Vaira-V 5 mg raspadljive tablete za usta

Odrasli

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječenje.

Olanzapin je indiciran za liječenje umjerenih do teških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične epizode reagirale na liječenje olanzapinom (vidjeti dio 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda manije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombiniranoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, potrebno je nastaviti terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne

epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju pojedinačne kliničke slike u rasponu od 5 do 20 mg/dan.

Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u razdobljima ne kraćim od 24 sata.

Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

VAIRA-V raspadljive tablete za usta treba staviti u usta gdje se vrlo brzo otapaju u slini, tako da se mogu lako progutati. Uklanjanje čitave raspadljive tablete za usta iz usne šupljine je teško izvedivo. Budući da je raspadljiva tableta za usta krhka, treba je uzeti odmah nakon otvaranja blistera. Također se može otopiti u punoj čaši vode ili drugog prikladnog napitka (narančinog ili jabučnog soka, mlijeka ili kave) neposredno prije uzimanja lijeka.

Orodisperzibilne tablete olanzapina su bioekvivalentne s obloženim tabletama, uz sličnu brzinu i opseg apsorpcije. Imaju isto doziranje i učestalost primjene kao obložene tablete olanzapina. Orodisperzibilne tablete olanzapina mogu se uzeti kao zamjena olanzapin obloženim tabletama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Kratkotrajna ispitivanja provedena na adolescentima zabilježila su veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego ispitivanja provedena na odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Stariji bolesnici

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 godina i starijih, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

U takvih bolesnika treba razmotriti primjenu niže početne doze (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz oprez.

Pušači

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače. Preporučuje se klinički nadzor, a po potrebi se može razmotriti i povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob, nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indicirano, treba biti konzervativno u takvih bolesnika.

U slučajevima kada je potrebno povećavanje doze od 2,5 mg, preporučuje se primjena obloženih tableta olanzapina.

(Vidjeti dio 4.5 i 5.2)

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s poznatim rizikom od glaukoma uskog kuta.

Za poboljšanje kliničkog stanja bolesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko tjedana. U tom razdoblju bolesnike treba pažljivo pratiti.

Psihoza i/ili poremećaji ponašanja uzrokovani demencijom

Olanzapin nije odobren za liječenje psihoza i/ili poremećaja ponašanja uzrokovanih demencijom te se njegova primjena ne preporučuje u ovoj specifičnoj skupini bolesnika zbog porasta mortaliteta i rizika od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja od 6 do 12 tjedana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanih demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (3,5% u odnosu na 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost dnevne doze od 4,4 mg) ili trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća s ili bez aspiracije) ili istodobna primjena benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u bolesnika liječenih placebom, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad) uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni placebom (1,3% u odnosu na 0,4%). Svi bolesnici koji su liječeni olanzapinom i placebom, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika. Dob starija od 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoza povezanih s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije zabilježeni su vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Terapija olanzapinom započela se dozom od 2,5 mg na dan i titrirala na maksimalno 15 mg na dan na temelju stručne procjene ispitivača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno, po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni su i rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaji srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) te akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi karakteristični za NMS ili se pojavi neuobičajeno visoka temperatura s dodatnim kliničkim manifestacijama NMS-a, potrebno je prekinuti terapiju svim antipsihotičnim lijekovima, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i šećerna bolest

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti koje su bile povremeno povezane s ketoacidozom ili komom, zabilježene su manje često, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti

dio 4.8). U nekim je slučajevima zabilježeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važećim smjernicama o korištenju antipsihotika, na primjer redovito mjerenje početne vrijednosti glukoze u krvi na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući olanzapin, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili čimbenicima rizika za razvoj šećerne bolesti treba redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, te nakon 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednosti lipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bolesnika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida.

U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući olanzapin, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Antikolinergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja otkrilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez u propisivanju bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često je uočen prolazni asimptomatski porast vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Povećani oprez i praćenje potrebni su u svih bolesnika s povišenim razinama ALT-a i/ili AST-a, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja funkcije jetre, u bolesnika s već postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcijom jetre te u bolesnika na terapiji lijekovima potencijalno toksičnima za jetru. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje funkcije jetre).

