Ilaris 150 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ilaris 150 mg/ml
Sindromi periodičnih vrućica
Ilaris je indiciran za liječenje sljedećih autoinflamatornih sindroma periodičnih vrućica u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 i više godina:
Periodični sindromi povezani s kriopirinom
Ilaris je indiciran za liječenje periodičnih sindroma povezanih s kriopirinom (engl. Cryopyrin- Associated Periodic Syndromes, CAPS) koji uključuju:
- Muckle-Wellsov sindrom (MWS),
- Neonatalnu multisistemsku upalnu bolest (engl. neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) / kronični infantilni neurokutani artikularni sindrom (engl. chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA),
- Teške oblike obiteljskog autoinflamatornog sindroma povezanog s hladnoćom (engl. familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) / obiteljske urtikarije povezane s hladnoćom (engl. familial cold urticaria, FCU) koji imaju znakove i simptome izraženije od hladnoćom
uzrokovanog urtikarijskog kožnog osipa.
Periodični sindrom povezan s receptorom faktora nekroze tumora (engl. Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)
Ilaris je indiciran za liječenje periodičnog sindroma povezanog s receptorom faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF)(TRAPS).
Sindrom hiperimunoglobulina D (engl. hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS)/nedostatak mevalonat kinaze (engl. mevalonate kinase deficiency, MKD)
Ilaris je indiciran za liječenje sindroma hiperimunoglobulina D (HIDS)/nedostatka mevalonat kinaze (MKD).
Obiteljska mediteranska groznica (engl. Familial Mediterranean fever, FMF)
Ilaris je indiciran za liječenje obiteljske mediteranske groznice (FMF). Preporučuje se da se Ilaris daje u kombinaciji s kolhicinom, ako je primjereno.
Ilaris je također indiciran za liječenje sljedećih bolesti:
Stillova bolest
Ilaris je indiciran za liječenje aktivne Stillove bolesti uključujući Stillovu bolest odrasle dobi (SBOD) i sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA) u bolesnika u dobi od 2 i više godina koji nisu imali primjereni odgovor na prethodnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Ilaris se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji s metotreksatom.
Urični artritis
Ilaris je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s učestalim napadima uričnog artritisa (najmanje 3 napada u proteklih 12 mjeseci) u kojih su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) i kolhicin kontraindicirani, bolesnici ih ne podnose, ili ne omogućuju odgovarajući odgovor te u kojih ponavljani ciklusi kortikosteroida nisu primjenjivi (vidjeti dio 5.1).
Za CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillovu bolest, liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju relevantne indikacije.
Za urični artritis, liječnik mora imati iskustva s primjenom bioloških lijekova te Ilaris mora primjenjivati zdravstveni djelatnik.
Doziranje
CAPS: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina
Preporučena početna doza kanakinumaba za bolesnike s CAPS-om je:
Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od ≥4 godine:
- 150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom >40 kg
- 2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥15 kg i ≤40 kg
- 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg i <15 kg
Djeca u dobi od 2 do <4 godine:
- 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg
Jedna doza se primjenjuje svakih osam tjedana kao supkutana injekcija.
Za bolesnike s početnom dozom od 150 mg ili 2 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor (povlačenje osipa i drugih generaliziranih upalnih simptoma) ne postigne nakon 7 dana od početka liječenja, može se razmotriti druga doza kanakinumaba od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, mora se održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg ili 4 mg/kg svakih 8 tjedana. Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon te povećane doze, može se razmotriti treća doza kanakinumaba od 300 mg ili 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima
doziranja od 600 mg ili 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.
Za bolesnike s početnom dozom od 4 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza kanakinumaba od 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.
Klinička iskustva s doziranjem u intervalima kraćima od 4 tjedna ili pri dozama iznad 600 mg ili 8 mg/kg su ograničena.
|
CAPS u odraslih i djece ≥4 godine ≥15 kg 150 mg ili 2 mg/kg |
|||||||
| Zadovoljavajući klinički odgovor nakon 7 dana? | |||||||
| --> DA | --> NE | ||||||
|
Doza održavanja: 150 mg |
Može se razmotriti dodatna doza od 150 mg ili 2 mg/kg | ||||||
| Zadovoljavajući klinički odgovor nakon 7 dana? | |||||||
| DA | NE | ||||||
|
Doza održavanja: 300 mg |
Može se razmotriti dodatna doza od 300 mg ili 4 mg/kg | ||||||
| Ako se javi potpuni odgovor na liječenje nakon 7 dana, doza održavanja: 600 mg ili 8 mg/kg svakih 8 tjedana | |||||||
|
CAPS u djece u dobi od 2 do <4 godine 4 mg/kg |
|||||||
| Zadovoljavajući klinički odgovor nakon 7 dana? | |||||||
| --> DA | --> NE | ||||||
|
Doza održavanja: 4 mg/kg svakih 8 tjedana |
Može se razmotriti dodatna doza od 4 mg/kg | ||||||
| Ako se javi potpuni odgovor na liječenje nakon 7 dana, doza održavanja: 8 mg/kg svakih 8 tjedana | |||||||
TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina
Prepoučena početna doza kanakinumaba u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om iznosi:
- 150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom > 40 kg
- 2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg
Jedna doza se primjenjuje svaka četiri tjedna kao supkutana injekcija.
Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza kanakinumaba od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, mora se održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 40 kg) svaka 4 tjedna.
U bolesnika bez kliničkog poboljšanja, preporučuje se da liječnik koji provodi liječenje razmotri hoće li se nastaviti liječenje kanakinumabom.
|
TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine >40 kg 150 mg |
|||||||
| Zadovoljavajući klinički odgovor nakon 7 dana? | |||||||
| --> DA | --> NE | ||||||
|
Doza održavanja: 150 mg svaka 4 tjedna |
Može se razmotriti dodatna doza od 150 mg | ||||||
| Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja: 300 mg svaka 4 tjedna | |||||||
|
TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine ≥7,5 kg i <40 kg 2 mg/kg |
|||||||
| Zadovoljavajući klinički odgovor nakon 7 dana? | |||||||
| --> DA | --> NE | ||||||
| Doza održavanja od 2 mg/kg svaka 4 tjedna | Može se razmotriti dodatna doza od 2 mg/kg | ||||||
| Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja: 4 mg/kg svaka 4 tjedna |
|||||||
Stillova bolest (SJIA i SBOD)
Preporučena doza kanakinumaba za oboljele od Stillove bolesti s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (do najviše 300 mg) koji se primjenjuju svaka četiri tjedna supkutanom injekcijom. U bolesnika bez kliničkog poboljšanja, preporučuje se da liječnik koji provodi liječenje razmotri hoće li se nastaviti liječenje kanakinumabom.
Urični artritis
Kontrola hiperuricemije mora se započeti ili optimizirati odgovarajućom terapijom za snižavanje urata (engl. urate lowering therapy, ULT). Kanakinumab se mora primjenjivati kao terapija u slučaju pojave simptoma (engl. on-demand therapy) za liječenje napada uričnog artritisa.
Preporučena doza kanakinumaba za odrasle bolesnike s uričnim artritisom je 150 mg i primjenjuje se supkutano kao jednokratna doza tijekom napada. Za maksimalan učinak preporučuje se primijeniti kanakinumab što je prije moguće nakon nastupa napada uričnog artritisa.
Preporučuje se da se bolesnici koji ne odgovore na početno liječenje ne liječe ponovno kanakinumabom. Kod bolesnika kod kojih se javi odgovor a kojima je potrebno ponovno liječenje mora proći najmanje 12 tjedana prije primjene nove doze kanakinumaba (vidjeti dio 5.2).
Propuštena doza
Ako je propuštena injekcija kod bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF-om ili Stillovom bolešću (SBOD ili SJIA), mora je se primijeniti što je prije moguće bez čekanja sljedeće zakazane doze. Daljnje doze moraju se primijeniti prema preporučenim intervalima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF
Sigurnost i djelotvornost kanakinumaba u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF- om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
SJIA
Sigurnost i djelotvornost kanakinumaba u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Urični artritis
Nema relevantne primjene kanakinumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju uričnog artritisa.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje jetre
Kanakinumab nije bio ispitivan kod bolesnika s oštećenjem jetre. Nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, klinička iskustva u takvih bolesnika su ograničena.
Kartica za bolesnika
Svi liječnici koji propisuju Ilaris trebaju biti upoznati sa sažetkom opisa svojstava lijeka i informirati bolesnike/njegovatelje o Kartici za bolesnika koja objašnjava što učiniti u slučaju pojave bilo kakvih simptoma infekcije ili sindroma aktivacije makrofaga (engl. Macrophage activation syndrome, MAS) ili u slučaju cijepljenja prije liječenja. Liječnik će dati Karticu za bolesnika svakom bolesniku/njegovatelju.
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Sljedeća su mjesta prikladna za injekciju: gornji dio bedara, abdomen, nadlaktica ili stražnjica.
Preporučuje se odabrati drugo mjesto primjene za svaku injekciju lijeka kako bi se izbjegla bolnost.
