushingoidne karakteristike | vrlo često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećana tjelesna težina povećan apetit | vrlo često |
| Psihijatrijski poremećaji | razdražljivost | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanjebol u abdomenubol u gornjem dijelu abdomenaproljev | vrlo često čestočesto često |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
Opis odabranih nuspojava
Karakteristike povezane s Cushingovim sindromom
Karakteristike povezane s Cushingovim sindromom (hiperkortizolizam) bile su najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom vamorolona u dozi od 6 mg/kg/dan (28,6 %). Učestalost karakteristika povezanih s Cushingovim sindromom bila je niža u skupini koja je primala vamorolon u dozi od 2 mg/kg/dan (6,7 %). U kliničkom ispitivanju karakteristike povezane s Cushingovim sindromom prijavljene su kao blagi do umjereni „prirast tjelesne težine na licu” ili „zaobljeno lice”.
Većina bolesnika imala je karakteristike povezane s Cushingovim sindromom tijekom prvih šest mjeseci liječenja (28,6 % u razdoblju od 0 do 6 mjeseci naspram 3,6 % u razdoblju od 6. do
12. mjeseca pri dozi vamorolona od 6 mg/kg/dan), što nije dovelo do prekida liječenja.
Problemi s ponašanjem
Problemi u ponašanju zabilježeni su u prvih šest mjeseci liječenja s većom učestalosti kod primjene vamorolona u dozi od 6 mg/kg/dan (21,4 %) nego kod primjene vamorolona u dozi od 2 mg/kg/dan (16,7 %) ili placeba (13,8 %), zbog povećane učestalosti događaja opisanih kao blaga razdražljivost (10,7 % kod primjene doze od 6 mg/kg/dan, nijedan bolesnik kod primjene doze od 2 mg/kg/dan ili placeba). Većina problema s ponašanjem pojavila se u prva tri mjeseca liječenja i povukla se bez prekida liječenja. Učestalost problema s ponašanjem u razdoblju između 6 i 12 mjeseci smanjila se kod obje doze vamorolona (10,7 % za vamorolon od 6 mg/kg/dan i 7,1 % za vamorolon od
2 mg/kg/dan).
Povećanje tjelesne težine
Vamorolon je povezan s povećanjem apetita i tjelesne težine. Većina događaja povećanja tjelesne težine u skupini koja je primala vamorolon u dozi od 6 mg/kg/dan zabilježena je u prvih šest mjeseci liječenja (17,9 % u razdoblju od 0 do 6 mjeseci naspram 0 % u razdoblju od 6 do 12 mjeseci).
Povećanje tjelesne težine bilo je slično između skupine koja je primala vamorolon u dozi od 2 mg/kg/dan (3,3 %) i one koja je primala placebo (6,9 %). Prije i tijekom terapije lijekom AGAMREE potrebno je dati savjete o prehrani u skladu sa životnom dobi te u skladu s općim preporukama za upravljanje prehranom u bolesnika s DMD-om (vidjeti dio 4.4).
Znakovi i simptomi ustezanja
Naglo smanjenje ili prekidanje primjene dnevne doze vamorolona nakon dugotrajnog liječenja u trajanju od više od jednog tjedna može dovesti do adrenalne krize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Vrsta i učestalost nuspojava u bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine ili starijih od 7 godina bile su slične onima zabilježenima u bolesnika u dobi od 4 do < 7 godina. Učinci vamorolona na pubertetski razvoj nisu ispitani.
U bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine, asimptomatska supresija nadbubrežne žlijezde zabilježena je u polovine bolesnika liječenih vamorolonom u dozi od 6 mg/kg/dan na temelju jutarnjih vrijednosti kortizola u 12. tjednu.
Veća učestalost problema u ponašanju zabilježena je u bolesnika u dobi < 5 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi ≥ 5 godina kada su liječeni vamorolonom u dozi od 2-6 mg/kg/dan u pivotalnom ispitivanju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - AGAMREE 40 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Glukokortikoidi, ATK oznaka: H02AB18 Mehanizam djelovanja
Vamorolon je disocijativni kortikosteroid koji se selektivno veže na glukokortikoidni receptor koji izaziva protuupalne učinke inhibicijom prijepisa gena posredovanih transkripcijskim faktorom NF-kB, ali dovodi do manje transkripcijske aktivnosti drugih gena. Osim toga, vamorolon inhibira aktivaciju mineralokortikoidnog receptora aldosteronom. Zbog svoje specifične strukture, vamorolon vjerojatno nije supstrat za 11ß-hidroksisteroidne dehidrogenaze i stoga nije podložan lokalnom povećanju tkiva. Nije poznat točan mehanizam kojim vamorolon ostvaruje svoje terapijske učinke u bolesnika s
DMD-om.
