Yorvipath 420 mikrograma/1,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Yorvipath je indiciran kao nadomjesna terapija paratiroidnim hormonom (PTH) u odraslih bolesnika s kroničnim hipoparatiroidizmom.

Liječenje trebaju započeti i nadzirati liječnici ili drugi kvalificirani zdravstveni radnici iskusni u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s hipoparatiroidizmom.

Doziranje

Preporučene doze lijeka Yorvipath odnose se na mikrograme PTH(1-34). Dozu lijeka treba individualizirati na temelju razine kalcija u serumu. Optimalna doza nakon titracije je minimalna doza potrebna za prevenciju hipokalcijemije. To je doza koja održava razinu kalcija u serumu unutar normalnog raspona bez potrebe za uzimanjem aktivnih oblika vitamina D ili nadomjestaka kalcija izvan preporučene suplementacije dodacima prehrani za opću populaciju (općenito manje od 600 mg na dan). Doze aktivnih oblika vitamina D i nadomjestaka kalcija morat će se prilagoditi prije početka i tijekom liječenja lijekom Yorvipath na temelju razine kalcija u serumu (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika koji primaju maksimalnu dozu lijeka Yorvipath od 60 µg na dan, a koji imaju postojeću hipokalcijemiju, može biti potrebna istodobna primjena terapijske doze kalcija i/ili aktivnih oblika vitamina D.

Prije početka primjene lijeka Yorvipath

Razina 25(OH) vitamina D u serumu treba biti unutar normalnog raspona, a razina kalcija u serumu treba biti stabilna unutar ili malo ispod normalnog raspona (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]) na najmanje 1 laboratorijskom nalazu unutar dva tjedna prije prve doze liječenja.

Početak primjene lijeka Yorvipath

Preporučena početna doza je 18 µg jedanput na dan nakon čega slijede prilagodbe doze u koracima povećanja od 3 µg svakih 7 dana (vidjeti sliku 1). Raspon doze je od 6 do 60 µg na dan.

Na početku liječenja lijekom Yorvipath potrebno je prilagoditi dozu aktivnog vitamina D ili

nadomjestaka kalcija:

• Ako se uzima aktivni vitamin D:

  • Ako je razina kalcija u serumu ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], potrebno je prekinuti primjenu aktivnog vitamina D (kalcitriol ili alfakalcidol) istog dana kad se primijeni prva doza lijeka Yorvipath. Potrebno je održavati doze nadomjestaka kalcija.

  • Ako je razina kalcija u serumu < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], primjenu aktivnog vitamina D je potrebno smanjiti za ≥ 50 % istog dana kad se primijeni prva doza lijeka Yorvipath. Potrebno je održavati doze nadomjestaka kalcija.

• Ako se ne uzima aktivni vitamin D:

  • Primjenu nadomjestaka kalcija potrebno je smanjiti za barem 1500 mg istog dana kad se primijeni prva doza lijeka Yorvipath. Ako se uzimaju doze elementarnog kalcija

    ≤ 1500 mg na dan, potrebno je u potpunosti prekinuti primjenu nadomjestaka kalcija.

• Ako je primjena nadomjestaka kalcija indicirana za ispunjavanje dijetalnih potreba, može se razmotriti nastavak primjene dodataka prehrani s kalcijem u dozama ≤ 600 mg na dan umjesto prekida primjene u potpunosti.

Prilagodba doze i doze održavanja lijeka Yorvipath

Tijekom titracije mora se pratiti koncentracija kalcija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Doza lijeka Yorvipath može se povećavati u koracima od 3 µg ako je prošlo najmanje 7 dana od prethodne promjene doze (vidjeti sliku 1). Doza se ne smije povećavati češće od svakih 7 dana. Doza lijeka Yorvipath može se smanjivati u koracima od 3 µg ne češće nego svaka 3 dana kao odgovor na hiperkalcijemiju (vidjeti sliku 1).

Potrebno je izmjeriti razinu kalcija u serumu 7 dana nakon prve doze i slijediti sliku 1 za odgovarajuće doziranje lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i nadomjestaka kalcija. Nakon svake naknadne promjene doze lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D ili nadomjestaka kalcija, potrebno je izmjeriti razinu kalcija u serumu unutar 7 do 14 dana i nadzirati bolesnike radi moguće pojave kliničkih simptoma hipokalcijemije ili hiperkalcijemije. Potrebno je prilagoditi dozu lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i/ili nadomjestaka kalcija prema slici 1. Prilagodbe doze lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i nadomjestaka kalcija potrebno je napraviti istog dana.