Ozlijeđenu kožu i područja s modricama ili osipom mora se izbjegavati. Injiciranje u ožiljkasto tkivo mora se izbjegavati budući da bi to moglo rezultirati nedostatnom izloženošću kanakinumabu.
Bočica
Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu primjenu jedne doze u jednog bolesnika.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillova bolest (SBOD i SJIA)
Nakon odgovarajuće obuke iz pravilne tehnike davanja injekcije bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu ubrizgati kanakinumab ako njihov liječnik smatra da je to primjereno te uz odgovarajuću medicinsku kontrolu prema potrebi (vidjeti dio 6.6).
Za upute o primjeni lijeka, vidjeti dio 6.6.
Napunjena brizgalica
Brizgalica se ne smije tresti.
Svaka brizgalica namijenjena je za jednokratnu primjenu jedne doze u jednog bolesnika.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillova bolest (SBOD i SJIA)
Nakon odgovarajuće obuke o pravilnoj tehnici primjene injekcija, odrasli i adolescentni bolesnici u dobi od 12 ili više godina i s tjelesnom težinom većom od 40 kg, ili njihov njegovatelj, mogu sami ubrizgavati kanakinumab ako liječnik utvrdi da je to primjereno i uz liječničko praćenje prema potrebi.
Adolescentni bolesnici mogu zahtijevati nadzor odraslog njegovatelja prilikom samoinjekcije (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Kanakinumab je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Kod bolesnika se mora pozorno pratiti moguća pojava znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja kanakinumabom (vidjeti dio 4.8). Liječnici moraju oprezno postupati kad kanakinumab daju bolesnicima s infekcijama, rekurentnim infekcijama u anamnezi ili postojećim bolestima zbog kojih bi mogli biti podložniji infekcijama.
Liječenje CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a i Stillove bolesti (SJIA i SBOD)
Liječenje kanakinumabom ne smije se započeti ili nastaviti kod bolesnika tijekom aktivne infekcije
koja zahtijeva medicinsku intervenciju.
Liječenje uričnog artritisa
Kanakinumab se ne smije primjenjivati tijekom aktivne infekcije.
Istodobna primjena kanakinumaba s inhibitorima tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF) se ne preporučuje jer bi to moglo povećati rizik od ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.5).
Tijekom liječenja kanakinumabom zabilježeni su izolirani slučajevi neuobičajenih ili oportunističkih infekcija (uključujući aspergilozu, atipične mikobakterijske infekcije, herpes zoster). Uzročna veza između tih događaja i kanakinumaba ne može se isključiti.
Probir tuberkuloze
U otprilike 12% oboljelih od CAPS-a koji su bili testirani PPD (purificirani proteinski derivat) kožnim testom u kliničkim ispitivanjima naknadno je testiranje dalo pozitivan rezultat tijekom liječenja kanakinumabom bez kliničkih dokaza latentne ili aktivne infekcije tuberkulozom.
Nije poznato povećava li primjena inhibitora interleukina-1 (IL-1) kao što je kanakinumab rizik od reaktivacije tuberkuloze. Prije početka terapije potrebno je kod svih bolesnika odrediti postoji li aktivna ili latentna infekcija tuberkulozom. Osobito u odraslih bolesnika, preporučuje se da ta procjena uključuje detaljnu anamnezu. Preporučuje se provesti odgovarajuće testove probira (npr. tuberkulinski kožni test, test otpuštanja interferona gama ili rendgenska snimka pluća) u svih bolesnika (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova i
simptoma tuberkuloze tijekom i nakon liječenja kanakinumabom. Sve bolesnike mora se uputiti da zatraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. ustrajan kašalj, gubitak težine, subfebrilna temperatura) tijekom liječenja kanakinumabom. U slučaju prijelaza iz negativnog u pozitivan PPD test, osobito u visokorizičnih bolesnika, može se razmotriti druge načine probira za infekciju tuberkulozom.
Neutropenija i leukopenija
Neutropenija (apsolutni broj neutrofila [ABN] <1,5 x 109/l) i leukopenija su bile zabilježene kod primjene lijekova koji inhibiraju IL-1, što uključuje i kanakinumab. Liječenje kanakinumabom ne smije se započeti kod bolesnika s neutropenijom ili leukopenijom. Preporučuje se utvrditi broj leukocita (Lkc) uključujući broj neutrofila prije početka liječenja te ponovno nakon 1 do 2 mjeseca. Za kroničnu ili ponovljene terapije također se preporučuje utvrditi broj Lkc periodički tijekom liječenja. Ako se kod bolesnika javi neutropenija ili leukopenija, broj Lkc mora se pažljivo kontrolirati te razmotriti prekid liječenja.
Zloćudne bolesti
Kod bolesnika liječenih kanakinumabom zabilježene su zloćudne bolesti. Rizik razvoja zloćudnih
bolesti uz terapiju protiv interleukina (IL)-1 nije poznat. Reakcije preosjetljivosti
Zabilježene su reakcije preosjetljivosti tijekom terapije kanakinumabom. Većina tih događaja bila je blaga po težini. Tijekom kliničkog razvoja kanakinumaba, kod više od 2600 bolesnika nisu bile zabilježene anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije koje se mogu pripisati liječenju kanakinumabom. Međutim, rizik od teških reakcija preosjetljivosti, koji nije neubičajen kod proteina koji se ubrizgavaju, ne može se isključiti (vidjeti dio 4.3).
Funkcija jetre
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su prolazni i asimptomatski slučajevi povišenja serumskih
transaminaza ili bilirubina (vidjeti dio 4.8). Cjepiva
Nema dostupnih podataka o riziku od sekundarnog prijenosa infekcije živim (atenuiranim) cjepivima kod bolesnika koji primaju kanakinumab. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s kanakinumabom, osim ako koristi očigledno ne premašuju rizike (vidjeti dio 4.5).
Prije započinjanja terapije kanakinumabom, preporučuje se da odrasli i pedijatrijski bolesnici prime sva cjepiva, prema potrebi, uključujući pneumokokno cjepivo i inaktivirano cjepivo protiv gripe (vidjeti dio 4.5).
Mutacija u genu NLRP3 kod bolesnika s CAPS-om
Kliničko iskustvo kod bolesnika s CAPS-om bez potvrđene mutacije u genu NLRP3 je ograničeno. Sindrom aktivacije makrofaga u bolesnika sa Stillovom bolešću (SJIA i SBOD)
Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome; MAS) poznat je, po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s reumatskim bolestima, osobito Stillovom bolešću. Ako se pojavi MAS ili postoji sumnja na njega, mora se što prije započeti s evaluacijom i liječenjem. Liječnici moraju obratiti pozornost na simptome infekcije ili pogoršanja Stillove bolesti, budući da su to poznati okidači za MAS. Na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja, čini se da kanakinumab ne povećava incidenciju MAS-a u bolesnika sa Stillovom bolešću, ali ne mogu se donijeti konačni zaključci.
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) rijetko je prijavljena u bolesnika liječenih lijekom Ilaris, pretežno u bolesnika sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA). Bolesnicima s reakcijom DRESS može biti potrebna hospitalizacija jer to stanje može dovesti do smrtnog ishoda. Ako su prisutni znakovi i simptomi reakcije DRESS te nije moguće utvrditi drugu etiologiju, primjena lijeka Ilaris ne smije se nastaviti i potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.
Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 80 u 1 ml otopine za injekciju. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Bolesnike/njegovatelje potrebno je uputiti da obavijeste liječnika ako imaju ili njihovo dijete ima bilo koju alergiju za koju znaju.
Interakcije između kanakinumaba i drugih lijekova nisu bile ispitivane u formalnim ispitivanjima.
Povećana incidencija ozbiljnih infekcija povezana je s primjenom drugog blokatora IL-a u kombinaciji s inhibitorima TNF-a. Primjena kanakinumaba s inhibitorima TNF-a ne preporučuje se zato što bi mogla povećati rizik od ozbiljnih infekcija.
Ekspresiju jetrenih CYP450 enzima mogu potisnuti citokini koji stimuliraju kroničnu upalu, poput interleukina-1 beta (IL-1 beta). Stoga se ekspresija CYP450 može vratiti kada se uvede potentni lijek za inhibiranje citokina, kao što je kanakinumab. To je klinički relevantno za CYP450 supstrate s uskim terapijskim indeksom gdje se doza individualno prilagođava. Kod započinjanja terapije kanakinumabom kod bolesnika koji se liječe ovom vrstom lijeka preporučuje se nadzirati učinke terapije ili koncentracije djelatne tvari te prema potrebi prilagoditi individualnu dozu lijeka.
Nema dostupnih podataka o učincima živih cjepiva ili o sekundarnom prijenosu infekcije putem živih cjepiva kod bolesnika koji primaju kanakinumab. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s kanakinumabom osim ako je jasno da koristi premašuju rizike. U slučaju da je cijepljenje živim cjepivima indicirano nakon početka liječenja kanakinumabom, preporuka je da se čeka najmanje
3 mjeseca nakon posljednje injekcije kanakinumaba i prije sljedeće (vidjeti dio 4.4).
