Alecensa 150 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Alecensa 150 mg
Adjuvantno liječenje reseciranog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)
Alecensa je kao monoterapija indicirana za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om s visokim rizikom od recidiva nakon potpune resekcije tumora (za kriterije za odabir bolesnika vidjeti dio 5.1).
Liječenje uznapredovalog NSCLC-a
Alecensa je kao monoterapija indicirana za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om.
Alecensa je kao monoterapija indicirana za liječenje odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno bili liječeni krizotinibom.
Liječenje lijekom Alecensa mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.
Za odabir bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om nužno je provesti validiran test na ALK. Prije
započinjanja terapije lijekom Alecensa potrebno je utvrditi ALK-pozitivan status NSCLC-a.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Alecensa je 600 mg (četiri kapsule od 150 mg) dvaput na dan s hranom (ukupna dnevna doza od 1200 mg).
Bolesnici s podležećim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) trebaju primati
početnu dozu od 450 mg dvaput na dan s hranom (ukupna dnevna doza od 900 mg).
Trajanje liječenja
Adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC-a
Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili
tijekom 2 godine.
Liječenje uznapredovalog NSCLC-a
Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Odgođene ili propuštene doze
Ako propusti uzeti planiranu dozu lijeka Alecensa, bolesnik je može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon uzimanja doze lijeka Alecensa bolesnici trebaju uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje štetnih događaja može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajnu obustavu liječenja lijekom Alecensa. Dozu lijeka Alecensa treba smanjivati u koracima od 150 mg dvaput na dan u skladu s podnošljivošću. Liječenje lijekom Alecensa treba trajno obustaviti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 300 mg dvaput na dan.
Preporuke za prilagodbu doze navedene su u Tablicama 1 i 2 u nastavku.
Tablica 1 Raspored smanjivanja doze
| Raspored smanjivanja doze | Razina doze |
| Doza | 600 mg dvaput na dan |
| Prvo smanjenje doze | 450 mg dvaput na dan |
| Drugo smanjenje doze | 300 mg dvaput na dan |
Tablica 2 Preporuke za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava lijeka (vidjeti
| Stupanj prema CTCAE kriterijima | Liječenje lijekom Alecensa |
| IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja težine | Odmah prekinuti primjenu i trajno obustaviti liječenje lijekom Alecensa ako se ne identificiraju drugi mogući uzroci IBP-a/pneumonitisa. |
| Povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a > 5 puta iznad GGN-a uz ukupni bilirubin ≤ 2 puta iznad GGN-a | Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 3 puta iznad GGN-a, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1). |
| Povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a > 3 puta iznad GGN-a uz porast vrijednosti ukupnog bilirubina na > 2 puta iznad GGN-a, bez kolestaze ili hemolize | Trajno obustaviti liječenje lijekom Alecensa. |
| Stupanj prema CTCAE kriterijima | Liječenje lijekom Alecensa |
| Bradikardijaa stupnja 2 ili stupnja 3 (simptomatska, može biti teška i medicinski značajna, indicirana je medicinska intervencija) | Privremeno odgoditi primjenu lijeka dok se bradikardija ne ublaži do stupnja ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) ili dok srčana frekvencija ne bude ≥ 60 otkucaja u minuti. Procijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne lijekove.Ako se utvrdi da je bradikardiji pridonio jedan od istodobno primijenjenih lijekova i ako se njegova primjena ukine ili prilagodi doza, nastaviti liječenje dotadašnjom dozom nakon što se bradikardija ublaži do stupnja ≤ 1(asimptomatska bradikardija) ili srčani ritam bude≥ 60 otkucaja u minuti.Ako se utvrdi da bradikardiji nije pridonio nijedan od istodobno primijenjenih lijekova ili ako se ne ukine ili ne prilagodi doza istodobno primijenjenih lijekova koji su pridonijeli bradikardiji, nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1) nakon što se bradikardija ublaži do stupnja ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) ili srčani ritam bude ≥ 60 otkucaja u minuti. |
| Bradikardijaa stupnja 4 (posljedice opasne po život, indicirana je hitna intervencija) | Trajno obustaviti liječenje ako se utvrdi da bradikardiji nije pridonio nijedan od istodobno primijenjenih lijekova.Ako se utvrdi da je bradikardiji pridonio jedan od istodobno primijenjenih lijekova i ako se njegova primjena ukine ili prilagodi doza, nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1) nakon što se bradikardija ublaži do stupnja ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) ili srčani ritam bude≥ 60 otkucaja u minuti, uz često praćenjesukladno kliničkoj indikaciji.U slučaju ponovnog nastupa, trajno obustaviti liječenje. |
| Povišene vrijednosti CPK-a > 5 puta iznad GGN-a | Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 2,5 puta iznad GGN-a, a zatim nastaviti liječenje istom dozom. |
| Stupanj prema CTCAE kriterijima | Liječenje lijekom Alecensa |
| Povišene vrijednosti CPK-a > 10 puta iznad GGN-a ili ponovni nastup povišenja vrijednosti CPK-a > 5 puta iznad GGN-a | Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 2,5 puta iznad GGN-a, zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s Tablicom 1. |
| Hemolitička anemija uz vrijednosthemoglobina < 10 g/dl (stupnja ≥ 2) | Privremeno odgoditi primjenu lijeka do povlačenja nuspojave, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1). |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK = kreatin fosfokinaza; CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak; IBP = intersticijska bolest pluća; GGN = gornja granica normale
a Srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti.
Posebne populacije
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s podležećim blagim (Child‑Pugh stadij A) ili umjerenim (Child‑Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s podležećim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child‑Pugh stadij C) trebaju primati početnu dozu od 450 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 900 mg) (vidjeti dio 5.2). Kod svih bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se odgovarajuće praćenje (npr. pokazatelja jetrene funkcije), vidjeti dio 4.4.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Alecensa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, budući da je izlučivanje alektiniba bubrezima zanemarivo, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Alecensa u bolesnika u dobi od 65 ili više godina ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika starijih od 80 godina.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Ekstremna tjelesna težina (> 130 kg)
Iako farmakokinetičke simulacije za lijek Alecensa ne ukazuju na nisku izloženost u bolesnika ekstremno visoke tjelesne težine (tj. > 130 kg), alektinib se opsežno raspodjeljuje, a u klinička ispitivanja alektiniba bili su uključeni bolesnici čija je tjelesna težina bila unutar raspona od 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima tjelesne težine iznad 130 kg.