Doza održavanja treba biti doza kojom se postiže razina kalcija u serumu unutar normalnog raspona, bez potrebe za uzimanjem aktivnog vitamina D ili terapijskih doza kalcija. Po izboru, može se nastaviti s uzimanjem nadomjestaka kalcija u količini dovoljnoj da se zadovolje dijetalne potrebe

(≤ 600 mg na dan). Potrebno je mjeriti razine kalcija i 25(OH) vitamina D u serumu prema standardu skrbi kada se postigne doza održavanja. Nadomjestak 25(OH) vitamina D (neaktivnog vitamina D) može biti potreban za postizanje normalnih razina u serumu.

Slika 1: Titracija lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i nadomjestaka kalcija Niska razina kalcija u serumu (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Normalna razina kalcija u serumu (≥ 2,07 do ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 do ≤ 10,6 mg/dl]):

Visoka razina kalcija u serumu (≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]):

Smanjiti ili prekinuti primjenu aktivnog vitamina D i nastaviti s istim dozama lijeka Yorvipath i nadomjestaka kalcija

Vrlo visoka razina kalcija u serumu (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Liječenje treba odgoditi 2 do 3 dana i zatim treba ponovno provjeriti razinu kalcija u serumu. Ako je naknadna razina kalcija u serumu < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], potrebno je nastaviti s titracijom lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i nadomjestaka kalcija prema primjenjivom dijelu slike 1 koristeći najnoviju dobivenu vrijednost kalcija u serumu. Ako razina kalcija u serumu ostane ≥ 3,00 mmol/l

[≥ 12 mg/dl], potrebno je odgoditi primjenu lijeka Yorvipath dodatna 2 do 3 dana i zatim ponovno provjeriti razinu kalcija u serumu. Vidjeti dio 4.4 za više informacija o hiperkalcijemiji.

Propuštena doza

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, treba je primijeniti što je prije moguće. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, treba je preskočiti, a sljedeću dozu treba primijeniti prema rasporedu.

Privremen ili trajan prekid primjene lijeka Yorvipath

Potrebno je izbjegavati prekid svakodnevne primjene kako bi se minimizirale fluktuacije PTH-a u serumu. Privremen ili trajan prekid liječenja može dovesti do hipokalcijemije. Prilikom privremenog ili trajnog prekida liječenja za 3 ili više uzastopnih doza, potrebno je nadzirati bolesnike radi moguće pojave znakova i simptoma hipokalcijemije te razmotriti mjerenje razine kalcija u serumu. Ako je indicirano, treba nastaviti s liječenjem nadomjescima kalcija i aktivnim vitaminom D. Treba nastaviti s liječenjem u propisanoj dozi što je prije moguće nakon prekida. Prilikom nastavka liječenja nakon privremenog prekida, potrebno je izmjeriti razinu kalcija u serumu te prilagoditi doze lijeka Yorvipath, aktivnog vitamina D i nadomjestaka kalcija prema slici 1.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Yorvipath nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i treba ga primjenjivati s oprezom u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 30 ml/min. Potrebno je češće mjeriti razine kalcija u serumu kada se primjenjuje u bolesnika s eGFR > 45 ml/min (vidjeti dio 4.4). Yorvipath nije ispitivan u bolesnika s hipoparatiroidizmom i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Yorvipath u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Yorvipath se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen ili prednji dio bedra. Mjesto injekcije potrebno je svakodnevno mijenjati između četiri moguća mjesta; abdomen (lijevo ili desno) i prednji dio bedara (lijevo ili desno).

Doze > 30 µg na dan (uzastopne injekcije)

Sve doze > 30 µg na dan trebale bi se primijeniti kao dvije pojedinačne doze ubrizgane uzastopno na različita mjesta injiciranja (tablica 1). Preporučuje se koristiti različitu brizgalicu lijeka Yorvipath za drugu dnevnu injekciju, čak i ako dvije brizgalice imaju potisni gumb iste boje (istu jačinu).

Tablica 1: Preporučena shema za doziranje lijeka Yorvipath > 30 µg/dan

*brizgalica Yorvipath 294 mikrograma/0,98 ml isporučuje doze od 15, 18 ili 21 µg PTH(1-34) (s narančastim potisnim gumbom)

**brizgalica Yorvipath 420 mikrograma/1,4 ml isporučuje doze od 24, 27 ili 30 µg PTH(1-34) (s tamnocrvenim potisnim gumbom)

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici s pseudohipoparatiroidizmom