Rezultati ispitivanja u zdravih odraslih ispitanika pokazali su da jednokratna doza kanakinumaba od 300 mg nije utjecala na indukciju i perzistenciju odgovora protutijela nakon cijepljenja s cjepivima protiv gripe ili meningokoknog cjepiva temeljenog na glikoziliranom proteinu.
Rezultati 56-tjednog, otvorenog ispitivanja u bolesnika s CAPS-om u dobi od 4 godine i mlađih pokazalo je da su se u svih bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva razvile zaštitne razine protutijela.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Preporučuje se da žene koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja kanakinumabom te do 3 mjeseca nakon posljednje doze.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o primjeni kanakinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Rizik za fetus/majku nije poznat. Stoga se preporučuje da se žene koje su trudne ili koje žele zatrudnjeti liječe samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.
Ispitivanja na životinjama pokazuju da kanakinumab prolazi placentu i može se otkriti u fetusu. Nema dostupnih podataka za ljude, ali kako je kanakinumab imunoglobulin G klase (IgG1), očekuje se prolaz kroz placentu u žena. Nije poznato kakav klinički učinak to ima. Međutim, primjena živih cjepiva u novorođenčadi koja je bila izložena kanakinumabu in utero se ne preporučuje tijekom
16 tjedana nakon zadnje doze kanakinumaba koju je majka primila prije poroda. Preporučuje se da se žene koje su primile kanakinumab tijekom trudnoće uputi da o tome obavijeste djetetovog liječnika i medicinsku sestru prije nego novorođenče primi bilo koje cjepivo.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se kanakinumab u majčino mlijeko u ljudi. Stoga se preporučuje da se odluka o tome može li se dojiti tijekom liječenja kanakinumabom donese tek nakon temeljite procjene koristi i rizika.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na razvoj u mladunčadi miševa koja se doji te da se protutijelo prenijelo na njih (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Formalna ispitivanja potencijalnog učinka kanakinumaba na ljudsku plodnost nisu provedena. Kanakinumab nije imao učinka na parametre muške plodnosti marmozeta (C. jacchus). Protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na plodnost mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).
Ilaris malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje Ilarisom može rezultirati omaglicom/vrtoglavicom ili astenijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji osjete takve simptome tijekom liječenja Ilarisom moraju čekati da se oni u potpunosti povuku prije obavljanja zadataka koji zahtjevaju prosudbu ili motoričke sposobnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
Najučestalije nuspojave bile su infekcije pretežno gornjeg dijela dišnog sustava. Nije bio uočen nikakav utjecaj na vrstu ili učestalost nuspojava pri dugotrajnom liječenju.
Kod bolesnika liječenih kanakinumabom zabilježene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Kod bolesnika liječenih kanakinumabom zabilježene su oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti, počevši od najčešćih. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 1 Tablični popis nuspojava| MedDRA –klasifikacija organskihsustava | Indikacije:CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, urični artritis |
| Infekcije i infestacije | |
| vrlo često | infekcije dišnog sustava (uključujući pneumoniju, bronhitis, gripu, virusnu infekciju, sinusitis, rinitis, faringitis, tonzilitis, nazofaringitis, infekciju gornjeg dijela dišnog sustava)infekcija uha celulitis gastroenteritisinfekcija mokraćnog sustava |
| često | vulvovaginalna kandidijaza |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| često | omaglica/vrtoglavica |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| vrlo često | bol u gornjem dijelu abdomena 1 |
| manje često | bolest gastroezofagealnog refluksa 2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| vrlo često | reakcija na mjestu primjene injekcije |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| vrlo često | artralgija 1 |
| često | mišićno-koštana bol 1bol u leđima 2 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | umor/astenija 2 |
| Pretrage | |
| vrlo često | smanjeni bubrežni klirens kreatinina 1,3proteinurija 1,4leukopenija 1,5 |
| često | neutropenija 5 |
| manje često | smanjeni broj trombocita 5 |
| 1 Kod SJIA-e2 Kod uričnog artritisa3 Na temelju procijenjenog klirensa kreatinina, većinom su bili prolazni4 Većina slučajeva bila je prolazni trag do 1+ pozitivnih proteina u mokraći dobiven pomoću test trake5 Vidjeti u nastavku za dodatne informacije | |
Stillova bolest (SJIA i SBOD)
SJIA objedinjena analiza i SBOD
Ukupno 445 bolesnika sa SJIA-om u dobi od 2 do < 20 godina primilo je kanakinumab u kliničkim ispitivanjima, uključujući 321 bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina, 88 bolesnika u dobi od 12 do
< 16 godina i 36 bolesnika u dobi od 16 do < 20 godina. Objedinjena analiza sigurnosti u svih bolesnika sa SJIA-om pokazala je da je u podskupini mladih bolesnika sa SJIA-om u dobi od 16 do
< 20 godina sigurnosni profil kanakinumaba bio u skladu s onim što je zabilježeno u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 16 godina. Sigurnosni profil kanakinumaba u bolesnika sa SBOD-om u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GDE01T) u 36 odraslih bolesnika (u dobi od 22 do 70 godina) bio je sličan onom što je zabilježeno u bolesnika sa SJIA-om.
Opis odabranih nuspojava
Dugoročni podaci i laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s CAPS-om
Tijekom kliničkih ispitivanja s kanakinumabom kod bolesnika s CAPS-om srednje vrijednosti hemoglobina su se povisile, a leukocita, neutrofila i trombocita su se snizile.
Povišenja transaminaza rijetko su zabilježena kod bolesnika s CAPS-om.
Asimptomatska i blaga povišenja serumskog bilirubina zabilježena su kod bolesnika s CAPS-om liječenih kanakinumabom bez istodobnih povišenja transaminaza.
U dugoročnim, otvorenim ispitivanjima s eskalacijom doze pojave infekcija (gastroenteritis, infekcija dišnog sustava, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava), povraćanja i omaglice bile su češće u skupini koja je primala dozu od 600 mg ili 8 mg/kg nego u ostalim doznim skupinama.
Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om Neutrofili
Iako su se smanjenja broja neutrofila ≥ stupnja 2 javila u 6,5% bolesnika (često), a smanjenja stupnja 1 u 9,5% bolesnika, smanjenja su općenito prolazna te infekcija povezana s neutropenijom nije utvrđena kao nuspojava.
Trombociti
Iako su se smanjenja broja trombocita (≥ stupnja 2) javila u 0,6% bolesnika, krvarenje nije utvrđeno kao nuspojava. Blaga i prolazna smanjenja broja trombocita stupnja 1 javila su se u 15,9% bolesnika bez bilo kakvih uz to vezanih štetnih događaja krvarenja.
Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika sa SJIA-om Hematologija
U cjelokupnom programu za SJIA-u prolazno snižene razine broja leukocita (Lkc) ≤ 0,8 x DGN bile
su zabilježene u 33 bolesnika (16,5%).
U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja apsolutnog broja neutrofila
(ABN) na manje od 1 x 109/l u 12 bolesnika (6,0%).
U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja broja trombocita (< DGN) u 19 bolesnika (9,5%).
ALT/AST
U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježene su visoke razine ALT-a i/ili AST-a > 3 x gornja granica normale (GGN) u 19 bolesnika (9,5%).
Laboratorijske abnormalnosti kod bolesnika s uričnim artritisom
Hematologija
Smanjene razine leukocita (Lkc) ≤0,8 x donje granice normale (DGN) zabilježeno je kod 6,7% bolesnika liječenih kanakinumabom u usporedbi s 1,4% liječenih triamcinolon acetonidom. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l zabilježeno je u 2% bolesnika u komparativnim ispitivanjima. Izolirani slučajevi broja ABN <0,5 x 109/l također su bili zabilježeni (vidjeti dio 4.4).
Blaga (<DGN i >75 x 109/l) i prolazna smanjenja broja trombocita zabilježena su uz veću incidenciju (12,7%) s kanakinumabom u aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima nego s komparatorom (7,7%) kod bolesnika s uričnim artritisom.
Mokraćna kiselina
Povišenja razine mokraćne kiseline (0,7 mg/dl nakon 12 tjedana i 0,5 mg/dl nakon 24 tjedna) bila su uočena nakon liječenja kanakinumabom u komparativnim ispitivanjima uričnog artritisa. U drugom ispitivanju, među bolesnicima koji su započinjali liječenje ULT-om, nije zabilježena povećanja razine mokraćne kiseline Povišenja razine mokraćne kiseline nisu bila zabilježena u kliničkim ispitivanjima u populacijama bez uričnog artritisa (vidjeti dio 5.1).
ALT/AST
Srednje povećanje alanin transaminaze (ALT) od 3,0 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l te srednje povećanje aspartat transaminaze (AST) od 2,7 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l, od početka do kraja ispitivanja, zabilježeno je u skupinama liječenim kanakinumabom u usporedbi sa skupinom (skupinama) liječenom triamcinolon acetonidom, međutim, incidencija klinički značajnih promjena (≥3 x gornja granica normale) bila je veća za bolesnike liječene triamcinolon acetonidom (2,5% i za AST i za ALT) u usporedbi s bolesnicima liječenima kanakinumabom (1,6% za ALT i 0,8% za AST).