Način primjene
Alecensa se primjenjuje peroralno. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele i ne smiju se otvarati niti otapati. Moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis
U kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis. Primjenu lijeka Alecensa treba odmah privremeno prekinuti u bolesnika kojima se dijagnosticira IBP/pneumonitis te trajno obustaviti ako se ne identificiraju drugi mogući uzroci IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
U bolesnika koji su sudjelovali u pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa zabilježena su povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN), kao i povišenja vrijednosti bilirubina više od 3 puta iznad
GGN-a (vidjeti dio 4.8). Većina tih događaja nastupila je tijekom prva 3 mjeseca liječenja. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa, u tri je bolesnika s povišenim vrijednostima AST-a/ALT-a stupnja 3-4 prijavljeno oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka. Istodobno
povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a 3 ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina 2 ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.
Jetrenu funkciju, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba odrediti na početku liječenja i pratiti svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Nakon toga navedene parametre treba pratiti periodički, jer događaji mogu nastupiti i nakon 3 mjeseca. Testiranje je potrebno provoditi i češće u bolesnika koji razviju povišene vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Ovisno o težini nuspojave lijeka, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Alecensa i zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom ili trajno obustaviti liječenje na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Teška mialgija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)
U pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi mialgije ili mišićno-koštane boli,
uključujući događaje stupnja 3 (vidjeti dio 4.8).
U pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa nastupila su povišenja vrijednosti CPK-a, uključujući događaje stupnja 3 (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stupanj ≥ 3 iznosio je 15 dana u svim kliničkim ispitivanjima (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
Bolesnike treba uputiti da prijave bilo kakvu neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićnu slabost. Razine CPK-a treba određivati svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a zatim sukladno kliničkoj indikaciji u bolesnika koji prijave simptome. Ovisno o težini povišenja vrijednosti CPK-a, potrebno je privremeno odgoditi primjenu lijeka Alecensa, a zatim nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).
Bradikardija
Kod liječenja lijekom Alecensa može nastupiti simptomatska bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolirati srčanu frekvenciju i krvni tlak sukladno kliničkoj indikaciji. U slučaju asimptomatske bradikardije, nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2). Ako u bolesnika nastupi simptomatska bradikardija ili po život opasni događaji, potrebno je procijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne lijekove, te prilagoditi liječenje lijekom Alecensa na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2 i odlomak „Supstrati P‑gp‑a“ i „Supstrati BCRP‑a“ u dijelu 4.5).
Hemolitička anemija
Kod liječenja lijekom Alecensa prijavljena je hemolitička anemija (vidjeti dio 4.8). Ako je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl i postoji sumnja na hemolitičku anemiju, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Alecensa i provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage. Ako se hemolitička anemija potvrdi, liječenje lijekom Alecensa se nakon povlačenja nuspojave treba nastaviti u smanjenoj dozi, na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalna perforacija
Slučajevi gastrointestinalnih perforacija prijavljeni su u bolesnika s povećanim rizikom (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom sustavu, istodobna primjena lijekova s poznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije) liječenih alektinibom. U bolesnika kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije treba razmotriti obustavu liječenja lijekom Alecensa. Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima gastrointestinalne perforacije te ih uputiti da se u slučaju njihove pojave hitno obrate liječniku.
Fotoosjetljivost
Kod primjene lijeka Alecensa prijavljena je fotoosjetljivost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Alecensa i još najmanje 7 dana po završetku liječenja. Bolesnicima treba savjetovati i da koriste kreme koje štite od širokog spektra ultraljubičastih zraka (UVA/UVB) te balzam za usne (sa zaštitnim faktorom ≥ 50), kako bi se zaštitili od mogućih sunčevih opeklina.
Embriofetalna toksičnost
Alecensa može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje trudnicama. Bolesnice reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Alecensa moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.5, 4.6 i 5.3). Bolesnici muškog spola čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Nepodnošenje laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži 48 mg natrija po dnevnoj dozi (1200 mg), što odgovara 2,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.
Učinci drugih lijekova na alektinib
Prema podacima in vitro, metabolizam i alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita M4 posredovan je primarno CYP3A4; CYP3A sudjeluje u 40 % – 50 % ukupnog jetrenog metabolizma. M4 je pokazao sličnu potentnost i aktivnost protiv ALK-a in vitro.
Induktori CYP3A
Istodobna primjena višestrukih oralnih doza rifampicina, snažnog induktora CYP3A, od 600 mg jedanput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 600 mg smanjila je Cmax i AUCinf alektiniba za 51 % odnosno 73 % te povećala Cmax i AUCinf metabolita M4 2,20 odnosno 1,79 puta. Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje Cmax i AUCinf za 4 % odnosno 18 %. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne induktore CYP3A (uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum)).
Inhibitori CYP3A
Istodobna primjena višestrukih oralnih doza posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, od 400 mg dvaput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 300 mg povećala je izloženost alektinibu: Cmax 1,18 puta, a AUCinf 1,75 puta te smanjila Cmax i AUCinf metabolita M4 za 71 % odnosno 25 %.
Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje Cmax za 7 %, i povećanje AUCinf 1,36 puta. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne
inhibitore CYP3A (uključujući, između ostalih, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, grejp ili gorke naranče).
Lijekovi koji povisuju želučani pH
Višestruke doze esomeprazola, inhibitora protonske pumpe, od 40 mg jedanput na dan nisu pokazale klinički značajan učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).
Učinak prijenosnika na dispoziciju alektiniba
M4 je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Budući da alektinib inhibira P-gp, ne očekuje se da će istodobna
primjena s inhibitorima P-gp-a značajno utjecati na izloženost metabolitu M4.
Učinci alektiniba na druge lijekove
Supstrati CYP enzima
In vitro, alektinib i M4 pokazuju slabu inhibiciju CYP3A4 ovisnu o vremenu, dok alektinib u
kliničkim koncentracijama pokazuje slab potencijal za indukciju CYP3A4 i CYP2B6.
