NULOJIX 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA28. Belatacept, selektivni blokator kostimulacije, topivi je fuzijski protein koji se sastoji od modificirane

izvanstanične domene antigena 4 ljudskog citotoksičnog T limfocita (CTLA-4) spojene s dijelom (hinge-CH2-CH3 domene) Fc domene ljudskog imunoglobulinskog G1 protutijela. Belatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA u sustavu ekspresije stanica sisavaca. U regiji vezanja liganda na CTLA-4 zamijenjene su dvije aminokiseline (L104 u E; A29 u Y).

Mehanizam djelovanja

Belatacept se veže za CD80 i CD86 na stanicama koje predočuju antigen. Posljedično, belatacept

blokira CD28 posredovanu kostimulaciju T-stanica, inhibirajući njihovu aktivaciju. Aktivirane

T-stanice glavni su posrednici imunološkog odgovora na presađeni bubreg. Belatacept, prilagođeni oblik CTLA4-Ig, veže se za CD80 i CD86 većim afinitetom nego prekursorna CTLA4-Ig molekula iz koje potječe. Taj povećani afinitet osigurava razinu imunosupresije koja je neophodna za sprječavanje imunološki posredovanog zatajenja presatka i gubitka njegove funkcije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkom je ispitivanju nakon početne primjene belatacepta bilo opaženo približno 90% zasićenosti CD86 receptora na površini stanica koje predočuju antigene u perifernoj krvi. Tijekom 1. mjeseca nakon presađivanja organa zadržalo se 85% zasićenosti CD86. Do 3. mjeseca nakon presađivanja organa uz preporučeni režim doziranja, razina zasićenosti CD86 održala se na približno 70%, a u

12. mjesecu na približno 65%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja 1 i 2: ispitivanja faze III u novotransplantiranih bolesnika

Djelotvornost i sigurnost primjene belatacepta u sklopu imunosupresivnog režima nakon presađivanja bubrega procjenjivale su se u dva randomizirana, djelomično slijepa, multicentrična ispitivanja u trajanju od 3 godine s primarnom završnom točkom specificiranom u 1. godini. Ta su ispitivanja uspoređivala dva režima doziranja belatacepta (MI i LI) s ciklosporinom u primatelja organa s darivatelja prema standardnim kriterijima (Ispitivanje 1) i proširenim kriterijima (Ispitivanje 2). Svi su bolesnici primali baziliksimab, MMF i kortikosteroide. Intenzivniji režim (MI), koji je uključivao veće

doze i učestalije doziranje tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja organa, rezultirao je dvostruko većom izloženošću belataceptu od manje intenzivnog (LI) režima od 2. do 7. mjeseca nakon presađivanja organa. Djelotvornost MI i LI režima je bila slična, dok je LI režim imao bolji ukupni sigurnosni profil. Stoga se preporučuje doza belatacepta kakva se primjenjuje u LI režimu doziranja.

Ispitivanje 1: Primatelji bubrega sa živih darivatelja i preminulih donora prema standardnim

kriterijima

Organi darivatelja koji zadovoljavaju standardne kriterije definirani su kao organi sa živih darivatelja ili preminulih donora s očekivanim trajanjem hladne ishemije < 24 sata koji ne zadovoljavaju definiciju darivatelja organa prema proširenim kriterijima. U ispitivanje 1 nisu bili uključeni

(1) primatelji koji su prvi puta podvrgnuti presađivanju i čiji je trenutni PRA bio ≥ 50%; (2) primatelji podvrgnuti ponovnom presađivanju čiji je trenutni PRA bio ≥ 30%; (3) primatelji u kojih je prethodni gubitak presatka bio posljedica akutnog odbacivanja te primatelji s pozitivnim nalazom na limfocitotoksičnost T-stanica u testu križne reakcije.

U to je ispitivanje bilo uključeno 666 bolesnika, koji su bili randomizirani i presađen im je organ; 219 je primalo MI režim belatacepta, 226 je primalo LI režim belatacepta, a 221 je primao ciklosporin.

Medijan dobi iznosio je 45 godina; 58% darovanih organa poteklo je od živih bolesnika; u

3% slučajeva radilo se o ponovnom presađivanju organa; 69% ispitivane populacije činili su muškarci; 61% bolesnika bili su bijelci, 8% crnci/Afroamerikanci, a 31% bolesnika svrstano je u druge rasne kategorije; 16% ispitanika imalo je PRA ≥ 10%, a 41% imalo je 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena.