Trigliceridi
U aktivno kontroliranim ispitivanjima uričnog artritisa došlo je do srednjeg povišenja triglicerida od 33,5mg/dl kod bolesnika liječenih kanakinumabom, u usporedbi sa skromnim smanjenjem
od -3,1 mg/dl s triamcinolon acetonidom. Incidencija bolesnika s povišenjima triglicerida >5 x gornja granica normale (GGN) bila je 2,4% s kanakinumabom i 0,7% s triamcinolon acetonidom. Klinički značaj tog opažanja nije poznat.
Dugoročni podaci iz opservacijskog ispitivanja
U dugoročnom ispitivanju u obliku registra (opservacijski registar) ukupno su 243 bolesnika s CAPS-om (85 pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥2 do ≤17 godina i 158 odraslih bolesnika u dobi
≥18 godina) primala kanakinumab u rutinskoj kliničkoj praksi (srednja vrijednost perioda izloženosti kanakinumabu bila je 3,8 godina). Sigurnosni profil kanakinumaba promatran tijekom dugoročnog liječenja u ovom režimu bio je u skladu s onim zabilježenim u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om.
Pedijatrijska populacija
U intervencijska ispitivanja je bilo uključeno 80 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om koji su primali kanakinumab (u dobi od 2 do 17 godina). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom bolesnika s CAPS-om (koju čine odrasli i pedijatrijski bolesnici, N=211), što uključuje cjelokupnu učestalost i težinu infektivnih epizoda. Infekcije gornjeg dijela dišnog sustava bile su najučestalije zabilježene infekcije.
Uz to, 6 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine bilo je ocijenjeno u malom otvorenom kliničkom ispitivanju. Sigurnosni profil kanakinumaba činio se sličan onome u bolesnika u dobi od 2 i više godina.
Bilo je 102 bolesnika oboljelih od TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a (dob 2-17 godina) koji su primali kanakinumab u 16-tjednom ispitivanju. Općenito nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom.
Starija populacija
Nema značajne razlike u sigurnosnom profilu uočenom kod bolesnika u dobi od ≥65 godina. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Prijavljeno iskustvo s predoziranjem je ograničeno. U ranom stadiju kliničkih ispitivanja, bolesnici i zdravi dobrovljci primili su doze od najviše 10 mg/kg, primijenjene intravenski ili supkutano, bez znakova akutne toksičnosti.
U slučaju predoziranja preporučuje se motriti bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Ilaris 150 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC08 Mehanizam djelovanja
Kanakinumab je humano monoklonsko protutijelo protiv humanog interleukina-1 beta (IL-1 beta) izotipa IgG1/κ. Kanakinumab se veže visokim afinitetom specifično za humani IL-1 beta i neutralizira biološku aktivnost humanog IL-1 beta tako što blokira njegovu interakciju s receptorima za IL-1 te tako sprječava aktivaciju gena koju inducira IL-1 beta i stvaranje upalnih posrednika.
Farmakodinamički učinci
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF
U kliničkim ispitivanjima bolesnici s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om koji imaju nekontrolirano prekomjerno stvaranje IL-1 beta pokazuju brzi i održani odgovor na terapiju kanakinumabom, tj. povratak na normalne vrijednosti laboratorijskih parametara poput C-reaktivnog proteina (CRP) i serumskog amiloida A (SAA), visokog broja neutrofila i trombocita te leukocitoze.
Stillova bolest (SJIA i SBOD)
Stillova bolest odrasle dobi i sistemski juvenilni idiopatski artritis teške su autoinflamatorne bolesti, koje potiče prirođeni imunitet pomoću proinflamatornih citokina, od kojih je ključni IL-1-beta.
Uobičajene karakteristike SJIA-e i SBOD-a uključuju vrućicu, osip, hepatosplenomegaliju, limfadenopatiju, poliserozitis i artritis. Liječenje kanakinumabom rezultiralo je brzim i održanim poboljšanjem i artikularnih i sistemskih karakteristika SJIA-e uz značajno smanjenje broja upaljenih zglobova, brzo povlačenje vrućice i smanjenje reaktanata akutne faze u većine bolesnika (vidjeti Kliničku djelotvornost i sigurnost).
Urični artritis
Napad uričnog artritisa uzrokuju kristali urata (mononatrij urat monohidrat) u zglobu i okolnom tkivu, što potiče rezidentne makrofage na proizvodnju IL-1 beta preko kompleksa „NALP3 inflamasoma“. Aktivacija makrofaga i konkomitantna prekomjerna proizvodnja IL-1 beta imaju za posljedicu akutni bolni upalni odgovor. Drugi aktivatori prirođenog imunološkog sustava, kao što su endogeni agonisti receptora sličnih Tollu, mogu doprinijeti transkripcijskoj aktivaciji IL-1 beta gena te započeti napad uričnog artritisa. Nakon liječenja kanakinumabom upalni markeri CRP ili SAA i znakovi akutne upale (npr. bol, oticanje, crvenilo) u zahvaćenom zglobu brzo se povlače.
Klinička djelotvornost i sigurnost
CAPS
Djelotvornost i sigurnost kanakinumaba dokazani su kod ukupno 211 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s različitim stupnjevima težine bolesti i različitim fenotipovima CAPS-a (uključujući FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA). Samo su bolesnici s potvrđenim NLRP3 mutacijama bili uključeni u ključno ispitivanje.
U ispitivanju faze I/II liječenje kanakinumabom imalo je brzi nastup djelovanja, uz nestanak ili klinički značajno poboljšanje simptoma u roku od jednog dana od primitka doze. Laboratorijski parametri poput CRP-a i SAA, visokog broja neutrofila i trombocita brzo su se normalizirali u roku od nekoliko dana od injekcije kanakinumaba.
Ključno ispitivanje sastojalo se od 48-dnevnog, trodjelnog multicentričnog ispitivanja, tj. 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio), nakon kojeg je uslijedilo 16-tjedno otvoreno razdoblje (III. dio). Cilj ispitivanja bio je ocijeniti djelotvornost, sigurnost i podnošljivost kanakinumaba (150 mg ili 2 mg/kg svakih 8 tjedana) kod bolesnika s CAPS-om.
-
I. dio: Potpun klinički odgovor i odgovor biomarkera na kanakinumab (definiran kao spoj liječnikove ukupne procjene autoinflamatorne i kožne bolesti ≤ minimalnog i vrijednosti CRP-a ili SAA <10 mg/litra) zabilježen je kod 97% bolesnika i pojavio se u roku od 7 dana od početka liječenja. Značajna poboljšanja uočena su u liječnikovoj kliničkoj procjeni aktivnosti autoinflamatorne bolesti: ukupna procjena aktivnosti autoinflamatorne bolesti, procjena kožne bolesti (urtikarijski kožni osip), artralgija, mijalgija, glavobolja/migrena, konjunktivitis, umor/malaksalost, procjena drugih povezanih simptoma i bolesnikova procjena simptoma.
-
II. dio: U razdoblju ustezanja u ključnom ispitivanju primarna mjera ishoda bila je definirana kao udio bolesnika s relapsom/razbuktavanjem bolesti: nijedan (0%) od bolesnika randomiziranih na kanakinumab nije imao razbuktavanje bolesti, u usporedbi s 81% bolesnika randomiziranih na placebo.
-
III. dio: Bolesnici liječeni placebom u II. dijelu koji su imali razbuktavanje bolesti i održali klinički i serološki odgovor nakon ulaska u otvoreni produžetak liječenja kanakinumabom.
| Ispitivanje faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio) | |||
| Kanakinumab N=15 n(%) | Placebo N=16 n(%) | p-vrijednost | |
| Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti) | |||
| Udio bolesnika s razbuktavanjem bolesti u | 0 (0%) | 13 (81%) | <0,001 |
| II. dijelu | |||
| Upalni markeri* | |||
| C-reativni protein, mg/l | 1,10 (0,40) | 19,93 (10,50) | <0,001 |
| Serumski amiloid A, mg/l | 2,27 (-0,20) | 71,09 (14,35) | 0,002 |
| * srednja (medijan) promjena od početka II. dijela | |||
Provedena su dva otvorena, nekontrolirana, dugoročna ispitivanja faze III. Jedno je bilo ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti kanakinumaba kod bolesnika s CAPS-om. Ukupno trajanje liječenja bilo je od 6 mjeseci do 2 godine. Drugo je bilo otvoreno ispitivanje s kanakinumabom za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti kod bolesnika japanske nacionalnosti s CAPS-om tijekom
24 tjedna, s fazom produžetka u trajanju do 48 tjedana. Primarni cilj bio je ocijeniti udio bolesnika koji su bili bez relapsa nakon 24 tjedna, što uključuje i one bolesnike kojima je doza povećana.
U objedinjenoj analizi djelotvornosti za ta dva ispitivanja 65,6% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kanakinumabom postiglo je potpuni odgovor pri dozi od 150 mg ili 2 mg/kg, dok je 85,2% bolesnika postiglo potpuni odgovor pri bilo kojoj dozi. Od bolesnika liječenih dozom od 600 mg ili 8 mg/kg (ili čak i većom), 43,8% postiglo je potpun odgovor. Manje je bolesnika u dobi od 2 do
<4 godine postiglo potpun odgovor (57,1%) u usporedbi sa starijim pedijatrijskim i odraslim
bolesnicima. Od bolesnika koji su postigli potpuni odgovor, 89,3% održalo je odgovor bez relapsa.