Višestruke doze alektiniba od 600 mg ne utječu na izloženost midazolamu (2 mg), osjetljivom supstratu CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu istodobno primijenjenih supstrata CYP3A. Ne može se posve isključiti rizik od indukcije CYP2B6 i enzima reguliranih receptorom za pregnan X (PXR), osim CYP3A4. Učinkovitost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva može biti smanjena.
Supstrati P-gp-a
In vitro, alektinib i njegov glavni aktivni metabolit M4 inhibiraju efluksni prijenosnik P-gp. Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata P-gp-a.
Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, topotekanom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.
Supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)
In vitro, alektinib i M4 inhibiraju efluksni prijenosnik BCRP. Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata BCRP-a. Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, mitoksantronom, topotekanom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom
Alecensa (vidjeti dio 4.4).
Kontracepcija u bolesnica
Bolesnice reproduktivne dobi koje primaju lijek Alecensa moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Kontracepcija u bolesnika muškog spola
Bolesnici muškog spola čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni alektiniba u trudnica ograničeni. S obzirom na mehanizam djelovanja, alektinib može imati štetne učinke na plod kada se primjenjuje u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Bolesnice koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Alecensa ili unutar 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa moraju se obratiti svom liječniku te ih je potrebno upozoriti na moguće štetne učinke za plod.
Ako partnerica bolesnika muškog spola zatrudni tijekom njegova liječenja lijekom Alecensa ili tijekom 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka Alecensa, bolesnik se mora obratiti svom liječniku, a njegova partnerica potražiti liječnički savjet zbog mogućih štetnih učinaka na plod utemeljenih na potencijalno aneugenom djelovanju lijeka (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se alektinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Majkama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Alecensa.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opće toksičnosti nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
Alecensa malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima jer bolesnici mogu doživjeti simptomatsku bradikardiju (npr. sinkopu, omaglicu, hipotenziju) ili poremećaje vida tijekom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku Alecensa u 533 bolesnika s reseciranim ili uznapredovalim ALK-pozitivnim NSCLC-om. Ti su bolesnici primali lijek Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan u pivotalnim kliničkim ispitivanjima za adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC-a (BO40336, ALINA) ili za liječenje uznapredovalog NSCLC-a (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Vidjeti dio 5.1 za dodatne informacije o sudionicima kliničkih ispitivanja.
Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u ispitivanju BO40336 (ALINA; N = 128) iznosio je 23,9 mjeseci. Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u ispitivanju BO28984 (ALEX;
N = 152) iznosio je 28,1 mjesec. Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673; N = 253) iznosio je 11,2 mjeseca.
Najčešće nuspojave lijeka (≥ 20 %) bile su konstipacija, mialgija, edem, povišena vrijednost bilirubina, povišena vrijednost AST-a, anemija, osip i povišena vrijednost ALT-a.
Tablični prikaz nuspojava lijeka
U Tablici 3 prikazane su nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u
svim kliničkim ispitivanjima (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).
Nuspojave navedene u Tablici 3 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama
učestalosti definiranim kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svakog
organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti i težini. Unutar iste kategorije učestalosti i težine, nuspojave su prikazane u padajućen nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3 Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)
| Organski sustavNuspojave (MedDRA) | AlecensaN = 533 | |
| Kategorijaučestalosti (svistupnjevi) | Kategorija učestalosti(stupnjevi 3-4) | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| anemija1) | vrlo često | često |
| hemolitička anemija2) | često | -* |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| disgeuzija3) | često | manje često |
| Poremećaji oka | ||
| poremećaji vida4) | često | -* |
| Srčani poremećaji | ||
| bradikardija5) | vrlo često | -* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| intersticijska bolest pluća /pneumonitis | često | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| proljev | vrlo često | često |
| povraćanje | vrlo često | manje često |
| konstipacija | vrlo često | manje često |
| mučnina | vrlo često | manje često |
| stomatitis6) | često | manje često |
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| povišena vrijednost AST-a | vrlo često | često |
| povišena vrijednost ALT-a | vrlo često | često |
| povišena vrijednost bilirubina7) | vrlo često | često |
| povišena vrijednost alkalnefosfataze | vrlo često | manje često |
| oštećenje jetre induciranodjelovanjem lijeka8) | manje često | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| osip9) | vrlo često | često |
| fotoosjetljivost | često | manje često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| mialgija10) | vrlo često | manje često |
| povišene vrijednosti kreatinfosfokinaze u krvi | vrlo često | često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||
| povišena vrijednost kreatininau krvi | vrlo često | manje često** |
| akutno oštećenje bubrega | često | manje često** |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| edem11) | vrlo često | manje često |
| Pretrage | ||
| povećanje tjelesne težine | vrlo često | manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Hiperuricemija12) | često | -* |
* Nisu opažene nuspojave 3. – 4. stupnja.
** Uključuje jedan događaj stupnja 5 (opažen kod liječenja uznapredovalog NSCLC-a).
1) uključuje slučajeve anemije, smanjene vrijednosti hemoglobina i normokromno-normocitne anemije.
2) slučajevi prijavljeni u ispitivanju BO40336 (N = 128).
3) uključuje slučajeve disgeuzije, hipogeuzije i poremećaja okusa.
4) uključuje slučajeve zamagljenog vida, oštećenja vida, zamućenja u vidnom polju, smanjene oštrine vida, astenopije, diplopije, fotofobije i fotopsije.
5) uključuje slučajeve bradikardije i sinusne bradikardije.
6) uključuje slučajeve stomatitisa i ulceracije u ustima.
7) uključuje slučajeve povišenih vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemije, povišenih vrijednosti konjugiranog bilirubina i povišenih vrijednosti nekonjugiranog bilirubina u krvi.
8) uključuje dva bolesnika s prijavljenim MedDRA pojmom oštećenja jetre induciranog djelovanjem lijeka, kao i jednog bolesnika s prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a i ALT-a stupnja 4 koji je imao dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre.
9) uključuje slučajeve osipa, makulopapularnog osipa, dermatitisa, akneiformnog dermatitisa, eritema,
papularnog osipa, pruritičkog osipa, makularnog osipa, eksfolijacijskog osipa i eritemskog osipa.