Doza kortikosteroida koja se primjenjivala u svim ispitivanim skupinama postupno se smanjivala tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja. Medijan doze kortikosteroida koja se primjenjivala s preporučenim režimom liječenja belataceptom iznosio je 20 mg do 1. mjeseca, 12 mg do 3. mjeseca odnosno 10 mg do 6. mjeseca.

Ispitivanje 2: Primatelji organa darivatelja prema proširenim kriterijima

Darivatelji prema proširenim kriterijima definirani su kao umrli darivatelji koji zadovoljavaju najmanje jedan od sljedećih kriterija: (1) dob darivatelja ≥ 60 godina; (2) dob darivatelja ≥ 50 godina i druge istovremeno prisutne bolesti (≥ 2 sljedeće bolesti: moždani udar, hipertenzija, serumski kreatinin > 1,5 mg/dl); (3) darivanje nakon srčane smrti ili (4) očekivano trajanje hladne ishemije ≥ 24 sata. U ispitivanje 2 nisu bili uključeni primatelji čiji je trenutni PRA bio ≥ 30%, primatelji u kojih je organ ponovno presađen te primatelji s pozitivnim nalazom na limfocitotoksičnost T-stanica u testu križne reakcije.

Ovo je ispitivanje uključilo 543 bolesnika, koji su bili randomizirani i presađen im je organ; 184 je primalo belatacept prema MI režimu, 175 je primalo belatacept prema LI režimu, a 184 je primalo ciklosporin. Medijan dobi iznosio je 58 godina; 67% ispitivane populacije bili su muškarci;

75% bolesnika bili su bijelci, 13% crnci/Afroamerikanci, a 12% bolesnika svrstano je u druge rasne kategorije; 3% ispitanika imalo je PRA ≥ 10%, a 53% imalo je 4 do 6 nepodudarnih humanih leukocitnih antigena.

Doza kortikosteroida koja se primjenjivala u svim ispitivanim skupinama postupno se smanjivala tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja. Medijan doze kortikosteroida koja se primjenjivala s preporučenim režimom liječenja belataceptom iznosio je 21 mg do 1. mjeseca, 13 mg do 3. mjeseca odnosno 10 mg do 6. mjeseca.

Tablica 5 prikazuje rezultate za LI režim belatacepta u usporedbi s ciklosporinom prema primarnim mjerama ishoda djelotvornosti: smrt i gubitak presatka, kompozitno oštećenje bubrega i akutno odbacivanje (definirano kao klinički sumnjivo biopsijom potvrđeno akutno odbacivanje). Preživljenje bolesnika i presatka bilo je slično u skupinama koje su primale belatacept i onima koje su primale ciklosporin. Manje je bolesnika postiglo složenu mjeru ishoda oštećenja funkcije bubrega i prosječni je GFR bio viši uz belatacept nego ciklosporin.

Akutno odbacivanje bilo je češće uz belatacept nego uz ciklosporin u Ispitivanju 1, dok je u Ispitivanju 2 bilo jednako često uz belatacept i ciklosporin. Približno 80% epizoda akutnog odbacivanja zabilježeno je do 3. mjeseca, dok su nakon 6. mjeseca bile rjeđe. U Ispitivanju 1 je 11/39 akutnih odbacivanja uz belatacept i 3/21 akutnih odbacivanja uz ciklosporin imalo

Banff 97 stupanj ≥ IIb do 3. godine. U Ispitivanju 2 je 9/33 akutnih odbacivanja uz belatacept i 5/29 akutnih odbacivanja uz ciklosporin imalo Banff 97 stupanj ≥ IIb do 3. godine. Akutno odbacivanje češće je bilo liječeno terapijom koja smanjuje broj limfocita (čimbenik rizika za PTLD; vidjeti dio 4.4) u skupini koja je primala belatacept nego u skupini koja je primala ciklosporin. U oba su ispitivanja u bolesnika s akutnim odbacivanjem do 2. godine, protutijela specifična na darivatelja, što je jedan od kriterija za dijagnozu protutijelima posredovanog odbacivanja, bila prisutna u 6% (2/32, Ispitivanje 2) do 8% (3/39, Ispitivanje 1) u skupini koja je primala belatacept i 20% (4/20, Ispitivanje 1) do