Iskustvo s pojedinačnim bolesnicima koji su postigli potpuni odgovor nakon povećanja doze na
600 mg (8 mg/kg) svakih 8 tjedana upućuje na to da bi viša doza mogla biti korisna kod bolesnika koji ne postignu potpun odgovor ili ne održavaju potpun odgovor s preporučenim dozama (150 mg ili
2 mg/kg za bolesnike ≥15 kg i ≤40 kg). Povećana doza primjenjivala se učestalije kod bolesnika u dobi od 2 do <4 godine i kod bolesnika sa simptomima NOMID-a/CINCA-e u usporedbi sa FCAS-om ili MWS-om.
Provedeno je 6-godišnje opservacijsko ispitivanje u obliku registra (opservacijski registar) kako bi se dobili podaci o dugoročnoj sigurnosti i učinkovitosti liječenja kanakinumabom pedijatrijskih i odraslih bolesnika s CAPS-om u rutinskoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je uključivalo 243 bolesnika s CAPS-om (uključujući 85 bolesnika mlađih od 18 godina). Aktivnost bolesti je bila ocijenjena kao odsutna ili blaga/umjerena u više od 90% bolesnika u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka ispitivanja i srednja vrijednost seroloških upalnih markera (CRP i SAA) je bila normalna
(<10 mg/litra) u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka. Iako je oko 22% bolesnika koji su primali kanakinumab trebalo prilagođavanje doze, samo je mali postotak bolesnika (1,2%) prestao uzimati kanakinumab zbog izostanka terapijskog učinka.
Pedijatrijska populacija
Intervencijska ispitivanja CAPS-a s kanakinumabom uključivala su ukupno 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 17 godina (otprilike polovica njih bila je liječena na temelju mg/kg). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilima djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom oboljelih od CAPS-a. Većina pedijatrijskih bolesnika postigla je poboljšanje kliničkih simptoma i objektivnih markera upale (npr.
SAA i CRP).
Provedeno je 56-tjedno, otvoreno ispitivanje da bi se ocijenila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost kanakinumaba u pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om u dobi od ≤4 godine. Bilo je ocijenjeno sedamnaest bolesnika (uključujući 6 bolesnika mlađih od 2 godine) uz početne doze od 2-8 mg/kg temeljene na tjelesnoj težini. U ispitivanju se ocjenjivao i učinak kanakinumaba na razvoj protutijela na standardna dječja cjepiva. Nisu bile uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti u bolesnika mlađih od 2 godine u usporedbi s bolesnicima u dobi od 2 i više godina. U svih su se bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva (N=7) razvile zaštitne razine protutijela.
TRAPS, HIDS/MKD i FMF
Djelotvornost i sigurnost kanakinumaba za liječenje TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a dokazane su u jednom ključnom četverodijelnom ispitivanju faze III (N2301) koje se sastojalo od tri zasebne kohorte prema bolesti.
-
I. dio: bolesnici u svakoj kohorti prema bolesti u dobi od 2 i više godina ušli su u 12-tjedno razdoblje probira tijekom kojeg se kod njih ocjenjivao nastup razbuktavanja bolesti.
-
II. dio: bolesnici su kod nastupa razbuktavanja bolesti bili randomizirani u 16-tjedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja tijekom kojeg su primali ili 150 mg kanakinumaba (2 mg/kg za bolesnike tjelesne težine ≤40 kg) supkutano (s.c.) ili placebo svaka
4 tjedna. Bolesnici u dobi od >28 dana ali <2 godine smjeli su se uključiti u ispitivanje izravno u otvorenu skupinu u II. dijelu kao nerandomizirani bolesnici (i bili su isključeni iz primarne analize djelotvornosti).
-
III. dio: bolesnici koji su dovršili 16 tjedana liječenja i kategorizirani su kao bolesnici s odgovorom ponovno su bili randomizirani u 24-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje ustezanja tijekom kojeg su primali kanakinumab 150 mg (2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) s.c. ili placebo svakih 8 tjedana.
-
IV. dio: svi bolesnici iz III. dijela liječeni kanakinumabom mogli su se uključiti u 72-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja.
Ukupno je 185 bolesnika u dobi od 28 dana i starijih bilo uključeno, a ukupno je 181 bolesnik u dobi od 2 i više godina bio randomiziran u II. dio ispitivanja.
Primarna mjera djelotvornosti u randomiziranom razdoblju liječenja (II. dio) bila je udio bolesnika s odgovorom u svakoj kohorti u kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i u kojih nije došlo do ponovnog razbuktavanja tijekom ostatka 16-tjednog razdoblja liječenja (definirano kao potpuni odgovor). Povlačenje razbuktavanja osnovne bolesti bilo je definirano kao aktivnost bolesti prema liječnikovoj općoj procjeni (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) od <2 („minimalna bolest ili bez bolesti“) i CRP unutar normalnog raspona (≤10 mg/l) ili smanjenje ≥70% u odnosu na početnu vrijednost. Novo razbuktavanje bilo je definirano kao PGA ≥2 („blaga, umjerena ili teška bolest“) i CRP ≥30 mg/l. Sekundarne mjere ishoda, sve temeljene na rezultatima iz 16. tjedna (kraj II. dijela), uključivale su udio bolesnika koji su postigli PGA od <2, udio bolesnika sa serološkom remisijom (definirano kao CRP ≤10 mg/l) te udio bolesnika s normaliziranom razinom SAA (definirano kao SAA ≤10 mg/l).
Kada se radi o primarnoj mjeri djelotvornosti, kanakinumab je bio superioran u odnosu na placebo za sve tri kohorte prema bolesti. Kanakinumab je ujedno pokazao i superiornu djelotvornost u odnosu na placebo za sekundarne mjere ishoda PGA <2 i CRP ≤10 mg/l u sve tri kohorte. Viši udjeli bolesnika imali su normalizirani SAA (≤10 mg/l) u 16. tjednu uz liječenje kanakinumabom u usporedbi s placebom u sve tri kohorte, uz statistički značajnu razliku opaženu u bolesnika s TRAPS-om (vidjeti Tablicu 3 s rezultatima ispitivanja u nastavku).
Tablica 3 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključnom, randomiziranom, placebom kontroliranom razdoblju liječenja (II. dio)| Ispitivanje faze III, ključno, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje liječenja (II. dio) |
| Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) p-vrijednost |
| Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti) – Udio bolesnika kod kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i koji nisu imali novo razbuktavanje tijekom ostatka 16-tjednog razdoblja liječenjaFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) <0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Sekudnarne mjere ishoda (markeri bolesti i upale)Liječnikova opća procjena <2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) <0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**C-reaktivni protein ≤10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**Serumski amiloid A ≤10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** |
| n=broj bolesnika s odgovorom; N=broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti* označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju Fisherovog egzaktnog testa** označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju modela logističke regresije sterapijskom skupinom odnosno početnim PGA-om, CRP-om ili SAA-om, kao eksplanatornim varijablama za svaku kohortu |
Postupno povećanje doze
U II. dijelu ispitivanja, bolesnici liječeni kanakinumabom koji su imali perzistentnu aktivnost bolesti primili su dodatnu dozu od 150 mg (ili 2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) unutar prvog mjeseca. Ta dodatna doza mogla se dati već 7 dana nakon prve doze u liječenju. Svi bolesnici kojima je postupno povećana doza ostali su na povećanoj dozi od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) svaka
4 tjedna.
U eksploratornoj analizi primarne mjere ishoda opaženo je da je u bolesnika s nedostatnim odgovorom nakon prve doze postupno povećanje doze unutar prvog mjeseca do doze od 300 mg (ili 4 mg/kg) svaka 4 tjedna dodatno poboljšalo kontrolu razbuktavanja, smanjilo aktivnost bolesti i normaliziralo razine CRP-a i SAA.
Pedijatrijski bolesnici:
Dva nerandomizirana bolesnika s HIDS/MKD-om u dobi od >28 dana ali <2 godine bila su uključena
u ispitivanje i primala kanakinumab. U jednog se bolesnika razbuktavanje osnovne bolesti povuklo do
15. dana nakon jednokratne doze kanakinumaba od 2 mg/kg, ali bolesnik je prekinuo liječenje nakon te prve doze zbog ozbiljnih nuspojava (pancitopenija i zatajenje jetre). Ovaj je bolesnik kod uključivanja u ispitivanje imao u anamnezi imunu trombocitopeničnu purpuru i aktivno medicinsko stanje poremećene jetrene funkcije. Drugi je bolesnik primio početnu dozu kanakinumaba od 2 mg/kg i dodatnu dozu od 2 mg/kg u 3. tjednu, te mu je doza postupno povećana u 5. tjednu da bi primao dozu od 4 mg/kg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna do kraja II. dijela ispitivanja. Povlačenje razbuktavanja bolesti postignuto je do 5. tjedna i bolesnik nije doživio nikakvo novo razbuktavanje bolesti na kraju
II. dijela ispitivanja (16. tjedan).
Stillova bolest (SJIA i SBOD) SJIA
Djelotvornost kanakinumaba u liječenju aktivne SJIA-e ocijenjena je u dva ključna ispitivanja faze III (G2305 i G2301). Uključeni bolesnici bili su u dobi od 2 do < 20 godine (srednja dob od 8,5 godina i srednje trajanje bolesti 3,5 godine na početku) te imali aktivnu bolest definiranu kao ≥ 2 zgloba s aktivnim artritisom, vrućicom i povišenim CRP-om.