Farmakodinamički učinci
Primjena vamolorona u kliničkim ispitivanjima uzrokovala je smanjenje jutarnjih razina kortizola ovisno o dozi. U kliničkim ispitivanjima vamorolona zabilježeno je povećanje vrijednosti hemoglobina, hematokrita, eritrocita, broja leukocita i broja limfocita ovisno o dozi. Nisu primijećene relevantne promjene srednje vrijednosti broja neutrofila ili nezrelih granulocita. Vrijednosti
lipoproteinskog kolesterola visoke gustoće (HDL) i triglicerida povećale su se ovisno o dozi. U razdoblju do 30 mjeseci liječenja nije bilo relevantnog učinka na metabolizam glukoze.
Za razliku od kortikosteroida, vamorolon nije doveo do smanjenja metabolizma kostiju mjerenog markerima pregradnje kostiju ni do znatnog smanjenja parametara mineralizacije kosti lumbalnog kralješka pomoću dvoenergetske rendgenske apsorpciometrije (engl. Dual-Energy X-Ray, DXA) nakon 48 tjedana u kliničkim ispitivanjima. Rizik od prijeloma kostiju u bolesnika s DMD-om koji su liječeni vamorolonom nije utvrđen.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka AGAMREE za liječenje DMD-a ocijenjena je u ispitivanju 1, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i aktivno kontroliranom ispitivanju na paralelnim skupinama u trajanju od 24 tjedna, nakon čega je slijedila dvostruko slijepa faza nastavka ispitivanja. Ispitivana populacija se u trenutku uključivanja u ispitivanje sastojala od 121 muškog pedijatrijskog bolesnika u dobi od 4 do < 7 godina koji nisu bili liječeni kortikosteroidima i koji su bili pokretni, s potvrđenom dijagnozom DMD-a.
Ispitivanje 1 obuhvaćalo je 121 bolesnika randomiziranog na jednu od sljedećih terapija: vamorolon u dozi od 6 mg/kg/dan (n = 30), vamorolon u dozi od 2 mg/kg/dan (n = 30), aktivni komparator prednizon u dozi od 0,75 mg/kg/dan (n = 31) ili placebo (n = 30). Nakon 24 tjedna (1. razdoblje, primarna analiza djelotvornosti), bolesnici koji su primali prednizon ili placebo preraspodijeljeni su u skladu s prvotno definiranim programom randomizacije, na vamorolon od 6 mg/kg/dan ili od
2 mg/kg/dan tijekom dodatnih 20 tjedana liječenja (2. razdoblje).
U ispitivanju 1 provedena je ocjena djelotvornosti s pomoću ocjenjivanja promjene od početne vrijednosti do 24. tjedna putem testa „Time to Stand” (TTSTAND) brzine za vamorolon od
6 mg/kg/dan u usporedbi s placebom. Prethodno određena hijerarhijska analiza relevantnih sekundarnih mjera ishoda sastojala se od promjene u odnosu na početnu vrijednost brzine u testu TTSTAND za skupinu koja je uzimala vamorolon od 2 mg/kg/dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo, od promjene udaljenosti u odnosu na početnu vrijednost u 6-minutnom testu hoda (engl. 6 minute walk test, 6MWT) za skupinu koja je uzimala vamorolon od 6 mg/kg/dan, a potom za skupinu koja je uzimala dozu od 2 mg/kg/dan u odnosu na placebo.
Liječenje vamorolonom od 6 mg/kg/dan i od 2 mg/kg/dan dovelo je do statistički značajnog poboljšanja promjene brzine u testu TTSTAND i promjene udaljenosti u testu 6MWT između početne vrijednosti i 24. tjedna u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3). Ispitivanje 1 nije osmišljeno za održavanje ukupne stope pogreške tipa I za usporedbe svake skupine koja je uzimala vamoloron u odnosu na prednizon, stoga je globalna ocjena razlika u liječenju među mjerama ishoda, izražena putem postotka promjene u odnosu na početnu vrijednost s intervalima pouzdanosti od 95 % prikazana na slici 1. za te mjere ishoda.