26% (7/27, Ispitivanje 2) u skupini koja je primala ciklosporin do 3. godine. Do 3. su godine recidivi akutnog odbacivanja bili slični u svim skupinama (< 3%), a supkliničko akutno odbacivanje utvrđeno u 1. godini protokolnom biopsijom iznosilo je 5% u obje skupine. U Ispitivanju 1 je 5/39 bolesnika koji su primali belatacept u usporedbi s 1/21 bolesnika koji su primali ciklosporin izgubilo presadak zbog akutnog odbacivanja, dok je 5/39 bolesnika s akutnim odbacivanjem koji su primali belatacept i niti jedan s akutnim odbacivanjem koji je primao ciklosporin umrlo do 3. godine. U Ispitivanju 2 je 5/33 bolesnika koji su primali belatacept i 6/29 bolesnika koji su primali ciklosporin izgubilo presadak zbog akutnog odbacivanja, dok je 5/33 bolesnika s akutnim odbacivanjem organa koji su

primali belatacept i 5/29 bolesnika s akutnim odbacivanjem organa koji su primali ciklosporin umrlo do 3. godine. U oba je ispitivanja prosječni GFR nakon akutnog odbacivanja bila slična u bolesnika liječenih belataceptom i onih liječenih ciklosporinom.

Tablica 5: Ključne mjere djelotvornosti u 1. i 3. godini

a Udio bolesnika s izmjerenim GFR< 60 ml/min/1,73 m2 ili sa smanjenjem izmjerenog GFR za ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. mjeseca.

b Izmjereni GFR procijenio se pomoću iotalamata samo u 1. i 2. godini.

c Izračunati GFR procijenio se pomoću MDRD formule u 1. mjesecu i 1., 2. i 3. godini

Progresija stadija kronične bolesti bubrega (CKD)

U Ispitivanju 1 je, do 3. godine, prosječni izračunati GFR uz belatacept bio viši za 21 ml/min/1,73 m²

a 10% bolesnika liječenih belataceptom i 20% bolesnika liječenih ciklosporinom doseglo je

stadij CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). U Ispitivanju 2 je, do 3. godine, prosječni izračunati GFR uz belatacept bio viši za 11 ml/min/1,73 m² a 27% bolesnika liječenih belataceptom i 44% bolesnika liječenih ciklosporinom doseglo je stadij CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Kronična nefropatija presatka (CAN)/intersticijska fibroza i tubularna atrofija (IFTA) Prevalencija CAN/IFTA u 1. godini Ispitivanja 1 i 2 bila je numerički niža uz belatacept nego uz ciklosporin (~ 9,4% odnosno 5%).

Novonastala šećerna bolest i krvni tlak

U unaprijed zadanoj analizi objedinjenih podataka iz Ispitivanja 1 i 2 u 1. godini incidencija novonastale šećerne bolesti (NODM), definirane kao uzimanje antidijabetičkog lijeka ≥ 30 dana ili ≥ 2 vrijednosti glukoze u plazmi natašte > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) nakon presađivanja, iznosila je 5% uz belatacept i 10% uz ciklosporin. U 3. godini incidencija NODM iznosila je 8% uz belatacept i 10% uz ciklosporin.

U Ispitivanjima 1 i 2 u 1. i 3. godini belatacept je, u usporedbi s ciklosporinom, bio povezan sa 6 do 9 mm Hg nižim prosječnim sistoličkim krvnim tlakom, približno 2 do 4 mm Hg nižim prosječnim dijastoličkim krvnim tlakom te manjom uporabom antihipertenzivnih lijekova.

Dugoročan nastavak u Ispitivanju 1 i Ispitivanju 2

Ukupno je 321 bolesnik liječen belataceptom (MI režim: 155 i LI režim: 166) i 136 bolesnika liječenih ciklosporinom završilo 3 godine liječenja u Ispitivanju 1 i ušlo u 4 godišnji dugoročni otvoreni produžetak (do ukupno 7 godina liječenja). Liječenje je tijekom dugoročnog nastavka prekinuo veći broj bolesnika u skupini liječenoj ciklosporinom (32,4%) nego i u jednoj skupini liječenoj belataceptom (17,4% uz MI režim i 18,1% uz LI režim). Ukupno je 217 bolesnika liječenih belataceptom (MI režim: 104 i LI režim: 113) i 87 bolesnika liječenih ciklosporinom završilo 3 godine liječenja u Ispitivanju 2 i ušlo u 4 godišnji dugoročni otvoreni nastavak (do ukupno 7 godina liječenja). Liječenje je tijekom dugoročnog nastavka prekinuo veći broj bolesnika u skupini liječenoj ciklosporinom (34,5%) nego i u jednoj skupini liječenoj belataceptom (28,8% uz MI režim i 25,7% uz LI režim).