10) uključuje slučajeve mialgije, mišićno-koštane boli i artralgije.
11) uključuje slučajeve perifernog edema, edema, generaliziranog edema, edema vjeđa, periorbitalnog edema, edema lica, lokaliziranog edema, perifernog oticanja, oticanja lica, oticanja usana, oticanja, oticanja zglobova i oticanja vjeđa.
12) uključuje slučajeve hiperuricemije i povišene razine mokraćne kiseline u krvi.
Opis odabranih nuspojava lijeka
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
U svim je kliničkim ispitivanjima IBP/pneumonitis zabilježen u 1,7 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa, pri čemu je 0,4 % tih slučajeva bilo stupnja 3, 1,1 % bolesnika prekinulo je liječenje zbog IBP-a/pneumonitisa, a u 0,4 % bolesnika događaj je doveo do prilagodbe doze. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984, IBP/pneumonitis stupnja 3 ili 4 nije opažen ni u jednog bolesnika koji je primao lijek Alecensa, dok je zabilježen u 2,0 % bolesnika liječenih krizotinibom. Ni u jednom od kliničkih ispitivanja nije zabilježen nijedan slučaj IBP-a sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis (vidjeti dijelove 4.2
i 4.4).
Hepatotoksičnost
U svim su kliničkim ispitivanjima tri bolesnika imala dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka (uključujući dva bolesnika kod kojih je prijavljen pojam oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka i jednog bolesnika s prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a i ALT-a
stupnja 4 koji je imao dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka potvrđeno biopsijom jetre). U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima su kao nuspojave prijavljene povišene razine AST-a i ALT-a (23,6 % odnosno 20,5 %). Većina tih događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2, dok su događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni u 3,0 % bolesnika za povišene vrijednosti AST-a odnosno 3,2 % bolesnika za povišene vrijednosti ALT-a. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se povukli nakon privremenog prekida liječenja lijekom Alecensa (prijavljeno u 2,3 % odnosno 3,6 % bolesnika) ili smanjenja doze (1,7 % odnosno 1,5 %). Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a dovele su do prekida liječenja lijekom Alecensa u 1,3 % odnosno 1,5 % bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984, povišenja vrijednosti kako ALT-a tako i AST-a stupnja 3 ili 4 opažena su u 4,6 %, odnosno 5,3 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u odnosu na 16,6 % odnosno 10,6 % bolesnika koji su primali krizotinib.
Povišene vrijednosti bilirubina su kao nuspojava prijavljene u 25,9 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima. Većina događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2; događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni su u 3,9 % bolesnika. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva
3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se u većini slučajeva povukli nakon prilagodbe doze. Povišene vrijednosti bilirubina su u 8,3 % bolesnika dovele do prilagodbe doze, dok su u 2,1 % bolesnika dovele do prekida liječenja lijekom Alecensa. U kliničkom ispitivanju
faze III BO28984, povišenja vrijednosti bilirubina stupnja 3 ili 4 zabilježena su u 5,9 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa te ni u jednog bolesnika liječenog krizotinibom.
Istodobno povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a tri ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina dva ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika (0,2 %) liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.
Potrebno je pratiti jetrenu funkciju bolesnika, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, kako je
opisano u dijelu 4.4 te ih treba zbrinuti na način preporučen u dijelu 4.2.
Bradikardija
U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi bradikardije (11,3 %) stupnja 1 ili 2. Ni u jednog bolesnika nije zabilježen događaj stupnja ≥ 3. U 102 od 521 bolesnika (19,6 %) liječenog lijekom Alecensa za kojeg su bili dostupni serijski EKG zapisi, vrijednosti srčane frekvencije nakon primjene doze bile su ispod 50 otkucaja u minuti. U
kliničkom ispitivanju faze III BO28984, srčana frekvencija ispod 50 otkucaja u minuti nakon primjene doze zabilježena je u 12,4 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa te u 17,6 % bolesnika liječenih krizotinibom. Bolesnike koji razviju simptomatsku bradikardiju treba zbrinuti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4. Niti u jednom slučaju bradikardija nije dovela do prekida liječenja lijekom Alecensa.
Teška mialgija i povišene vrijednosti CPK-a
U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi mialgije
(35,3 %), uključujući događaje mialgije (24,2 %), artralgije (16,3 %) i mišićno-koštane boli (0,8 %). Većina događaja bila je stupnja 1 ili 2, a pet je bolesnika (0,9 %) imalo događaj stupnja 3. Dozu lijeka Alecensa je zbog navedenih štetnih događaja bilo potrebno prilagoditi u devet bolesnika (1,7 %).
Liječenje lijekom Alecensa nije prekinuto zbog tih događaja mialgije. Povišenja vrijednosti CPK-a nastupila su u 56,2 % od 491 bolesnika za kojeg su bili dostupni laboratorijski podaci o vrijednostima CPK-a u svim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa. Incidencija povišenih vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 iznosila je 5,5 %. Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 u svim ispitivanjima iznosio je 15 dana. Prilagodba doze zbog povišenih vrijednosti CPK-a provedena je u
5,4 % bolesnika; nije došlo do prekida liječenja lijekom Alecensa zbog povišenja vrijednosti CPK-a. U kliničkom ispitivanju BO28984, teška artralgija zabilježena je u jednog bolesnika (0,7 %) u skupini koja je primala alektinib i u dva bolesnika (1,3 %) liječenih krizotinibom. Povišenja vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 prijavljena su u 3,3 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa i 4,6 % bolesnika liječenih krizotinibom.