Ispitivanje G2305
Ispitivanje G2305 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 4-tjedno ispitivanje kojim se ocjenjivala kratkoročna djelotvornost kanakinumaba u 84 bolesnika randomiziranih na primanje jednokratne doze od 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumaba ili placeba. Primarni cilj bio je udio bolesnika 15. dana koji su postigli poboljšanje od najmanje 30% u odgovoru prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) prilagođenom da uključuje izostanak vrućice. Liječenje kanakinumabom poboljšalo je sve rezultate pedijatrijskog ACR odgovora u usporedbi s placebom nakon 15 i 29 dana (Tablica 4).
Tablica 4 Pedijatrijski ACR odgovor i status bolesti nakon 15 i 29 dana| 15. dan 29. dan |
| Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo |
| N=43 N=41 N=43 N=41 |
| ACR30 84% 10% 81% 10% |
| ACR50 67% 5% 79% 5% |
| ACR70 61% 2% 67% 2% |
| ACR90 42% 0% 47% 2% |
| ACR100 33% 0% 33% 2% |
| Neaktivna bolest 33% 0% 30% 0% |
| Razlika između terapija za sve ACR odgovore bila je značajna (p ≤ 0,0001) |
Rezultati za komponente prilagođenog pedijatrijskog ACR odgovora koje su uključivale sistemske i artritične komponente bili su u skladu s ukupnim rezultatima ACR odgovora. Nakon 15 dana, medijan promjene od početne vrijednosti u broju zglobova s aktivnim artritsom i ograničenim rasponom pokreta bio je -67% odnosno -73% za kanakinumab (N=43), u usporedi s medijanom promjene od 0% odnosno 0% za placebo (N=41). Srednja promjena u bolesnikovim rezultatima za bol (vizualna analogna skala 0-100 mm) nakon 15 dana bila je -50,0 mm za kanakinumab (N=43), u usporedbi s
+4,5 mm za placebo (N=25). Srednja promjena u rezultatu za bol među bolesnicima liječenim
kanakinumabom bila je dosljedna nakon 29 dana.
Ispitivanje G2301
Ispitivanje G2301 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sprječavanja naglih pogoršanja kanakinumabom s fazom ustezanja aktivne terapije. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela s dvije neovisne primarne mjere ishoda (uspješno smanjivanje doze steroida i vrijeme do naglog pogoršanja bolesti). U prvi dio (otvoreni), bilo je uključeno 177 bolesnika koji su primali 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumaba primijenjenog svaka 4 tjedna u trajanju do 32 tjedna.
Bolesnici u drugom dijelu (dvostruko slijepom) primali su ili kanakinumab 4 mg/kg ili placebo svaka 4 tjedna dok se nije dogodilo 37 događaja razbuktavanja bolesti.
Smanjivanje doze kortikosteroida:
Od ukupno 128 bolesnika koji su ušli u prvi dio uzimajući kortikosteroide, 92 je pokušalo smanjiti dozu kortikosteroida. Pedeset sedam (62%) od 92 bolesnika koji su pokušali smanjiti dozu uspješno je smanjilo svoju dozu kortikosteroida, a 42 (46%) prestalo je uzimati kortikosteroide.
Vrijeme do naglog pogoršanja bolesti:
Bolesnici koji su uzimali kanakinumab u drugom dijelu imali su za 64% smanjeni rizik od naglog pogoršanja bolesti u usporedbi s placebo skupinom (omjer hazarda 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032). Šezdeset tri od 100 bolesnika koji su se uključili u drugi dio, bez obzira na to je li im bio dodijeljen placebo ili kanakinumab, nije osjetilo naglo pogoršanje bolesti tijekom razdoblja promatranja (do najviše 80 tjedana).
Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života u ispitivanjima G2305 i G2301
Liječenje kanakinumabom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjima u tjelesnoj funkciji i kvaliteti života bolesnika. U ispitivanju G2305, poboljšanje na upitniku za procjenu zdravstvenog stanja u djece (engl. Childhood Health Assessment Questionnaire) izračunato metodom najmanjih kvadrata bilo je 0,69 za kanakinumab u odnosu na placebo, što predstavlja vrijednost 3,6 puta veću od najmanje klinički važne razlike od 0,19 (p=0,0002). Medijan poboljšanja od početne vrijednosti do kraja prvog dijela ispitivanja G2301 bio je 0,88 (79%). Statistički značajna poboljšanja u rezultatima upitnika o zdravlju djeteta PF50 (engl. Child Health Questionnaire-PF50) bila su zabilježena uz kanakinumab u odnosu na placebo u ispitivanju G2305 (tjelesna p=0,0012; psihosocijalna dobrobit p=0,0017).
Objedinjena analiza djelotvornosti
Podaci o prvih 12 tjedana liječenja kanakinumabom iz ispitivanja G2305, G2301 i produžetka ispitivanja bili su objedinjeni da bi se ocijenilo održavanje djelotvornosti. Ti su podaci pokazali poboljšanja od početne vrijednosti do 12. tjedna u prilagođenim pedijatrijskim ACR odgovorima i njegovim komponentama slična onima uočenima u placebom kontroliranom ispitivanju (G2305). Nakon 12 tjedana, prilagođeni pedijatrijski odgovori ACR30, 50, 70, 90 i 100 bili su: 70%, 69%, 61%, 49% odnosno 30%, a 28% bolesnika imalo je neaktivnu bolest (N=178).
Iako ograničeni, dokazi iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da bi bolesnici koji nemaju odgovor na
tocilizumab ili anakinru mogli imati odgovor na kanakinumab.
Ispitivanje G2301E1
Djelotvornost uočena u ispitivanjima G2305 i G2301 održala se u, otvorenom dugoročnom produžetku ispitivanja G2301E1. Od 270 bolesnika sa SJIA-om u ispitivanju, 147 bolesnika primalo je liječenje kanakinumabom u ispitivanjima G2305 ili G2301 (kohorta I), a 123 bolesnika nisu primala kanakinumab (kohorta II). Bolesnici u kohorti I bili su liječeni u medijanu trajanja od 3,2 godine (do 5,2 godine), a bolesnici u kohorti II bili su liječeni u medijanu trajanja od 1,8 godina (do 2,8 godina). U produžetku ispitivanja, svi su bolesnici primali 4 mg/kg kanakinumaba (do najviše 300 mg) svaka
4 tjedna. U obje kohorte, bolesnici koji su imali dobro kontrolirani odgovor (retrospektivno definiran kao prilagođeni pedijatrijski ACR ≥ 90) i kod kojih nije bila potrebna istodobna primjena kortikosteroida smjeli su smanjiti dozu kanakinumaba na 2 mg/kg svaka 4 tjedna (62/270; 23%).
Ispitivanje G2306
Ispitivanje G2306 bilo je otvoreno ispitivanje za ocjenjivanje održavanja odgovora na liječenje sa
smanjenjem doze kanakinumaba (2 mg/kg svaka 4 tjedna) ili produljenjem intervala doziranja
(4 mg/kg svakih 8 tjedana) u bolesnika sa SJIA-om koji su primali kanakinumab 4 mg/kg svaka
4 tjedna. Sedamdeset pet bolesnika u dobi od 2 do 22 godine koji su održali status neaktivne bolesti najmanje 6 uzastopnih mjeseci (kliničku remisiju) s monoterapijom kanakinumabom, uključujući bolesnike koji su uspjeli održati status neaktivne bolesti prekidom istodobnog korištenja kortikosteroida i/ili metotreksata najmanje 4 tjedna, bili su randomizirani na primanje 2 mg/kg kanakinumaba svaka 4 tjedna (N=38) ili 4 mg/kg kanakinumaba svakih 8 tjedana (N=37). Nakon 24 tjedna, 71% (27/38) bolesnika koji su primali smanjenu dozu (2 mg/kg svaka 4 tjedna) i 84% (31/37) bolesnika koji su imali produljeni interval doziranja (4 mg/kg svakih 8 tjedana) uspjelo je održati status neaktivne bolesti 6 mjeseci. Od bolesnika u kliničkoj remisiji koji su nastavili s dodatnim smanjenjem doze (1 mg/kg svaka 4 tjedna) ili produljenjem intervala doziranja (4 mg/kg svakih 12 tjedana), 93% (26/28), odnosno 91% (30/33) bolesnika uspjelo je održati status neaktivne bolesti 6 mjeseci. Bolesnici koji su održali status neaktivne bolesti dodatnih 6 mjeseci u ovom najmanjem režimu doziranja smjeli su prekinuti liječenje kanakinumabom. Općenito, 33% (25/75) bolesnika randomiziranih na smanjenje doze ili produljenje intervala doziranja uspjeli su prekinuti liječenje kanakinumabom i održati status neaktivne bolesti 6 mjeseci. Stopa štetnih događaja u obje skupine liječenja bila je slična stopi u bolesnika liječenih kanakinumabom u dozi od 4 mg/kg svaka 4 tjedna.