U usporedbi s ciklosporinom, ukupno preživljenje bolesnika i presatka ocijenjeno na temelju procijenjenih vrijednosti omjera hazarda (HR) (za smrt ili gubitak presatka) iz ad hoc Coxove regresijske analize bilo je dulje u bolesnika liječenih belataceptom u ispitivanju 1, HR 0,588 (95% CI: 0,356 – 0,972) za skupinu koja je primala MI režim i HR 0,585 (95% CI: 0,356 – 0,961) za skupinu koja je primala LI režim, te usporedivo u svim terapijskim skupinama u Ispitivanju 2, HR 0,932 (95% CI: 0,635 – 1,367) za skupinu koja je primala MI režim i HR 0,944 (95% CI: 0,644 – 1,383) za skupinu koja je primala LI režim. Ukupan udio bolesnika koji su umrli ili izgubili presadak u Ispitivanju 1 bio je manji među bolesnicima liječenima belataceptom (MI režim: 11,4%; LI režim: 11,9%) nego među onima koji su primali ciklosporin (17,6%). Ukupan udio bolesnika koji su umrli ili izgubili presadak u Ispitivanju 2 bio je usporediv u svim terapijskim skupinama (29,3% uz MI režim, 30,9% uz LI režim te 28,3% uz ciklosporin). U ispitivanju 1 smrtni je ishod zabilježen u

7,8% bolesnika u skupini kaja je primala MI režim, 7,5% bolesnika u skupini koja je primala LI režim i 11,3% bolesnika u skupini koja je primala ciklosporin, dok je gubitak presatka zabilježen u 4,6%, 4,9% odnosno 7,7% bolesnika. U ispitivanju 2 smrtni je ishod zabilježen u 20,1% bolesnika koji su primali MI režim, 21,1% bolesnika koji su primali LI režim i 15,8% bolesnika koji su primali ciklosporin, dok je gubitak presatka zabilježen u 11,4%, 13,1% odnosno 15,8% bolesnika. Veći udio smrtnih ishoda u skupini koja je primala LI režim u Ispitivanju 2 prvenstveno je bio posljedica novotvorina (MI režim: 3,8%;LI režim: 7,1%; ciklosporin: 2,3%).

Viši izračunati GFR koji je tijekom prve 3 godine primijećen u bolesnika liječenih belataceptom u odnosu na one liječene ciklosporinom održao se i tijekom dugoročnog nastavka. U ispitivanju 1, srednja vrijednost izračunatog GFR-a nakon 7 godina iznosila je 74,0 ml/min/1,73 m² uz belatacept MI režim, 77,9 ml/min/1,73 m² uz belatacept LI režim te 50,7 ml/min/1,73 m² uz ciklosporin. U ispitivanju 2, srednja vrijednost izračunatog GFR-a nakon 7 godina iznosila je 57,6 ml/min/1,73 m² uz belatacept MI režim, 59,1 ml/min/1,73 m² uz belatacept LI režim te 44,6 ml/min/1,73 m² uz ciklosporin. Analiziralo se vrijeme do smrti, gubitka presatka ili vrijednosti

GFR-a < 30 ml/min/1,73 m² tijekom 7-godišnjeg razdoblja: u Ispitivanju 1 je među bolesnicima u skupinama liječenima belataceptom primijećeno smanjenje rizika od smrti, gubitka presatka ili vrijednosti GFR-a < 30 ml/min/1,73 m² za približno 60% u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje ciklosporina. U Ispitivanju 2 primijećeno je smanjenje tog rizika za približno 40% u bolesnika u skupinama liječenima belataceptom u odnosu na one randomizirane za primanje ciklosporina.