Hemolitička anemija
Hemolitička anemija opažena je u 3,1 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u kliničkim ispitivanjima. Ti su slučajevi bili stupnja 1 ili 2 (nisu bili ozbiljni) i nisu doveli do prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinci u probavnom sustavu
Najčešće prijavljene nuspojave u probavnom sustavu bile su konstipacija (39,6 %), proljev (18,8 %), mučnina (17,6 %) i povraćanje (12,4 %). Većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine; događaji stupnja 3 prijavljeni su za proljev (1,1 %), mučninu (0,4 %), konstipaciju (0,4 %) i povraćanje (0,2 %). Ti događaji nisu doveli do prekida liječenja lijekom Alecensa. Medijan vremena do nastupa konstipacije, mučnine, proljeva i/ili povraćanja u svim kliničkim ispitivanjima iznosio je 21 dan. Učestalost tih događaja smanjila se nakon prvog mjeseca liječenja. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984, mučnina i konstipacija stupnja 3 i 4 zabilježeni su svaka u jednog bolesnika
(0,7 %), a proljev je zabilježen u 2 bolesnika (1,3 %) u skupini koja je primala alektinib, dok je incidencija mučnine, povraćanja i proljeva stupnja 3 i 4 u skupini koja je primala krizotinib iznosila 3,3 %, 3,3 % odnosno 2,0 %.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Alecensa 150 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein-kinaze; ATK oznaka: L01ED03. Mehanizam djelovanja
Alektinib je visokoselektivan i potentan inhibitor tirozin kinaza ALK i RET (engl. rearranged during transfection, RET). U pretkliničkim je ispitivanjima inhibicija aktivnosti tirozin kinaze ALK dovela do blokade putova nizvodne signalizacije, uključujući prijenosnika signala i aktivatora transkripcije 3 (engl. signal transducer and activator of transcription 3, STAT 3) i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K)/protein kinazu B (AKT), te indukcije smrti (apoptoze) tumorskih stanica.
Alektinib je in vitro i in vivo pokazao aktivnost protiv mutiranih oblika enzima ALK, uključujući mutacije odgovorne za rezistenciju na krizotinib. Glavni metabolit alektiniba (M4) pokazao je sličnu potentnost i aktivnost in vitro.
Pretklinički podaci pokazali su da alektinib nije supstrat P-gp-a ni BCRP-a, koji su oba efluksni prijenosnici u krvno-moždanoj barijeri, te stoga može ulaziti u središnji živčani sustav i zadržavati se u njemu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Adjuvantno liječenje reseciranog ALK-pozitivnog NSCLC-a
Djelotvornost lijeka Alecensa u adjuvantnom liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om nakon potpune resekcije tumora utvrđena je u globalnom, randomiziranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (BO40336; ALINA). Pogodni bolesnici morali su imati NSCLC stadija IB (tumor veličine ≥ 4 cm) – stadija IIIA prema 7. izdanju klasifikacijskog sustava Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog zajedničkog povjerenstva za rak (engl. Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC) te ALK-pozitivnu bolest utvrđenu testom na ALK s oznakom „CE“ provedenim lokalno ili imunohistokemijskim testom Ventana ALK (D5F3) provedenim u središnjem laboratoriju.
Sljedeći kriteriji odabira definiraju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom
terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s NSCLC-om stadija IB [tumori ≥ 4 cm] – IIIA prema 7. izdanju UICC/AJCC klasifikacije:
Tumor veličine ≥ 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji zahvaćaju strukture prsišta (izravno zahvaća porebricu, stijenku prsišta, ošit, ošitni živac, pleuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu); ili tumori koji zahvaćaju glavni bronh < 2 cm distalno od karine, ali ne zahvaćaju karinu; ili tumori praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog krila; ili tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni.
U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa statusom N2 i tumorima koji također zahvaćaju sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka ili karinu te oni sa zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.
Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje lijeka Alecensa ili kemoterapije utemeljene na platini nakon resekcije tumora. Randomizacija je bila stratificirana prema rasi (Azijci i ostali) i stadiju bolesti (IB, II i IIIA). Alecensa se primjenjivala u preporučenoj peroralnoj dozi od 600 mg dvaput na dan tijekom ukupno 2 godine ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kemoterapija utemeljena na platini primjenjivala se intravenski tijekom 4 ciklusa, od kojih je svaki trajao 21 dan, i to prema jednom od sljedećih protokola:
Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus vinorelbin 25 mg/m2 1. i 8. dana
Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus gemcitabin 1250 mg/m2 1. i 8. dana
Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus pemetreksed 500 mg/m2 1. dana
U slučaju nepodnošenja protokola utemeljenog na cisplatinu, umjesto cisplatina se u navedenim kombinacijama primjenjivao karboplatin u dozi određenoj prema površini ispod krivulje koncentracije slobodnog karboplatina u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) od 5 mg/ml/min ili 6 mg/ml/min.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma nastupa bilo kojeg od sljedećih događaja: prvog dokumentiranog recidiva bolesti, novog primarnog NSCLC-a ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Sekundarne i eksploracijske mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i vrijeme do recidiva bolesti u SŽS-u ili smrti (DFS u SŽS-u).
Ukupno je ispitano 257 bolesnika: 130 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu liječenu lijekom Alecensa, a njih 127 u skupinu liječenu kemoterapijom. Sveukupno je medijan dobi iznosio 56 godina (raspon: 26 do 87), a 24 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina, 52 % bile su žene, 56 % bili su Azijci,
60 % bolesnika nikad nije pušilo, 53 % imalo je funkcionalni ECOG status 0, 10 % imalo je bolest stadija IB, 36 % bolest stadija II, a 54 % bolest stadija IIIA.
Ispitivanje ALINA pokazalo je statistički značajno poboljšanje DFS-a u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u odnosu na one liječene kemoterapijom u populaciji bolesnika s bolešću stadija II-IIIA i onoj s bolešću stadija IB (≥ 4 cm) - IIIA (populacija predviđena za liječenje, ITT). U trenutku provedbe analize DFS-a podaci za OS nisu bili zreli, a ukupno je prijavljeno 2,3 % smrtnih ishoda. Medijan praćenja preživljenja iznosio je 27,8 mjeseci u skupini liječenoj lijekom Alecensa te
28,4 mjeseca u skupini liječenoj kemoterapijom.
Rezultati za djelotvornost u pogledu DFS-a sažeto su prikazani u Tablici 4 i na Slici 1.