Hiperkalcijemija

Ozbiljni događaji hiperkalcijemije prijavljeni su uz primjenu lijeka Yorvipath (vidjeti dio 4.8). Rizik je najveći na početku primjene ili pri povećanju doze. Tijekom liječenja je potrebno mjeriti razinu kalcija u serumu (vidjeti dio 4.2) i bolesnike je potrebno nadzirati radi moguće pojave znakova i simptoma

hiperkalcijemije. Ako se pojavi teška hiperkalcijemija, potrebno je provesti liječenje prema kliničkim smjernicama i razmotriti prilagodbu doze lijeka Yorvipath (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Ozbiljni događaji hipokalcijemije prijavljeni su uz primjenu lijekaYorvipath (vidjeti dio 4.8). Rizik je najveći kada se liječenje naglo prekine, ali se može pojaviti u bilo kojem trenutku. Tijekom liječenja je potrebno mjeriti razinu kalcija u serumu i nadzirati bolesnike radi moguće pojave znakova i simptoma hipokalcijemije. Ako se pojavi teška hipokalcijemija, potrebno je provesti liječenje prema kliničkim smjernicama, razmotriti prilagodbu doze lijeka Yorvipath te razmotriti prilagodbu trenutnih ili potrebnih doza aktivnog vitamina D i/ili nadomjestaka kalcija (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena sa srčanim glikozidima

Hiperkalcijemija bilo kojeg uzroka može predisponirati za toksičnost digitalisa. U bolesnika koji uzimaju Yorvipath istodobno sa srčanim glikozidima (kao što su digoksin ili digitoksin), potrebno je pratiti razine kalcija i srčanih glikozida u serumu, kao i nadzirati bolesnike radi moguće pojave znakova i simptoma toksičnosti digitalisa (vidjeti dio 4.5).

Teška bolest bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i teškim oštećenjem funkcije jetre. Yorvipath je potrebno primjenjivati s oprezom u tim populacijama bolesnika. Bolesnici koji imaju eGFR < 45 ml/min podložniji su nastanku hiperkalcemije i prolaznom smanjenju eGFR-a, posebice na početku liječenja. Ako se u tih bolesnika započne liječenje, preporučuje se pažljivo pratiti razine kalcija u serumu.

Primjena u bolesnika s povećanim rizikom od osteosarkoma

Yorvipath nije ispitivan i treba ga primjenjivati s oprezom u bolesnika:

• s malignim bolestima kostiju i metastazama na kostima

• koji primaju ili su primili radijacijsku terapiju skeleta

• s neobjašnjivim povišenjem vrijednosti alkalne fosfataze specifične za kosti

• s metaboličkim bolestima kostiju koji su pod povećanim početnim rizikom od osteosarkoma (npr. Pagetova bolest kostiju)

Primjena u bolesnika s osteoporozom

Probir i praćenje osteoporoze trebaju biti u skladu s lokalnom kliničkom praksom za sve bolesnike s povećanim rizikom od prijeloma zbog krhkosti (engl. fragility fracture) (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Srčani glikozidi (kao što su digoksin ili digitoksin) imaju uzak terapijski indeks i na njih utječe kalcij. Prilikom uzimanja lijeka Yorvipath i srčanih glikozida potrebno je nadzirati bolesnike radi moguće pojave znakova i simptoma toksičnosti digitalisa.

Drugi lijekovi mogu utjecati na razinu kalcija u serumu i mogu promijeniti terapijski odgovor na Yorvipath, uključujući između ostalog bisfosfonate, denosumab, romosozumab, tiazide i diuretike petlje, sistemske kortikosteroide i litij. Bolesnike je potrebno nadzirati radi mogućih promjena razina kalcija u serumu kada se istodobno liječe navedenim lijekovima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Yorvipath u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Međutim, ne može se isključiti rizik za trudnicu ili fetus u razvoju. Potrebno je odlučiti da li započeti ili prekinuti liječenje lijekom Yorvipath tijekom trudnoće uzimajući u obzir moguće rizike u odnosu na koristi liječenja za trudnicu. Preporučuje se pažljivo pratiti razine kalcija u majčinom serumu u trudnica s hipoparatiroidizmom, uključujući i one koje se liječe lijekom Yorvipath.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se palopegteriparatid u majčino mlijeko. Budući da se palopegteriparatid ne apsorbira peroralno, nije vjerojatno da će negativno utjecati na dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Yorvipath uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Preporučuje se pažljivo pratiti razine kalcija u serumu dojilja s hipoparatiroidizmom, uključujući i one koje se liječe lijekom Yorvipath.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinaka palopegteriparatida na plodnost ljudi. Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju da primjena palopegteriparatida smanjuje plodnost (vidjeti dio 5.3).

Yorvipath ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u nekih je bolesnika zabilježena omaglica, presinkopa, sinkopa i/ili ortostatska hipotenzija. Ti se bolesnici trebaju suzdržati od upravljanja vozilima ili strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima s palopegteriparatidom bile su reakcije na mjestu injekcije (21,6 %), glavobolja (18,7 %) i parestezija (13,7 %). Najozbiljnija nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima bila je hiperkalcijemija (1,40 %).