Prijelaz s režima inhibitora kalcineurina (CNI) na režim sa belataceptom

Ispitivanje prijelaza 1:

Ukupno 173 primatelja transplantata bubrega na režimu održavanja temeljenom na CNI (ciklosporin; CsA: 76 bolesnika ili takrolimus; TAC: 97 bolesnika), koji su primili bubrežni presadak od živog ili preminulog davatelja 6 do 36 mjeseci prije sudjelovanja u ispitivanju,bili su uključeni u multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje. Za bolesnike s anamnezom liječenja biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja (engl. biopsy proven acute rejection, BPAR) unutar 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje, ponavljajućeg BPAR-a, odbacivanja stanica Banff stupnja IIA ili višeg ili odbacivanja trenutnog presatka posredovanog protutijelima; s gubitkom prethodnog presatka zbog BPAR-a; ili s pozitivnom unakrsnom podudarnosti limfocitotoksičnosti

T stanica u vrijeme trenutne transplantacije smatralo se da imaju veći imunološki rizik i izuzeti su iz ispitivanja. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi nastavili s režimom zasnovanom na CNI ili prešli na režim zasnovan na belataceptu. Tijekom faze promjene režima, doza održavanja belatacepta primijenjena je prvog dana i svaka dva tjedna tijekom prvih 8 tjedana (vidjeti dio 4.2).

Doza CNI postupno se smanjivala između prvog i 29. dana: prvog dana, bolesnici su primili 100% doze CNI, a zatim 40 60% 15. dana, 20-30% 23. dana, a 29. dana nisu primili CNI. Nakon početne,

8-tjedne faze promjene režima, doza održavanja belatacepta primijenjena je svaka 4 tjedna nakon toga, počevši od 12. tjedna nakon prve doze (vidjeti dio 4.2). Trajanje ispitivanja bilo je 12 mjeseci, s dugoročnim nastavkom ispitivanja od 12. do 36. mjeseca. Primarna (opisna) mjera ishoda bila je bubrežna funkcija (promjena eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost) nakon 12 mjeseci.

U 12. mjesecu ispitivanja, svih 84 bolesnika (100%) u skupini s promijenjenim režimom na belatacept i 98,9% (88/89) bolesnika iz skupine koja je nastavila s režimom CNI preživjelo je s funkcionirajućim presatkom. BPAR je prijavljen u 7,1% (6/84) bolesnika u skupini kojoj je režim promijenjen na

belatacept, dok nije bilo prijava u skupini koja je nastavila sa CNI. Od 81 bolesnika u svakoj skupini koji su ušli u dugoročni nastavak ispitivanja (ITT-LT subpopulacija), 97% (79/81) iz režima promijenjenog na belatacept i 98,8% (80/81) iz skupine s nastavkom primjene CNI preživjelo je s funkcionirajućim presatkom do 36. mjeseca. Jedan slučaj BPAR-a zabilježen je u skupini iz režima promijenjenog na belatacept, a tri slučaja BPAR-a zabilježena su u skupini koja je nastavila primjenu CNI tijekom dugoročnog nastavka ispitivanja; u subpopulaciji ITT-LT do 36 mjeseci, BPAR je prijavljen u 6,2% (5/81) bolesnika s režimom promijenjenim na belatacept u odnosu na 3,7% (3/81) u skupini s nastavkom primjene CNI. Nijedan od događaja BPAR a nije bio težine Banff stupnja III. Po jedan bolesnik s BPAR-om u svakoj skupini doživio je naknadni gubitak transplantata. U 12. mjesecu ispitivanja, srednja vrijednost (SD) promjene cGFR u odnosu na početnu vrijednost iznosila je +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 u skupini u kojoj je režim promijenjen na belatacept (N = 84) u odnosu na +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 u skupini s nastavkom primjene CNI (N = 89). Do 36. mjeseca ispitivanja, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti cGFR iznosila je +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 u skupini režima promijenjenog na belatacept (N = 72) i +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 u skupini u kojoj je nastavljena primjena CNI (N = 69).

Ispitivanje prijelaza 2:

Ukupno 446 bolesnika s transplantatom bubrega na režimu održavanja temeljenom na CNI (CsA: 48 bolesnika ili TAC: 398 bolesnika), koji su primili bubrežni presadak od živog ili preminulog davatelja 6 do 60 mjeseci prije sudjelovanja u ispitivanju, bili su uključeni u multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje. Za bolesnike s anamnezom liječenja biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja (BPAR) unutar 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje, ponavljajućeg BPAR-a, odbacivanja stanica Banff stupnja IIA ili višeg ili odbacivanja trenutnog

presatka posredovanog protutijelima; s gubitkom prethodnog presatka zbog BPAR-a; ili s pozitivnom unakrsnom podudarnosti limfocitotoksičnosti T-stanica u vrijeme trenutne transplantacije smatralo se da imaju veći imunološki rizik i izuzeti su iz ispitivanja. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi nastavili s režimom zasnovanim na CNI ili prešli na režim zasnovan na belataceptu. Faza postupnog smanjivanja doze CNI i prelaska na režim s belataceptom bila je slična kao i u Ispitivanju prijelaza 1 (vidjeti gore). Trajanje ispitivanja bilo je 24 mjeseca. Primarna (opisna) kompozitna mjera ishoda bila je udio ispitanika koji su preživjeli s funkcionirajućim presatkom do 24. mjeseca.