SBOD
Djelotvornost kanakinumaba 4 mg/kg (do najviše 300 mg) primijenjenog svaka 4 tjedna u bolesnika sa SBOD-om u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u 36 bolesnika (od 22 do 70 godina) bila je usporediva s onom promatranom u bolesnika sa SJIA-om. U ispitivanju GDE01T veći udio bolesnika (12/18; 66,7%) u skupini koja je primala kanakinumab nego u skupini koja je primala placebo (7/17; 41,2%) pokazao je poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost rezultata aktivnosti bolesti 28 za stopu sedimentacije eritrocita (engl. Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate, DAS28-ESR) od > 1,2 u 12. tjednu, što nije uspjelo postići statističku značajnost (omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) 2,86, terapijska razlika [%] 25,49 [95% CI: 9,43; 55,80]). Do
4. tjedna, 7 od 18 bolesnika (38,9%) liječenih kanakinumabom već je uspjelo postići DAS28-ESR remisiju u odnosu na 2 od 17 bolesnika (11,8%) na placebu. Ovi podaci su u skladu s rezultatima objedinjene analize djelotvornosti 418 bolesnika sa SJIA-om koja je pokazala da je djelotvornost kanakinumaba u podskupini bolesnika sa SJIA-om u dobi od 16 do < 20 godina (n=34) bila u skladu s djelotvornošću zabilježenom u bolesnika mlađih od 16 godina (n=384).
Urični artritis
Djelotvornost kanakinumaba za liječenje akutnih napada uričnog artritisa dokazana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s učestalim uričnim artritisom (≥3 napada u prethodnih 12 mjeseci) koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove ili kolhicin (zbog kontraindikacije, intolerancije ili nedostatka djelotvornosti). Ispitivanja su trajala
12 tjedana, nakon čega je uslijedio dvostruko slijepi produžetak od 12 tjedana. Ukupno je 225 bolesnika liječeno supkutanim kanakinumabom 150 mg, a 229 bolesnika je liječeno
intramuskularnim triamcinolon acetonidom (TA) 40 mg na početku ispitivanja, te nakon toga u slučaju novog napada. Srednja vrijednost broja napada uričnog artritisa u prethodnih 12 mjeseci bio je 6,5.
Više od 85% bolesnika imalo je komorbiditete koji su uključivali hipertenziju (60%), šećernu bolest (15%), ishemijsku bolest srca (12%) i kroničnu bolest bubrega stadija ≥3 (25%). Otprilike jedna trećina uključenih bolesnika (76 [33,8%] u skupini koja je primala kanakinumab i 84 [36,7%] u skupini koja je primala triamcinolon acetonid) imala je dokumentiranu nemogućnost (zbog intolerancije, kontraindikacija ili nedostatka odgovora) korištenja NSAIL-a i kolhicina. Istodobno liječenje lijekovima za snižavanje urata (ULT) bilo je zabilježeno kod 42% bolesnika prilikom uključivanja u ispitivanje.
Suprimarne mjere ishoda bile su: (I) intenzitet boli uričnog artritisa (vizualna analogna skala, VAS) 72 sata nakon doze te (II) vrijeme do prvog novog napada uričnog artritisa.
Za cjelokupnu ispitivanu populaciju intenzitet boli bio je statistički značajno niži za kanakinumab 150 mg u usporedbi s triamcinolon acetonidom nakon 72 sata. Kanakinumab je također smanjio rizik od naknadnih napada (vidjeti Tablicu 5).
Rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove i kolhicin i koji su primali ULT, nisu imali odgovora uz ULT ili su imali kontraindikaciju na ULT (N=101) bili su u skladu s onima za cjelokupnu ispitivanu populaciju, uz statistički značajnu razliku u usporedbi s triamcinolon acetonidom u intenzitetu boli nakon 72 sata (-10,2 mm, p=0,0208) i u smanjenju rizika od naknadnih napada (omjer hazarda 0,39, p=0,0047 nakon 24 tjedna).
Rezultati djelotvornosti za striktniju podskupinu ograničenu na aktualne korisnike ULT-a (N=62) prikazani su u Tablici 5. Liječenje kanakinumabom induciralo je smanjenje boli i smanjilo rizik od naknadnih napada kod bolesnika koji koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin, iako je uočena terapijska razlika u usporedbi s triamcinolon acetonidom bila manje izražena nego u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Tablica 5 Djelotvornost za cjelokupnu ispitivanu populaciju i u podskupini bolesnika koji trenutačno koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin Mjera ishoda djelotvornosti Cjelokupna ispitivana populacija; Ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin; na ULT-u| N=454 N=62Liječenje napada uričnog artritisa mjereno intenzitetom boli (VAS) nakon 72 h | ||
| Srednja vrijednost razlike procijenjena | -10,7 | -3,8 |
| metodom najmanjih kvadrata u odnosu | ||
| na triamcinolon acetonid | ||
| CI | (-15,4, -6,0) | (-16,7, 9,1) |
| p-vrijednost, jednostrana | p<0,0001* | p=0,2798 |
| Smanjenje rizika od naknadnih napada uričnog artritisa mjereno vremenom do prvog novograzbuktavanja bolesti (24 tjedna) | ||
| Omjer hazarda u odnosu na | 0,44 | 0,71 |
| triamcinolon acetonid | ||
| CI | (0,32, 0,60) | (0,29, 1,77) |
| p-vrijednost, jednostrana | p<0,0001* | p=0,2337 |
| * Označava značajnu p-vrijednost <0,025 | ||
Rezultati sigurnosti pokazali su povećanu incidenciju štetnih događaja za kanakinumab u usporedbi s triamcinolon acetonidom, pri čemu je 66% u odnosu na 53% bolesnika prijavilo bilo koji štetni događaj te 20% u odnosu na 10% bolesnika prijavilo štetni događaj infekcije tijekom 24 tjedna.
Starija populacija
Općenito je profil djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba u starijih bolesnika u dobi od ≥65 godina bio usporediv s onim kod bolesnika u dobi od <65 godina.
Bolesici na terapiji za snižavanje urata (ULT)
U kliničkim ispitivanjima kanakinumab se sigurno primjenjivao uz ULT. U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bolesnici koji su primali ULT imali su manje izraženu terapijsku razliku kako u smanjenju boli tako i u smanjenju rizika od naknadnih napada artritisa u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali ULT.
Imunogenost
Protutijela protiv kanakinumaba uočena su u otprilike 1,5%, 3% i 2% bolesnika liječenih kanakinumabom zbog CAPS-a, SJIA te u 2% bolesnika liječenih kanakinumabom zbog uričnog artritisa. Nisu bila uočena neutralizirajuća protutijela. Nije bila uočena nikakva prividna veza između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Nije bilo protutijela protiv kanakinumaba opaženih u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om liječenih dozama od 150 mg i 300 mg tijekom 16 tjedana liječenja. Također, nisu bila opažena ova protutijela kod SBOD-a.
Detekcija imunološkog odgovora uvelike ovisi o osjetljivosti i specifičnosti korištenog testa i uvjetima provođenja testa. Iz tih razloga, usporedba incidencije antitijela protiv kanakinumaba s incidencijom antitijela protiv drugih lijekova može biti zavaravajuća.
Pedijatrijska populacija
Nositelj odobrenja dovršio je četiri Plana pedijatrijskih ispitivanja za kanakinumab (za CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD odnosno TRAPS). Ovaj je sažetak ažuiriran kako bi uključivao rezultate ispitivanja s kanakinumabom u pedijatrijskoj populaciji.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kanakinumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s uričnim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
CAPS
Apsorpcija
Do vršne koncentracije kanakinumaba u serumu (Cmax) došlo je otprilike 7 dana nakon jednokratne supkutane primjene 150 mg u odraslih bolesnika s CAPS-om. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je 26 dana. Srednje vrijednosti za Cmax i površinu ispod krivulje ekstrapolirano do beskonačnosti (AUCinf) nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg kod tipičnog odraslog bolesnika s CAPS-om (70 kg) bile su 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Apsolutna bioraspoloživost supkutano primjenjenog kanakinumaba procjenjivala se na 66%. Parametri izloženosti (kao što su AUC i Cmax) povećali su se proporcionalno dozi u rasponu doze od 0,30 do 10,0 mg/kg primijenjenih kao intravenska infuzija ili od 150 do 600 mg kao supkutana injekcija. Predviđene vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) nakon supkutane primjene 150 mg (odnosno
2 mg/kg) svakih 8 tjedana bile su nešto više u kategoriji tjelesne težine od 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) u usporedbi s kategorijama težine od < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekivani omjer akumulacije bio je 1,3 puta veći nakon 6 mjeseci supkutane primjene 150 mg kanakinumaba svakih 8 tjedana.