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave za bolesnike liječene palopegteriparatidom zabilježene u svim placebom kontroliranim ispitivanjima faze 2 i faze 3 unutar MedDRA klasifikacije organskih sustava. Nuspojave navedene u tablici u nastavku prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i prema kategorijama učestalosti definiranim na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Učestalost nuspojava palopegteriparatida

a Za ove nuspojave, prva pojava bila je gotovo isključivo unutar prva 3 mjeseca liječenja (razdoblje titracije).

b Reakcije na mjestu injekcije uključuju reakciju na mjestu injekcije, eritem na mjestu injekcije, modrice na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, krvarenje na mjestu injekcije, osip na mjestu injekcije i oticanje na mjestu injekcije.

c Omaglica uključuje omaglicu i posturalnu omaglicu.

d Vazodilatacijski simptomi uključuju posturalnu omaglicu, glavobolju, palpitacije, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, ortostatsku hipotenziju, ortostatski pad krvnog tlaka i sinkopu. Vazodilatacijski simptomi (kao što je zabilježeno u kliničkim ispitivanjima) javljali su se češće u prva 3 mjeseca liječenja i činili su podskup ukupnih događaja prijavljenih kao nuspojave. Ukupno 3 događaja (u 2 bolesnika) koja su se smatrala povezanima s palopegteriparatidom dogodila su se unutar prva 3 mjeseca u ispitivanju TCP-304: posturalna omaglica (n=1), glavobolja i palpitacije (n=1).

e Ovi znakovi i simptomi mogu biti povezani s hiperkalcemijom, kao što je primijećeno u kliničkim ispitivanjima.

f Ovi znakovi i simptomi mogu biti povezani s hipokalcemijom, kao što je primijećeno u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Hiperkalcijemija

Uz Yorvipath su prijavljeni ozbiljni događaji hiperkalcijemije. Učestalost hiperkalcijemije bila je veća u bolesnika liječenih lijekom Yorvipath u usporedbi s placebom. Tijekom slijepog razdoblja ispitivanja, simptomatska hiperkalcijemija prijavljena je u 8,6 % bolesnika liječenih lijekom Yorvipath, a u svih se pojavila unutar prva 3 mjeseca nakon početka primjene lijeka Yorvipath.

Imunogenost

U bolesnika se mogu razviti protutijela na palopegteriparatid. Udio bolesnika koji je bio pozitivan na vezujuća protutijela u bilo kojem trenutku tijekom liječenja bio je nizak, pritom je 0,7 % imalo nizak titar ne-neutralizirajućih protutijela na PTH, a 5 % je imalo nizak titar protutijela na PEG koja su nastala tijekom liječenja. U 2,2 % bolesnika liječenih palopegteriparatidom s postojećim protutijelima na PEG primijećen je prolazni utjecaj na PK (povećani klirens ukupnog PTH, mPEG-a i smanjena

koncentracija PTH-a) uz smanjenje razine kalcija u serumu. Međutim, terapijska učinkovitost je održana odgovarajućom prilagodbom doze palopegteriparatida prema algoritmu titracije u ispitivanju.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije bile su najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima (medijan početka bio je 2,5 dana; incidencija 21,6 %). Najčešće reakcije na mjestu injekcije bile su lokalizirani eritemi (svi < 5 cm s većinom 0 do < 2 cm) i bile su blage ili umjerene (stupanj 1 ili 2) po težini s medijanom trajanja od 72 sata. Sve reakcije na mjestu injekcije povukle su se bez liječenja; nijedna nije bila ozbiljna niti je dovela do prekida liječenja.

Vazodilatacijski simptomi

Uz Yorvipath su prijavljeni vazodilatacijski simptomi. Ovi simptomi su obično prolazni i povuku se bez liječenja; nijedan simptom nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida liječenja. Ako se simptomi pojave, preporučuje se uzimanje prije spavanja u položaju dubokog naslona.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, zdravstveni radnik treba pažljivo nadzirati bolesnika .

Predoziranje može uzrokovati hiperkalcijemiju, čije manifestacije mogu uključivati dehidraciju, palpitacije, promjene EKG-a, hipotenziju, mučninu, povraćanje, omaglicu, slabost mišića i konfuziju. Teška hiperkalcijemija može zahtijevati medicinsku skrb i pažljivo nadziranje (vidjeti dio 4.4).

Jedan slučaj slučajnog predoziranja dozom približno 3 puta većom od propisane doze tijekom više od 7 uzastopnih dana rezultirao je visokom razinom kalcija u serumu od 16,1 mg/dl, bolesnik je bio simptomatičan i bila je potrebna medicinska intervencija. Nakon prekida primjene palopegteriparatida, kalcija i aktivnog vitamina D, bolesnik se oporavio i ponovno počeo uzimati ispravnu dozu.