Tablica 4 Rezultati za DFS prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ALINA
| Parametar djelotvornosti | Bolest stadija II-IIIA | ITT populacija | ||
| Alecensa n = 116 | Kemoterapija n = 115 | Alecensa n = 130 | Kemoterapija n = 127 | |
| Broj događaja DFS-a (%) | 14 (12,1) | 45 (39,1) | 15 (11,5) | 50 (39,4) |
| Medijan DFS-a, mjeseci(95 % CI) | NP(NP; NP) | 44,4(27,8; NP) | NP(NP; NP) | 41,3(28,5; NP) |
| Stratificirani HR(95 % CI)* | 0,24(0,13; 0,45) | 0,24(0,13; 0,43) | ||
| p-vrijednost (log-rang)* | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
DFS = preživljenje bez znakova bolesti; ITT = populacija predviđena za liječenje; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; HR = omjer hazarda
*Stratificirano prema rasi u populaciji s bolešću stadija II-IIIA, stratificirano prema rasi i stadiju bolesti u populaciji s bolešću
stadija IB-IIIA.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja DFS-a prema ocjeni ispitivača u ITT populaciji
Liječenje uznapredovalog ALK-pozitivnog NSCLC-a
Prethodno neliječeni bolesnici
Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa ocjenjivale su se u globalnom, randomiziranom, otvorenom, kliničkom ispitivanju faze III (BO28984, ALEX) u prethodno neliječenih bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Prije randomiziranog uključivanja u ispitivanje bilo je obvezno provesti testiranje uzoraka tkiva svih bolesnika u središnjem laboratoriju radi utvrđivanja prisutnosti ekspresije proteina ALK imunohistokemijskim testom Ventana anti-ALK (D5F3).
Ukupno su 303 bolesnika uključena u ispitivanje faze III, od čega je 151 bolesnik randomiziran za primanje krizotiniba, a 152 bolesnika za peroralnu primjenu lijeka Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.
Stratifikacijski faktori za randomizaciju bili su funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status (0/1 naspram 2), rasa (Azijci naspram ostalih) i metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS) (da ili ne). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je dokazati superiornost lijeka Alecensa u odnosu na krizotinib na temelju preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača temeljenoj na verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST). Demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 58 godina (54 godine za krizotinib), 55 % ispitanika bile su žene (58 % za krizotinib), 55 % ispitanika nisu bili Azijci (54 % za krizotinib), 61 % ispitanika nije imalo pušenje u anamnezi (65 % za krizotinib), 93 % ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (93 % za krizotinib), 97 % ispitanika imalo je bolest stadija IV (96 % za krizotinib), 90 % ispitanika imalo je histološki nalaz adenokarcinoma (94 % za krizotinib), 40 % ispitanika imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (38 % za krizotinib), a u 17 % je prethodno primijenjeno zračenje središnjeg živčanog sustava (14 % za krizotinib).
Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda u trenutku primarne analize te pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača. Podaci o djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 5, a Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 2. Osim toga, Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja iz završne analize OS‑a prikazana je na Slici 3.
Tablica 5 Sažetak rezultata djelotvornosti iz ispitivanja BO28984 (ALEX)
| Krizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Medijan trajanja praćenja (mjeseci) ‡ | 23,3(raspon: 0,3 – 123,5) | 53,5(raspon: 0,5 – 126,8) |
| Primarni parametar djelotvornosti | 102 (68 %)11,1[9,1; 13,1] | 62 (41 %) NP[17,7; NP] |
| PFS (ispitivač) †Broj bolesnika s događajem, n (%) Medijan (mjeseci)[95 % CI] | ||
| HR[95 % CI]Stratificirana log-rang p-vrijednost | 0,47[0,34; 0,65]p < 0,0001 | |
| Sekundarni parametri djelotvornosti | 92 (61 %)10,4[7,7; 14,6] | 63 (41 %)25,7[19,9; NP] |
| PFS (IRC)*, †Broj bolesnika s događajem, n (%) Medijan (mjeseci)[95 % CI] | ||
| HR[95 % CI]Stratificirana log-rang p-vrijednost | 0,50[0,36; 0,70]p < 0,0001 | |
| Krizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Vrijeme do progresije u SŽS-u (IRC)*, **, †Broj bolesnika s događajem, n (%) | 68 (45 %) | 18 (12 %) |
| HR specifičan za uzrok[95 % CI]Stratificirana log-rang p-vrijednost | 0,16[0,10; 0,28]p < 0,0001 | |
| 12-mjesečna kumulativna incidencija progresije u SŽS-u (IRC)[95 % CI] | 41,4 %[33,2; 49,4] | 9,4 %[5,4; 14,7] |
| ORR (ispitivač)*, ***, †Bolesnici s odgovorom, n (%) [95 % CI] | 114 (75,5 %)[67,8; 82,1] | 126 (82,9 %)[76,0; 88,5] |
| Ukupno preživljenje*, ‡Broj bolesnika s događajem, n (%) Medijan (mjeseci)[95 % CI] | 73 (48,3 %)54,2[34,6; 75,6] | 76 (50,0 %)81,1[62,3; NP] |
| HR[95 % CI] | 0,78[0,56; 1,08] | |
| Trajanje odgovora (ispitivač) ‡Medijan (mjeseci) [95 % CI] | n = 11511,1[7,9; 13,0] | n = 12642,3[31,3; 51,3] |
| ORR u SŽS-u u bolesnika s mjerljivim metastazama u SŽS-u na početku ispitivanja†Bolesnici s odgovorom u SŽS-u, n (%) [95 % CI]CR u SŽS-u, n (%)DOR u SŽS-u, medijan (mjeseci) [95 % CI] | n = 2211 (50,0 %)[28,2; 71,8]1 (5 %)5,5[2,1; 17,3] | n = 2117 (81,0 %)[58,1; 94,6]8 (38 %)17.3[14,8; NP] |
| ORR u SŽS-u u bolesnika s mjerljivim i nemjerljivim metastazama u SŽS-u na početku ispitivanja (IRC) †Bolesnici s odgovorom u SŽS-u, n (%) [95 % CI]CR u SŽS-u, n ( %)DOR u SŽS-u, medijan (mjeseci) [95 % CI] | n = 5815 (25,9 %)[15,3; 39,0]5 (9 %)3,7[3,2; 6,8] | n = 6438 (59,4 %)[46,4; 71,5]29 (45 %) NP[17,3; NP] |
* Glavne sekundarne mjere ishoda koje su bile dio hijerarhijskog ispitivanja
** Analiza konkurentnih rizika (engl. competing risk analysis) kod koje su konkurentni događaji progresija u SŽS-u, sistemska progresija i smrt
*** Potpuni odgovor zabilježen je u 2 bolesnika u skupini liječenoj krizotinibom i 6 bolesnika u skupini
liječenoj alektinibom
† Podaci iz primarne analize
‡ Podaci iz završne analize OS-a, koja je provedena nakon 149 smrtnih slučajeva.