Tablica 3: Analiza promjene u odnosu na početnu vrijednost kod primjene vamorolona od 6 mg/kg/dan ili vamorolona od 2 mg/kg/dan u usporedbi s placebom u 24. tjednu (ispitivanje 1)
| Brzina u testu TTSTAND (ustajanje/s) / TTSTAND usekundama (s/ustajanje) | Placebo | Vamorolon2 mg/kg/dan | Vamorolon6 mg/kg/dan | Prednizon 0,75 mg/kg/dan |
| Početna srednja vrijednost ustajanje/sPočetna srednja vrijednost s/ustajanje | 0,205,555 | 0,186,07 | 0,195,97 | 0,224,92 |
| Srednja vrijednost promjene nakon 24 tjednaUstajanje/sPoboljšanje u s/ustajanje | -0,012-0,62 | 0,0310,31 | 0,0461,05 | 0,0661,24 |
| Razlika u odnosu na placebo* Ustajanje/ss/ustajanje | - | 0,043(0,007; 0,079)0,927 (0,042;1,895) | 0,059(0,022; 0,095)1,67 (0,684;2,658) | nije navedeno nije navedeno |
| p-vrijednost | - | 0,020 | 0,002 | nije navedeno |
| Udaljenost u testu 6 MWT (u metrima) | Placebo | Vamorolon2 mg/kg/dan | Vamorolon6 mg/kg/dan | Prednizon 0,75 mg/kg/dan |
| Početna srednja vrijednost (m) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 |
| Srednja vrijednost promjene nakon 24 tjedna | -11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 |
| Razlika u odnosu na placebo* | - | 36,3(8,3; 64,4) | 35,9(8,0; 63,9) | nije navedeno |
| p-vrijednost | - | 0,011 | 0,012 | nije navedeno |
Srednje vrijednosti promjena i razlika jesu srednje vrijednosti i razlike srednjih vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM).
Pozitivni brojevi upućuju na poboljšanje u usporedbi s početnom vrijednošću. *Razlike u LSM-u prikazane s 95 % CI
Slika 1. Usporedbe vamorolona i prednizona u vremenskim testovima motoričke funkcije, analizirane kao postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost (populacija mITT-1)
TTSTANDV (VAM6 u odnosu na PDN)
Mjera ishoda (usporedba)
6MWT (VAM6 u odnosu na PDN)
TTSTANDV (VAM2 u odnosu na PDN)
6MWT (VAM2 u odnosu na PDN)
Razlika u % (95 % CI)
Podaci iz ispitivanja standardizirani su s pomoću postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost kao mjeru ishoda. Percentilne promjene izračunavaju se kao (vrijednost pri posjeti – početna vrijednost) / početna vrijednost x 100 %.
VAM: vamorolon, PDN: prednizon
Sve vrijednosti postotnih promjena iz dviju mjera ishoda unose se u jedan statistički model (MMRM)
Za vamorolon od 6 mg/kg/dan poboljšanja svih ispitanih mjerenja funkcije donjih udova uočena nakon 24 tjedna uglavnom su zadržana tijekom 48 tjedana liječenja, dok su rezultati svih mjera ishoda djelotvornosti za vamorolon od 2 mg/kg/dan bili prilično nedosljedni, s padom relevantnih parametara funkcionalnog ishoda u 48. tjednu, tj. brzine u testovima TTSTAND i 6MWT, čime su postignute
klinički značajne razlike u usporedbi s vamorolonom od 6 mg/kg/dan, ali samo minimalno smanjenje rezultata NSAA.
Činilo se da su bolesnici, koji su tijekom ispitivanja 1 prešli s prednizona od 0,75 mg/kg/dan u prvom razdoblju na vamorolon od 6 mg/kg/dan u drugom razdoblju, zadržali korist u pogledu tih mjera ishoda motoričke funkcije, dok je smanjenje zabilježeno u bolesnika koji su prešli na vamorolon od
2 mg/kg/dan.