Udio bolesnika koji su preživjeli s funkcionalnim presatkom bio je sličan u skupini s prelaskom režima

na belatacept (98,2%; 219/223) i u skupini s nastavkom primjene CNI (97,3%; 217/223) u

24. mjesecu. Četiri bolesnika (1,8%) u svakoj su skupini umrla, a dva (0,9%) u skupini koja je nastavila s primjenom CNI izgubila su transplantat. U 12. mjesecu ispitivanja, BPAR je prijavljen za 18/223 bolesnika (8,1%) u skupini koja je promijenila režim na belatacept i 4/223 bolesnika (1,8%) u skupini s nastavkom primjene CNI. U 24. mjesecu ispitivanja nije bilo daljnjih slučajeva BPAR-a u skupini koja je promijenila režim na belatacept, ali zabilježeno je 5 dodatnih slučajeva u skupini koja je nastavila primjenu CNI (ukupno 9/223 (4%) u 24. mjesecu). Većina slučajeva BPAR-a prijavljenih u skupini koja je promijenila režim na belatacept dogodila se tijekom prvih 6 mjeseci. Svi su uspješno liječeni bez naknadnog gubitka transplantata. Ukupna težina događaja BPAR-a bila je veća nakon prelaska na režim sa belataceptom u usporedbi s onima iz skupine koja je nastavila s primjenom CNI. Kada se analizira s imputacijom na nulu za smrt i gubitak transplantata, prilagođene srednje vrijednosti cGFR u 24. mjesecu ispitivanja iznosile su 55,5, odnosno 48,5 ml/min/1,73 m² u skupini sa promjenom režima na belatacept i nastavkom primjene CNI. Odgovarajuća prilagođena promjena u odnosu na početne vrijednosti cGFR iznosila je +5,2, odnosno -1,9 ml/min/1,73 m².

Faza II ispitivanja kod presađivanja jetre

Provedeno je jedno randomizirano, multicentrično, kontrolirano ispitivanje belatacepta faze II u de novo primatelja ortotopičnog presatka jetre. Ukupno je 250 ispitanika bilo randomizirano u jednu od 5 terapijskih skupina (3 su primale belatacept, a 2 takrolimus). Doze belatacepta je u ovom ispitivanju bila viša u sve tri skupine koje su primale belatacept nego u skupinama koje su primale belatacept u fazi II i III ispitivanja bubrežnog presatka.

Povećana smrtnost i gubitak presatka primijećen je u skupini koja je primala LI režim belatacepta

i MMF, dok je u skupini koja je primala MI režim belatacepta i MMF bila povećana samo smrtnost. Nije se utvrdio nikakav obrazac u uzrocima smrti. Postojala je veća učestalost virusnih i gljivičnih

infekcija u skupinama koje su primale belatacept nego u onima koje su primale takrolimus. Međutim, nije bilo razlike u ukupnoj učestalosti ozbiljnih infekcija u svim terapijskim skupinama (vidjeti

dio 4.4).

Stariji bolesnici

U jednom ispitivanju faze II i dva ispitivanja faze III bubrežnog presatka bilo je 217 bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su primali belatacept.

Djelotvornost i sigurnost primjene u starijih bolesnika pokazala se sukladnom onoj u ukupne ispitivane populacije na temelju preživljenja bolesnika i presatka, funkcije bubrega i akutnog odbacivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka belatacepta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u presađivanju bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Farmakokinetika belatacepta činila se usporedivom u bolesnika s bubrežnim presatkom i zdravih ispitanika. Farmakokinetika belatacepta bila je linearna i izloženost belataceptu se u zdravih ispitanika proporcionalno povećala nakon jednokratne doze od 1 do 20 mg/kg primijenjene intravenskom infuzijom. Geometrijske srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara belatacepta nakon višekratnih intravenskih infuzija doze od 6 mg/kg u ispitanika s bubrežnim presatkom simulirane na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela bile su sljedeće: terminalni poluvijek 9,6 (27) dana; sistemski klirens 0,59 (22) ml/h/kg; i volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 0,15 (21) l/kg. Kod režima doziranja u preporučenim dozama, serumske koncentracije općenito su postizale stanje dinamičke ravnoteže do 8. tjedna u početnoj fazi nakon presađivanja i do 6. mjeseca u fazi održavanja. U 1., 4. odnosno 6. mjesecu nakon presađivanja, geometrijske srednje vrijednosti (CV%) predviđene najniže koncentracije belatacepta bile su 24 (31), 5,3 (50) odnosno 3,1 (49) μg/ml.