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpuni odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda; IRC =
neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; NP = ne može se procijeniti; ORR (engl. objective response rate) = stopa objektivnog odgovora; PFS (engl. progression free survival) = preživljenje bez progresije bolesti; SŽS = središnji živčani sustav
Korist u smislu PFS-a bila je dosljedna za bolesnike s metastazama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (HR [engl. hazard ratio = omjer hazarda] = 0,40; 95 % CI [engl. confidence interval = interval pouzdanosti]: 0,25-0,64, medijan PFS-a za lijek Alecensa = NP (ne može se procijeniti), 95 % CI: 9,2-NP; medijan PFS-a za krizotinib = 7,4 mjeseca, 95 % CI: 6,6-9,6) i za one bez metastaza u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (HR = 0,51; 95 % CI: 0,33-0,80; medijan PFS-a za lijek Alecensa = NP, 95 % CI: NP, NP; medijan PFS-a za krizotinib = 14,8 mjeseci, 95 % CI:10,8-20,3), što ukazuje na prednost lijeka Alecensa pred krizotinibom u obje podskupine.
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača u ispitivanju BO28984
(ALEX)
Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju BO28984 (ALEX)
Omjer hazarda 0,78 (95 % CI, 0,56 – 1,08)
Krizotinib (N = 151) Alektinib (N = 152)
Cenzurirano
Ukupno preživljenje
Trajanje preživljenja (mjeseci)
Bolesnici prethodno liječeni krizotinibom
Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om prethodno
liječenih krizotinibom ispitivane su u dvama kliničkim ispitivanjima faze I/II (NP28673 i NP28761).
NP28673
Ispitivanje NP28673 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom, provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 138 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.
Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju stope objektivnog odgovora (ORR) prema ocjeni središnjeg neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (IRC) temeljenoj na verziji 1.1 RECIST kriterija u cjelokupnoj populaciji (prethodno izloženoj i prethodno neizloženoj citotoksičnoj kemoterapiji). Mjera ko-primarnog ishoda bila je ocijeniti ORR prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na verziji 1.1. RECIST kriterija u bolesnika prethodno izloženih citotoksičnoj kemoterapiji. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35 % postigla bi statistički značajan rezultat.
Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 67 % bolesnika bili su bijelci, 26 % Azijci, a 56 % žene; medijan dobi iznosio je 52 godine. Većina bolesnika bili su nepušači
(70 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 90,6 % bolesnika te 2 u 9,4 % bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99 % bolesnika imalo je bolest stadija IV, njih 61 % imalo je metastaze u mozgu, a u 96 % bolesnika tumor je klasificiran kao adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 20 % bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 80 % bolesnika doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.
Ispitivanje NP28761
Ispitivanje NP28761 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 87 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.
Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju ORR-a prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na verziji 1.1. RECIST kriterija. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35 % postigla bi statistički značajan rezultat.
Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 84 % bolesnika bili su bijelci, 8 % Azijci, a 55 % žene. Medijan dobi iznosio je 54 godine. Većina bolesnika bili su nepušači (62 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 89,7 % bolesnika te 2 u
10,3 % bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99 % bolesnika imalo je bolest stadija IV, 60 % bolesnika imalo je metastaze u mozgu, a u 94 % bolesnika tumor je klasificiran kao adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 26 % bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 74 % bolesnika doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.
Glavni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761 sažeto su prikazani u Tablici 6. Sažetak analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u središnjem živčanom sustavu prikazan je u Tablici 7.
Tablica 6 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761
| NP28673Alecensa 600 mg dvaput na dan | NP28761Alecensa 600 mg dvaput na dan | |
| Medijan trajanja praćenja (mjeseci) | 21(raspon: 1 – 30) | 17(raspon: 1 – 29) |
| Primarni parametri djelotvornosti | n = 67 b35 (52,2 %)[39,7 %; 64,6 %] | |
| ORR (IRC) u populaciji u kojoj se mogao ocijeniti odgovorBroj bolesnika s odgovorom, n (%) [95 % CI] | n = 122 a62 (50,8 %)[41,6 %; 60,0 %] | |
| ORR (IRC) u bolesnika prethodno liječenihkemoterapijomBroj bolesnika s odgovorom, n (%) [95 % CI] | n = 9643 (44,8 %)[34,6 %; 55,3 %] | |
| Sekundarni parametri djelotvornosti | ||
| DOR (IRC)Broj bolesnika s događajima, n (%) Medijan (mjeseci)[95 % CI] | n = 6236 (58,1 %)15,2[11,2; 24,9] | n = 3520 (57,1 %)14,9[6,9; NP] |
| PFS (IRC)Broj bolesnika s događajima, n (%) Medijan trajanja (mjeseci)[95 % CI] | n = 13898 (71,0 %)8,9[5,6; 12,8] | n = 8758 (66,7 %)8,2[6,3; 12,6] |
CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljenje bez progresije bolesti
a 16 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor
b 20 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u
populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor
Rezultati za ORR u ispitivanjima NP28673 i NP28761 bili su konzistentni u svim podskupinama prema početnim značajkama bolesnika, poput dobi, spola, rase, funkcionalnog ECOG statusa, metastaza u središnjem živčanom sustavu (SŽS) i prethodne primjene kemoterapije, osobito uzimajući u obzir malen broj bolesnika u pojedinim podskupinama.