Na početku liječenja djeca u skupinama koje su primale vamorolon bila su niže visine
(medijan -0,74 SD odnosno -1,04 SD po Z-vrijednosti visine za skupinu koja je primala 2 mg/kg/dan odnosno 6 mg/kg/dan) u odnosu na djecu koja su primala placebo (-0,54 SD) ili prednizon od
0,75 mg/kg/dan (-0,56 SD). Promjena percentila visine i Z-vrijednosti visine bila je slična u djece liječene vamorolonom ili placebom tijekom 24 tjedna, dok je prilikom uzimanja prednizona zabilježeno smanjenje tih vrijednosti. Percentili visine i Z-vrijednosti nisu se smanjili primjenom vamorolona tijekom razdoblja ispitivanja od 48 tjedana u ispitivanju 1. Prelazak s prednizona nakon 24 tjedna u prvom razdoblju na vamorolon u drugom razdoblju doveo je do povećanja srednje vrijednosti i medijana Z-vrijednosti visine u razdoblju do 48. tjedna.
Ocjena djelotvornosti lijeka AGAMREE bila je jedan od eksplorativnih ciljeva u bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine i od 7 do < 18 godina u otvorenom ispitivanju faze 2 višekratnih doza u trajanju od
12 tjedana (ispitivanje 2). Ispitivana populacija sastojala se od 54 muška ispitanika: njih 20 u dobi od 2 do < 4 godine koji nikad prije nisu primali kortikosteroide i njih 34 u dobi od 7 do < 18 koji nisu liječeni kortikosteroidima (najmanje 3 mjeseca prije započinjanja terapije vamorolonom) ili su liječeni kortikosteroidima. Bolesnici su bili pokretni ili nepokretni, s potvrđenom dijagnozom DMD-a.
Nakon procjene farmakokinetike i sigurnosti doze od 2 mg/kg/dan u prvih 6 bolesnika u svakoj dobnoj skupini, ostali bolesnici primali su dozu od 2 mg/kg/dan ili 6 mg/kg/dan. Ukupno je 10 bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine i 12 bolesnika u dobi od 7 do < 18 godina primalo vamorolon u dozi od
2 mg/kg/dan. Još je 10 bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine i 22 bolesnika u dobi od 7 do < 18 godina primalo vamorolon u dozi od 6 mg/kg/dan.
U tom je ispitivanju djelotvornost u dobnoj skupini od 2 do < 4 godine istražena procjenom promjene od početka ispitivanja do 12. tjedna u rezultatima ljestvice za ocjenu grube motorike Bayleyjeve ljestvice III za ocjenu razvoja dojenčadi i male djece (Bayley-III) i, samo u dobnoj skupini od 7 do
< 18 godina, procjenom promjene od početka ispitivanja do 12. tjedna na ljestvici za ocjenu funkcije gornjih ekstremiteta (engl. performance of upper limb, PUL).
Na temelju deskriptivne statistike, u većine bolesnika u dobi od 2 do < 4 godine (9/10) u skupini koja je primala vamorolon u dozi od 6 mg/kg/dan utvrđeno je poboljšanje rezultata na Bayley-III ljestvici za ocjenu grube motorike od početka ispitivanja do 12. tjedna u usporedbi s bolesnicima u skupini koji su primali vamorolon u dozi od 2 mg/kg/dan.
Apsorpcija
Vamorolon se dobro apsorbira i brzo se distribuira u tkiva. Nakon peroralne primjene s hranom, medijan vrijednosti Tmax iznosi otprilike 2 sata (raspon od 0,5 do 5 sati).
Učinak hrane
Istodobna primjena vamorolona uz obrok smanjila je vrijednosti Cmax za do 8 %, a odgodila vrijednosti Tmax za 1 sat, u odnosu na primjenu u uvjetima natašte. Ukupna sistemska apsorpcija mjerena na temelju AUC-a povećala se za najviše 14 % kada se vamorolon uzimao s hranom. U odrasle kineske populacije AUCinf se povisio za 24 %, a Cmax za 25 %, dok je medijan Tmax bio odgođen za 3 sata uz obrok s visokim udjelom masti. Nije vjerojatno da će taj učinak hrane prestavljati problem u pogledu sigurnosti primjene.