Distribucija

Analiza populacijske farmakokinetike u 944 bolesnika s bubrežnim presatkom do 1. godine nakon presađivanja pokazala je da belatacept ima sličnu farmakokinetiku u različitim vremenskim razdobljima nakon presađivanja. Najniža koncentracija belatacepta dosljedno se održavala do 5 godina nakon presađivanja. Sistemsko nakupljanje belatacepta nakon višekratnih infuzija doza od 6 ili

10 mg/kg svaka 4 tjedna određivalo se na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s bubrežnim presatkom. Došlo je do minimalnog sistemskog nakupljanja lijeka uz indeks nakupljanja u stanju dinamičke ravnoteže od 1,1.

Eliminacija

Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s bubrežnim presatkom pokazale su trend povećanja klirensa belatacepta s povećanjem tjelesne težine. Nisu bili utvrđeni nikakvi klinički važni učinci dobi, spola, rase, funkcije bubrega (izračunati GFR), šećerne bolesti ili istovremene dijalize na klirens belatacepta.

Nema dostupnih podataka o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre.

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) kloridna kiselina (za prilagodbu pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

NULOJIX se ne smije primjenjivati silikoniziranim štrcaljkama kako bi se izbjeglo stvaranje agregata

(vidjeti dio 6.6).

Neotvorene bočice

3 godine

Nakon rekonstitucije

Rekonstituirana otopina se mora odmah prenijeti iz bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju dokazana je tijekom 24 sata ako se čuva u hladnjaku (2°C – 8°C). S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, otopina za infuziju može se čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) najduže 24 sata. Nakon tih 24 sata otopina za infuziju može se čuvati na temperaturi ispod 25°C najduže 4 sata. Ne zamrzavati.

NULOJIX se mora primijeniti infuzijom u roku od 24 sata od rekonstitucije praška.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.

NULOJIX je dostupan u bočici od kristalnog stakla tipa I s čepom (siva butilna guma) i zaštitnom kapicom (aluminij). Jedna bočica pakirana je zajedno s polipropilenskom štrcaljkom za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja: 1 bočica i 1 štrcaljka ili 2 bočice i 2 štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

• Koristite aseptičnu tehniku za rekonstituciju lijeka u bočicama i razrjeđivanje otopine za

  primjenu.

• Za rekonstituciju otopine u bočicama i dodavanje te otopine infuzijskoj otopini koristite priloženu štrcaljku za jednokratnu uporabu. Tako će se izbjeći stvaranje agregata (vidjeti dio 6.2)

• Ne tresite bočice. Tako će se izbjeći stvaranje pjene.

• Otopina za infuziju primjenjuje se uz sterilni, nepirogeni filtar s niskim vezanjem proteina

  (veličina pora od 0,2 µm do 1,2 µm).

  Odabir doze i rekonstitucija otopine u bočicama

  Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka NULOJIX. Jedna bočica lijeka NULOJIX sadrži 250 mg belatacepta.

• Ukupna doza belatacepta u mg jednaka je tjelesnoj težini bolesnika u kg pomnoženoj s dozom

  belatacepta u mg/kg (6 ili 10 mg/kg, vidjeti dio 4.2).

• Ne preporučuje se prilagođivati dozu lijeka NULOJIX kod promjene tjelesne težine manje od

  10%.

• Broj potrebnih bočica jednak je dozi belatacepta u mg podijeljenoj s 250 zaokruženo na sljedeći cijeli broj bočica.

• Pripremite otopinu u svakoj bočici pomoću 10,5 ml otopine za rekonstituciju.

• Volumen potrebne rekontituirane otopine (ml) jednak je ukupnoj dozi belatacepta u mg podijeljenoj s 25.