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s anamnezom depresije/toksičnosti koštane srži uzrokovane lijekovima, u bolesnika s depresijom koštane srži uzrokovane komorbiditetnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često zabilježena kod istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su zabilježeni (≥0,01% i <0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produljenja QTc (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika s početnom vrijednošću QTcF<500 milisekundi) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. No, kao i u pogledu drugih antipsihotika, potreban je oprez ako se olanzapin uzima uz lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval, osobito u starijih bolesnika, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezijemijom.

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) zabilježena je manje često (<0,01% i <1%). Nije utvrđena uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom. Međutim, budući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbenike rizika za VTE, npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mjere.

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na učinak olanzapina na središnji živčani sustav potreban je oprez ako se koristi u kombinaciji s ostalim lijekovima sa središnjim djelovanjem te alkoholom. S obzirom da olanzapin in vitro pokazuje antagonizam s dopaminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji su imali u anamnezi napadaje ili su izloženi čimbenicima koji mogu sniziti epileptogeni prag. Zabilježeno je da se napadaji pojavljuju manje često u bolesnika liječenih olanzapinom. U većini tih slučajeva zabilježeni su u anamnezi epileptički napadi ili čimbenici rizika za nastanak napada.

Tardivna diskinezija

U ispitivanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina, posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

Nakon stavljanja olanzapina na tržište zabilježen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju, rizik olanzapina bio je usporediv s rizikom za atipične antipsihotike uključene u objedinjenu analizu.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina.

VAIRA-V sadrži aspartam

VAIRA-V 5 mg raspadljiva tableta za usta sadrži 2,4 mg aspartama u jednoj tableti.

VAIRA-V 10 mg raspadljiva tableta za usta sadrži 4,8 mg aspartama u jednoj tableti.

Aspartam se hidrolizira u gastrointestinalnom sustavu nakon primjene kroz usta. Jedan od glavnih produkata hidrolize je fenilalanin.

VAIRA-V sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira putem CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjena koncentracije olanzapina. Uočen je samo blagi do umjereni porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednja vrijednost porasta C^max olanzapina, nakon primjene fluvoksamina, iznosila je 54% u žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Srednja vrijednost porasta AUC-a olanzapina iznosila je 52% u žena nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50% do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

Nije utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuju značajnije interakcije, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije zabilježena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju pri istodobnoj primjeni s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije zahtijevalo prilagodbu doze valproata pri istodobnoj primjeni olanzapina.

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

Potreban je oprez kod bolesnika koji konzumiraju alkohol ili uzimaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava.

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina i antiparkinsonika u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija u trudnica. Bolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili planiraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu, nakon poroda, varirati po težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj u hranjenju. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U ispitivanju na zdravim dojiljama, olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nisu poznati učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3 za nekliničke podatke).

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. S obzirom da olanzapin može uzrokovati somnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila.

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasli

Najčešće zabilježene nuspojave (uočene u ≥1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene vrijednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porast razina jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, povišena razina gamaglutamiltransferaze, povišena razina mokraćne kiseline, povišena razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih izvješća i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalosti je definirana kako slijedi: Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine ≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je manje

često (0,8%).

Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%,

≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez disregulacije lipida na početku.

3Uočeno za početne normalne razine natašte (<5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do visokih (≥6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4Uočeno za početne normalne razine natašte (<5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥7 mmol/l). Promjene vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥5,56 - <7 mmol/l) do visokih (≥7 mmol/l) bile su česte.