Iako hrana ne mijenja značajno ukupnu bioraspoloživost vamorolona, dosljedna primjena s hranom može smanjiti varijabilnost u bioraspoloživosti.
Distribucija
Prividni volumen distribucije vamorolona za bolesnika oboljelog od DMD-a i tjelesne težine od 20 kg koji uzima vamorolon iznosi 28,5 l na temelju populacijske farmakokinetičke analize. Vezivanje za proteine iznosi 88,1 % in vitro. Omjer u krvi i plazmi iznosi približno 0,87.
Biotransformacija
Vamorolon se metabolizira višestrukim putevima faze I faze II, kao što su glukuronidacija, hidroksilacija i redukcija. Glavni metaboliti u plazmi i urinu stvaraju se izravnom glukuronidacijom, kao i hidrogenacijom s naknadnom glukuronidacijom. Uključivanje specifičnih enzima UGT i CYP u metabolizam vamorolona nije uvjerljivo dokazano.
Eliminacija
Glavni put eliminacije je metabolizam s naknadnim izlučivanjem metabolita u urin i stolicu. Klirens vamorolona za bolesnika s DMD-om tjelesne težine od 20 kg koji uzima vamorolon iznosi 58 l/h na temelju populacijske farmakokinetičke analize. Terminalni poluvijek eliminacije vamorolona u djece oboljele od DMD-a iznosi približno 2 sata.
Otprilike 30 % doze vamorolona izlučuje se u stolici (15,4 % nepromijenjeno), a 57 % doze vamorolona izlučuje se urinom kao metaboliti (< 1 % nepromijenjeno). Glavni metaboliti u urinu su glukuronidi.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika je linearna i izloženost vamorolonu povećava se razmjerno s jednokratnom ili višekratnim dozama. Vamorolon se ne nakuplja ponovljenom primjenom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Učinak umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na vamorolon ispitivan je na ljudima. Vrijednosti Cmax i AUC0-inf vamorolona bile su približno 1,7 i 2,6 puta veće u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim odraslim ispitanicima slične dobi, težine i spola.
Dozu lijeka AGAMREE potrebno je smanjiti u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre na
2 mg/kg/dan u bolesnika do 40 kg i na 80 mg u bolesnika tjelesne težine od 40 kg i više.
Na temelju dostupnih podataka povećanje izloženosti vamorolonu razmjerno je težini disfunkcije jetre. Ne očekuje se da će bolesnici s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) imati značajno povećanje izloženosti te se stoga ne preporučuje prilagodba doze.
Nema iskustva s primjenom vamorolona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), a vamorolon se ne smije davati tim bolesnicima (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Nema kliničkog iskustva u vezi s bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega. Vamorolon se ne izlučuje nepromijenjen kroz bubreg, a povećanje izloženosti zbog oštećenja funkcije bubrega smatra se malo vjerojatnim.
Pedijatrijska populacija
Nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina, vamorolon pokazuje farmakokinetiku ovisnu o dozi. Izloženost (Cmax i AUC) se povećava s dozom; međutim, nije opažena akumulacija lijeka pri doziranju jednom dnevno. Tmax postiže se nakon 2 sata u svim dobnim skupinama. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) iznosi približno 2 sata, što upućuje na ujednačen i brz klirens.
Farmakokinetički parametri sažeto su prikazani u tablici 5 i tablici 6.
Tablica 4: Farmakokinetički parametri u svim dobnim skupinama nakon jedne doze
| Dobna skupina | Doza (mg/kg) | Cmax [ng/ml] srednja vrijednost [SD] (n) | AUCinf 3 [ng·h/ml] srednja vrijednost [SD](n) | Tmax [h] medijan [raspon] (n) | t1/2 [h]srednja vrijednost [SD] (n) |
| Od 2 do< 4 godine1 | 2 | 299[176] (10) | 919 [446] (8) | 2 [1-6] (10) | NU |
| 6 | 899[496] (10) | 2366 [919] (8) | 2 [1-6] (10) | NU | |
| Od 4 do< 7 godina2 | 2 | 199 [111] (12) | 761 [352] (12) | 2 [1-6] (12) | 1,9 [0,8] (12) |
| 6 | 856 [471] (12) | 3279 [1693](12) | 2 [2-6] (12) | 1,9 [1,0] (12) | |
| Od 7 do< 18 godina1 | 2 | 318 [221] (12) | 1387[727] (5) | 2 [1-6] (12) | 2,4 [0,9] (5) |
| 6 | 1014 [414] (22) | 4444 [1670](13) | 2 [1-6] (22) | 2,1 [1,7] (13) |
1Podaci dobiveni iz ispitivanja 2: otvorenog ispitivanja faze 2 primjene višekratnih doza radi procjene sigurnosti, podnošljivosti, farmakokinetike, farmakodinamike i eksplorativne djelotvornosti vamorolona u dječaka u dobi od 2 do < 4 godine i od 7 do < 18 godina s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD).