  Praktični opis rekonstitucije otopine u bočicama

  Aseptičkom tehnikom, u svakoj bočici pripremite otopinu dodavajući 10,5 ml jednog od otapala (sterilna voda za injekcije, 9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju ili 5% otopina glukoze za injekciju), koristeći štrcaljku za jednokratnu uporabu priloženu u pakiranju (kako bi se izbjeglo stvaranje nakupina) i iglu od 18-21G. Štrcaljke imaju oznake za jedinice od 0,5 ml; stoga izračunatu dozu treba zaokružiti na najbližu oznaku od 0,5 ml.

  Uklonite aluminijsku zaštitnu kapicu s bočice i obrišite gornju površinu vatom natopljenom alkoholom. Uvedite iglu štrcaljke u bočicu kroz sredinu gumenog čepa. Usmjerite mlaz prema staklenoj stijenci bočice, a ne u prašak. Izvadite iglu i štrcaljku nakon što ste u bočicu dodali 10,5 ml otapala za rekonstituciju.

  Da bi se smanjilo stvaranje pjene, nježno kružnim pokretima promućkajte i okrećite sadržaj bočice najmanje 30 sekundi ili dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte tresti bočicu. Iako može zaostati nešto pjene na površini rekonstituirane otopine, u svakoj se bočici nalazi dovoljna količina belatacepta da nadoknadi gubitak kod izvlačenja. Stoga se iz svake bočice može izvući 10 ml otopine belatacepta od 25 mg/ml.

  Rekonstituirana otopina treba biti bistra do lagano zamućena i bezbojna do blijedožute boje. Nemojte primjenjivati otopinu ako su prisutne neprozirne čestice, promjena boje ili druge strane čestice.

  Preporučuje se odmah prenijeti rekonstituiranu otopinu iz bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu. Praktični detalji o rekonstituciji otopine za infuziju

  Nakon rekonstitucije , razrijedite lijek do 100 ml otopinom 9 mg/ml (09%) natrijevog klorida za injekciju ili 5% otopinom glukoze za injekciju. Iz 100 ml infuzijske vrećice ili boce (volumen infuzije od 100 ml će, u pravilu, biti prikladan za većinu bolesnika i doza, ali može se primijeniti i ukupni volumen infuzije u rasponu od 50 ml do 250 ml), izvucite volumen 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju natrijevog klorida ili 5% otopine glukoze za injekciju jednak volumenu (ml je jednak ukupnoj dozi u mg podijeljenoj s 25) rekonstituirane otopine belatacepta potrebne da bi se dala doza i bacite ga. Polako dodajte potrebnu količinu rekonstituirane otopine belatacepta iz svake bočice u infuzijsku vrećicu ili bocu koristeći istu štrcaljku za jednokratnu uporabu koju ste koristili za rekonstituciju praška. Nježno promiješajte spremnik infuzije. Koncentracija belatacepta u infuziji treba biti između 2 mg i 10 mg belatacepta po ml otopine.

  Neiskorišteni dio otopine u bočicama potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

  Primjena

  Kad se rekonstitucija i razrjeđivanje provode u aseptičkim uvjetima, infuziju lijeka NULOJIX treba započeti odmah ili se mora završiti u roku od 24 sata od rekonstitucije praška. Ako se ne primijeni odmah, otopina za infuziju mora se čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) najviše 24 sata. Otopinu nemojte zamrzavati. Otopina za infuziju može se čuvati najdulje 4 sata od ukupno 24 sata na temperaturi ispod 25 °C. Infuzija se mora završiti u roku od 24 sata od rekonstitucije praška. Prije primjene otopine za infuziju treba vizualno pregledati na čestice i promjenu boje. Bacite otopinu ako opazite da sadrži čestice ili da je promijenila boju. Svu potpuno razrijeđenu infuziju treba primijeniti u razdoblju od

  30 minuta pomoću seta za infuziju i sterilnog, nepirogenog filtra s niskim vezanjem proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm). Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju infuzijskom tekućinom kako bi se osigurala primjena potpune doze.

  Nemojte čuvati preostalu neiskorištenu otopinu za infuziju za ponovnu primjenu.

  NULOJIX se ne smije primijeniti u infuziji u istoj intravenskoj liniji s drugim lijekovima. Nisu provedene studije fizikalne ili biokemijske kompatibilnosti kako bi se procijenila mogućnost istovremene primjene lijeka NULOJIX s drugim lijekovima.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.