5Uočeno za početne normalne razine natašte (<1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥2,26 mmol/l). Promjene vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥1,69 - <2,26 mmol/l) do visokih (≥2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

6U kliničkim ispitivanjima, učestalost parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije se statistički značajno razlikovala u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnijih informacija u anamnezi o prethodnom postojanju individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidnim poremećajima kretanja, u ovom trenutku ne može se zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili drugih tardivnih ekstrapiramidnih sindroma. 7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje zabilježeni su kod naglog prekida liječenja olanzapinom.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana, koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih olanzapinom s normalnom početnom vrijednosti prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

10Prema procjeni izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin. 11Nuspojava je identificirana iz spontanih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet s učestalošću koja je određena upotrebom integrirane baze podataka za olanzapin.

12Nuspojava je identificirana iz spontanih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet s učestalošću koja je procijenjena na gornju granicu 95-postotnog intervala pouzdanosti upotrebom integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajno liječenje (najmanje 48 tjedana)

Udio bolesnika koji su imali klinički značajne nuspojave poput povećanja tjelesne težine, vrijednosti glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida se tijekom vremena povećava. U odraslih bolesnika nakon 9-12 mjeseci liječenja, stopa porasta srednje vrijednosti glukoze u krvi se usporava nakon otprilike 6 mjeseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima provedenim na starijim bolesnicima s demencijom, liječenje olanzapinom bilo je povezano s povećanom incidencijom smrtnih ishoda i cerebrovaskularnih nuspojava u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su abnormalan hod i padovi. Često su zabilježene pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću, vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije, što je učestalije nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju bolesnika s bipolarnom manijom, primjena valproata u kombinaciji s olanzapinom rezultirala je pojavom neutropenije u 4,1% slučajeva; potencirajući faktor je visoka koncentracija valproata u plazmi. Istodobna primjena olanzapina s litijem ili valproatom dovodi do pojave (≥10%) tremora, suhoće usta, povećanja apetita i porasta tjelesne težine. Često su zabilježeni i poremećaji govora. Tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana) olanzapinom u kombinaciji s litijem ili divalproeksom u 17,4% bolesnika došlo je do porasta tjelesne mase za ≥7% u odnosu na početne vrijednosti. Dugotrajna primjena olanzapina (do 12 mjeseci) u svrhu prevencije rekurentnosti u bolesnika s bipolarnim poremećajem bila je povezana s porastom tjelesne mase za ≥7% u odnosu na početnu vrijednost u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja s ciljem uspoređivanja adolescenata i odraslih osoba, podaci iz ispitivanja na adolescentima uspoređeni su s podacima iz ispitivanja na odraslima.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u dobi od 13-17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike, kao i nuspojave zabilježene u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima provedenim na adolescentima. Čini se da se klinički značajan porast tjelesne mase (≥7%) češće javlja u adolescenata u odnosu na odrasle bolesnike pri sličnoj izloženosti lijeku. Porast tjelesne mase i proporcija bolesnika u adolescentnoj dobi s klinički značajnim porastom tjelesne mase bili su veći tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 24 tjedna) u usporedbi s kratkotrajnom izloženošću.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Prema učestalosti definirane su sljedeće skupine: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10).

13Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥7% od početne tjelesne mase (kg) bilo je vrlo često (40,6%), porast ≥15% od početne tjelesne težine bio je čest (7,1%), a

≥25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećala se tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna masa se povećala ≥ 25% od njihove tjelesne mase na početku liječenja.

14Uočeno za normalne početne razine triglicerida natašte (<1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥1,467 mmol/l) i promjene vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥1,016 mmol/l–<1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥1,467 mmol/l).

15Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti (<4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina kolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥4,39–<5,17 mmol/l) do visokih (≥5,17 mmol/l).

16Povišene razine prolaktina u plazmi zabilježene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija >10%) uključuju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja uključuju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju,

srčane aritmije (<2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Zabilježeni su i smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali opisano je i preživljavanje nakon akutnog predoziranja od oko 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu biti indicirani standardni postupci liječenja predoziranja (npr. ispiranje želuca, primjena aktivnog ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje bioraspoloživost olanzapina za 50-60%.

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Uz aktivne beta-agoniste ne koristite epinefrin, dopamin ni druge simpatomimetike jer beta- stimulacija može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno je kardiovaskularno praćenje. Pažljivi liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bolesnika.