2Podaci dobiveni iz ispitivanja 3: otvorenog ispitivanja faze 2a višekratno povećavane doze radi procjene farmakokinetike vamorolona u dječaka s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD).
3 U dobnoj skupini od 2 do < 4 godine, uzorci su bili rijetki. Zato je AUC prikazan kao AUC0-6. NU, nije utvrđeno.
Tabica 5: Farmakokinetički parametri u svim dobnim skupinama nakon višekratnih doza (2 tjedna)
| Dobna skupina | Doza (mg/kg) | Cmax (ng/ml) srednja vrijednost [SD] (n) | AUCinf3 (ng·h/ml)] srednja vrijednost [SD](n) | Tmax (h) medijan [raspon] (n) | t1/2 (h)srednja vrijednost [SD] (n) |
| Od 2 do< 4 godine1 | 2 | 431 [287] (9) | 1516 [506] (7) | 2 [1-6] (9) | NU |
| 6 | 936 [722] (8) | 3055 [1699] (7) | 2 [1-6] (8) | NU | |
| Od 4 do< 7 godina2 | 2 | 253 [96] (12) | 1138 [467] (12) | 2 [2-4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3606 [897] (12) | 2 [1-4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| Od 7 do< 18 godina1 | 2 | 371 [156] (12) | 1541 [230] (6) | 3 [1-8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3990 [1653] (9) | 2 [1-6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Podaci dobiveni iz ispitivanja 2: otvorenog ispitivanja faze 2 primjene višekratnih doza radi procjene sigurnosti, podnošljivosti, farmakokinetike, farmakodinamike i eksplorativne djelotvornosti vamorolona u dječaka u dobi od 2 do < 4 godine i od 7 do < 18 godina s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD).
2Podaci dobiveni iz ispitivanja 3: otvorenog ispitivanja faze 2a višekratno povećavane doze radi procjene farmakokinetike vamorolona u dječaka s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD).
3 U dobnoj skupini od 2 do < 4 godine, uzorci su bili rijetki. Zato je AUC prikazan kao AUC0-6. NU, nije utvrđeno.
Farmaceutski podaci - AGAMREE 40 mg/ml
citratna kiselina hidrat (E 330) natrijev hidrogenfosfat (E 339) glicerol (E 422)
okus naranče pročišćena voda natrijev benzoat (E 211) sukraloza (E 955)
ksantanska guma (E 415)
kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti)
Prije otvaranja
4 godine.
Nakon prvog otvaranja
3 mjeseca.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) u uspravnom položaju
Lijek nije potrebno čuvati na određenoj temperaturi.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jantarna staklena bočica koja sadrži 100 ml oralne suspenzije s polipropilenskim čepom koji se ne može otvoriti bez vidljivog oštećenja i koji je siguran za djecu, s obrubom od polietilena niske gustoće.
Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu, jedan nastavak koji se utisne u bočicu (polietilen niske gustoće) i dvije identične štrcaljke za usta (polietilen niske gustoće) graduirane od 0 do 8 ml u koracima od
0,1 ml.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Jedna štrcaljka za usta koja se isporučuje s lijekom AGAMREE može se koristiti najviše 45 dana.
Primjena putem sonde za enteralno hranjenje:
Lijek AGAMREE može se primijeniti s pomoću sonde za enteralno hranjenje (12 – 24 fr) bez promjene ili razrjeđivanja uobičajene propisane doze. Lijek AGAMREE se ne smije miješati s formulom za hranjenje ili drugim proizvodima. Sondu za enteralno hranjenje potrebno je isprati s minimalno 20 ml vode prije i nakon primjene lijeka AGAMREE.