Tablica 7 Sažeti pregled analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u SŽS-u iz ispitivanja NP28673 i NP28761
| Parametri za SŽS (NP28673 i NP28761) | Alecensa 600 mg dvaput na dan |
| Bolesnici s mjerljivim lezijama u SŽS-u na početkuispitivanjaORR u SŽS-u (IRC)Bolesnici s odgovorom na liječenje (%)[95 % CI]Potpun odgovorDjelomičan odgovorDOR u SŽS-u (IRC)Broj bolesnika s događajima (%)Medijan (mjeseci) [95 %CI] | n = 5032 (64,0 %)[49,2 %; 77,1 %]11 (22,0 %)21 (42,0 %)n = 3218 (56,3 %)11,1[7,6; NP] |
CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; ORR = stopa objektivnog odgovora; NP = ne može se procijeniti
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alecensa u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom pluća (karcinom malih stanica i karcinom nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički parametri alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M4) određeni su u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om i zdravih ispitanika. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije %) Cmax, Cmin i AUC0-12h alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) odnosno 7430 ng*h/ml (45,7 %). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC0-12h metabolita M4 u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) odnosno
2810 ng*h/ml (45,9 %).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 600 mg dvaput na dan nakon obroka u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om, alektinib se apsorbirao i postigao Tmax nakon približno 4 – 6 sati.
Uz kontinuiranu primjenu doze od 600 mg dvaput na dan, alektinib postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 7 dana. Omjer akumulacije kod režima doziranja od 600 mg dvaput na dan bio je približno šesterostruk. Populacijska farmakokinetička analiza potvrđuje da je apsorpcija alektiniba proporcionalna dozi u rasponu doza od 300 do 900 mg uz primjenu nakon obroka.
Apsolutna bioraspoloživost kapsula alektiniba uz primjenu nakon obroka u zdravih ispitanika iznosila je 36,9 % (90 % CI: 33,9 %, 40,3 %).
Nakon jednokratne peroralne primjene doze od 600 mg uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 povećala se približno trostruko u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Alektinib i njegov glavni metabolit M4 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi (> 99 %), neovisno o koncentraciji djelatne tvari. Srednja vrijednost omjera koncentracije alektiniba i njegova
metabolita M4 u krvi u odnosu na plazmu u ljudi in vitro iznosi 2,64 odnosno 2,50 pri klinički značajnim koncentracijama.
Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon intravenske primjene iznosila je 475 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva.
Prema podacima in vitro, alektinib nije supstrat P-gp-a. Alektinib i M4 nisu supstrati BCRP-a ni polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/B3.
Biotransformacija
Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da je CYP3A4 glavni CYP izoenzim koji posreduje u metabolizmu alektiniba i njegova glavnog metabolita M4. Procjenjuje se da CYP3A4 sudjeluje u 40 do 50 % metabolizma alektiniba. Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da su alektinib i M4 bile glavne cirkulirajuće tvari u plazmi koje su činile 76 % ukupne radioaktivnosti u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost omjera metabolita i ishodišnog spoja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,399.
Metabolit M1b pronađen je kao sporedan metabolit in vitro i u plazmi zdravih ispitanika. Nastanak metabolita M1b i njegova sporednog izomera M1a vjerojatno je kataliziran kombinacijom CYP izoenzima (uključujući izoenzime osim CYP3A) i enzima aldehid dehidrogenaze (ALDH).
Ispitivanja in vitro pokazuju da ni alektinib ni njegov glavni metabolit (M4) ne inhibiraju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama. Alektinib nije inhibirao OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ni OCT2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene jednokratne 14C-označene doze alektiniba u zdravih ispitanika, većina se radioaktivnosti izlučila kroz feces (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 97,8 %), uz minimalno izlučivanje mokraćom (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 0,46 %). 84 % doze izlučilo se fecesom u obliku neizmijenjenog alektiniba, a 5,8 % u obliku metabolita M4.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni klirens (CL/F) alektiniba iznosio je 81,9 l/h. Geometrijska srednja vrijednost pojedinačnih procijenjenih vrijednosti poluvijeka eliminacije alektiniba iznosila je 32,5 sati. Odgovarajuće vrijednosti za M4 iznosile su 217 l/h i 30,7 sati.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje bubrežne funkcije
Mokraćom se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarive količine alektiniba i njegova aktivnog metabolita M4 (< 0,2 % doze). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika alektiniba nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje jetrene funkcije
Budući da se alektinib pretežno eliminira metabolizmom u jetri, oštećenje jetrene funkcije može povećati plazmatske koncentracije alektiniba i/ili njegova glavnog metabolita M4. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom.
Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg alektiniba u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), Cmax alektiniba bio je isti, dok je AUCinf bio 2,2 puta viši u usporedbi s istim parametrima u uparenih zdravih ispitanika. Cmax i AUCinf metabolita M4 bili su 39 % odnosno 34 % niži, zbog čega je kombinirana izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 (AUCinf) bila
1,8 puta viša u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi s uparenim zdravim ispitanicima.
Ispitivanje provedeno u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije uključivalo je i skupinu s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) i u toj je skupini opaženo blago povećanje izloženosti alektinibu u usporedbi s uparenim zdravim ispitanicima. Međutim, ispitanici u skupini s Child-Pugh stadijem B u načelu nisu imali odstupanja u vrijednostima bilirubina, albumina ni protrombinskog vremena, što ukazuje na to da oni možda nisu u potpunosti reprezentativni za ispitanike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije koji imaju smanjen metabolički kapacitet.
Učinci dobi, tjelesne težine, rase i spola
Dob, tjelesna težina, rasa i spol nisu imali klinički značajnog učinka na sistemsku izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Raspon tjelesne težine bolesnika uključenih u klinička ispitivanja iznosio je 36,9 – 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima ekstremne tjelesne težine (> 130 kg) (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Alecensa 150 mg
Sadržaj kapsule laktoza hidrat hidroksipropilceluloza natrijev laurilsulfat magnezijev stearat karmelozakalcij
Ovojnica kapsule hipromeloza karagenan kalijev klorid
titanijev dioksid (E171) kukuruzni škrob karnauba vosak
Tinta za označavanje željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
boja Indigo carmine aluminum lake (E132) karnauba vosak
bijeli šelak glicerilmonooleat
Blisteri
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Boce
Čuvati u originalnom pakiranju i držati bocu čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.
Aluminij/aluminij (PA/Alu/PVC/Alu) blisteri koji sadrže 8 tvrdih kapsula.
Veličina pakiranja: 224 (4 pakiranja od 56) tvrdih kapsula.
HDPE boca sa zatvaračem sigurnim za djecu i ugrađenim sredstvom za sušenje. Veličina pakiranja: 240 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.