Distribucija
Kanakinumab se veže za IL-1 beta u serumu. Volumen distribucije (Vss) kanakinumaba bio je različit ovisno o tjelesnoj težini. Procijenjeno je da iznosi 6,2 litre u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg.
Eliminacija
Prividni klirens (CL/F) kanakinumaba povećava se s tjelesnom težinom. Bilo je procijenjeno da iznosi 0,17 l/d u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg te 0,11 l/d u bolesnika sa SJIA-om tjelesne težine od 33 kg. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, nisu bile uočene značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba između bolesnika s CAPS-om i onih sa SJIA-om.
Nije bilo naznaka ubrzanog klirensa ili o vremenu ovisne promjene u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba nakon ponovljene primjene. Nisu bile uočene nikakve farmakokinetičke razlike povezane sa spolom ili dobi nakon korekcije za tjelesnu težinu.
TRAPS, HIDS/MKD i FMF
Bioraspoloživost u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om nije neovisno utvrđena.
Prividni klirens (CL/F) u populaciji s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om pri tjelesnoj težini od
55 kg (0,14 l/d) bio je usporediv s populacijom s CAPS-om pri tjelesnoj težini od 70 kg (0,17 l/d). Prividni volumen distribucije (V/F) bio je 4,96 l pri tjelesnoj težini od 55 kg.
Nakon ponovljene supkutane primjene 150 mg svaka 4 tjedna, procijenjeno je da minimalna koncentracija kanakinumaba u 16. tjednu (Cmin) iznosi 15,4 ± 6,6 µg/ml. Procijenjeni AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže bio je 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.
Stillova bolest (SJIA i SBOD)
Bioraspoloživost u bolesnika sa SJIA-om nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije sa SJIA-om i one sa CAPS-om (0,004 l/d po kg). Prividni volumen distribucije po kg (V/F po kg) bio je 0,14 l/kg. Rijetki farmakokinetički podaci u bolesnika sa SBOD-om upućuju na to da je farmakokinetika kanakinumaba slična onoj u bolesnika sa SJIA-om i u drugim populacijama bolesnika.
Nakon opetovane primjene 4 mg/kg svaka 4 tjedna omjer akumulacije kanakinumaba bio je 1,6 puta veći u bolesnika sa SJIA-om. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dosegnuto nakon 110 dana. Ukupne predviđene srednje vrijednosti (±SD) za Cmin,ss, Cmax,ss i AUC,ss4w bile su 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ±
14,9 μg/ml odnosno 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.
AUCss u svakoj dobnoj skupini bio je 692, 615, 707 odnosno 742 µg*d/ml za dobne skupine 2-3, 4-5, 6-11, odnosno 12-19 godina. Kada se stratificira prema težini, uočen je niži (30-40%) medijan izloženosti za Cmin,ss (11,4 naspram 19 µg/ml) i AUCss (594 naspram 880 µg*d/ml) za nižu kategoriju tjelesne težine (≤ 40 kg) u usporedbi s višom kategorijom tjelesne težine (> 40 kg).
Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba u
mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je slična onoj u bolesnika mlađih od
16 godina. Predviđeno izlaganje kanakinumabu u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju od 4 mg/kg (maksimum 300 mg) u bolesnika starijih od 20 godina bilo je usporedivo s onim u bolesnika sa
SJIA-om mlađih od 20 godina.
Populacija s uričnim artritisom
Bioraspoloživost kod bolesnika s uričnim artritisom nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije s uričnim artritisom i populacije s CAPS-om (0,004 l/d/kg). Srednja izloženost kod tipičnog bolesnika s uričnim artritisom (93 kg) nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf: 495 µg*d/ml) bila je niža nego kod tipičnog bolesnika s CAPS-om težine od 70 kg (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml). To je u skladu s povećanjem CL/F uočenim s povećanjem tjelesne težine.
Očekivani omjer akumulacije bio je 1,1 puta veći nakon supkutane primjene 150 mg kanakinumaba svakih 12 tjedana.
Pedijatrijska populacija
Vršne koncentracije kanakinumaba javile su se između 2 do 7 dana (Tmax) nakon jednokratne supkutane primjene kanakinumaba 150 mg ili 2 mg/kg kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 godine i više. Terminalni poluvijek bio je od 22,9 do 25,7 dana, što je slično farmakokinetičkim svojstvima uočenima kod odraslih osoba. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba kod djece u dobi od 2 do <4 godine bila je slična onoj kod bolesnika u dobi od 4 i više godina. Procijenjeno je da se brzina supkutane apsorpcije smanjuje s dobi, a čini se da je najbrža u najmlađih bolesnika. Sukladno tome, Tmax bio je kraći (3,6 dana) u mlađih bolesnika sa SJIA-om (2-3 godine) u usporedbi sa starijim bolesnicima sa SJIA-om (12-19 godina; Tmax 6 dana).
Nije bilo utjecaja na bioraspoloživost (AUCss).
Dodatna farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika kanakinumaba u 6 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om mlađih od 2 godine bila slična farmakokinetici u pedijatrijskih bolesnika u dobi
od 2-4 godine. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, očekivana izloženost nakon doze od 2 mg/kg bila je usporediva po pedijatrijskim skupinama s CAPS-om, no bila je otprilike 40% niža u pedijatrijskih bolesnika vrlo niske tjelesne težine (npr. 10 kg) u odnosu na odrasle bolesnike (doza od 150 mg). To je ujednačeno s opažanjima više izloženosti u skupinama s većom tjelesnom težinom u bolesnika s CAPS-om.
Kod TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a, parametri izloženosti (najniže koncentracije) bili su usporedivi među dobnim skupinama od 2 do <20 godina starosti nakon supkutane primjene kanakinumaba od
2 mg/kg svaka 4 tjedna.
Farmakokinetička svojstva slična su u pedijatrijskim populacijama s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF-om i SJIA-om.
Starija populacija
Nisu bile uočene nikakve promjene u farmakokinetičkim parametrima na temelju klirensa ili volumena distribucije između starijih bolesnika i odraslih bolesnika u dobi od <65 godina.
Farmaceutski podaci - Ilaris 150 mg/ml
manitol (E 421) histidin histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Bočica
3 godine.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja. Napunjena brizgalica
3 godine
Nakon vađenja iz hladnjaka, iskoristiti unutar 14 dana (ali ne kasnije od roka valjanosti navedenog na kutiji nakon oznake EXP). Ne čuvati iznad 30 °C.
Bočica
Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena brizgalica
Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).
Nakon vađenja iz hladnjaka, iskoristiti unutar 14 dana (ali ne kasnije od roka valjanosti navedenog na kutiji nakon oznake EXP). Ne čuvati iznad 30 °C.
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bočica
Otopina za injekciju u bočici (staklo tipa I) s čepom (laminirana klorobutilna guma) i flip-off kapicom (aluminij).
Pakiranja koja sadrže 1 bočicu.
Napunjena brizgalica
Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici isporučuje se u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu uloženoj u brizgalicu trokutastog oblika s prozirnim prozorčićem i naljepnicom. Napunjena štrcaljka unutar brizgalice je staklena štrcaljka od 1 ml, s pričvršćenom iglom (27 G x 13 mm (0,5 inča)) i čvrstim štitnikom igle od stiren-butadien gume, začepljena gumenim čepom klipa obloženim silikonom, laminiranim zaštitnim filmom.
Pakiranja sadrže po 1 napunjenu brizgalicu.
i druga rukovanja lijekom
Bočica
Ilaris 150 mg/ml otopina za injekciju dostupna je u bočici za jednokratnu uporabu.
Upute za primjenu
Pustite da se bočica zagrije do sobne temperature prije injekcije. Otopina mora biti bez vidljivih čestica i bistra do opalescentna. Otopina mora biti bezbojna ili imati blago smećkastožutu nijansu. Koristeći iglu od 18 G ili 21 G x 50 mm (ili sličnu, ovisno o tome što je dostupno na tržištu) i štrcaljku od 1 ml, pažljivo izvucite potreban volumen ovisno o dozi koja se primjenjuje. Nakon što izvučete potreban volumen, vratite poklopac i uklonite iglu za izvlačenje sa štrcaljke te pričvrstite iglu od
27 G x 13 mm (ili sličnu, ovisno o tome što je dostupno na tržištu) da biste odmah supkutano ubrizgali otopinu. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.
Odlaganje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Napunjena brizgalica
Ilaris 150 mg otopina za injekciju dostupna je u napunjenoj brizgalici za jednokratnu uporabu.
Upute za primjenu
Nakon vađenja kutije iz hladnjaka, napunjenu brizgalicu treba pustiti da dosegne sobnu temperaturu
(ne višu od 30 °C) tijekom 30 minuta.
Prije uporabe preporučuje se vizualno pregledati napunjenu brizgalicu. Tekućina mora biti bistra do opalescentna. Boja joj može varirati od bezbojne do blago smećkastožute. Možda ćete vidjeti mjehurić zraka, što je normalno. Ne upotrebljavati ako tekućina sadrži vidljive čestice ili ako je izrazito smeđa. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.
Odlaganje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.