Ozempic 0,25 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ozempic 0,25 mg
Ozempic je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2
kao dodatak dijeti i tjelovježbi
-
kao monoterapija kada se metformin ne smatra prikladnim zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija
-
kao dodatna terapija uz druge lijekove za liječenje šećerne bolesti.
Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije, kardiovaskularnu bolest, bubrežne događaje te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.
Doziranje
Početna doza je 0,25 mg semaglutida jedanput na tjedan. Nakon 4 tjedna dozu treba povećati na 0,5 mg jedanput na tjedan. Nakon najmanje 4 tjedna uz dozu od 0,5 mg jedanput na tjedan, doza se može povećati na 1 mg jedanput na tjedan kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije. Nakon najmanje 4 tjedna uz dozu od 1 mg jedanput na tjedan, doza se može povećati na 2 mg jedanput na tjedan kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.
Semaglutid od 0,25 mg nije doza održavanja. Ne preporučuju se tjedne doze veće od 2 mg.
Kad se Ozempic dodaje već postojećem liječenju metforminom i/ili tiazolidindionom ili inhibitorom suprijenosnika natrija i glukoze 2 (inhibitor SGLT2), postojeća doza metformina i/ili tiazolidindiona ili inhibitora SGLT2 može se nastaviti primjenjivati bez promjene.
Kad se Ozempic dodaje postojećem liječenju sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Nije potrebno samopraćenje glukoze u krvi radi prilagođavanja doze lijeka Ozempic. Samopraćenje razine glukoze u krvi nužno je radi prilagođavanja doze sulfonilureje i inzulina, posebice ako je započeta terapija lijekom Ozempic, a inzulin je smanjen. Preporučuje se smanjenje inzulina korak po korak.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, potrebno ju je primijeniti što prije i u roku od 5 dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 5 dana, propuštenu dozu potrebno je preskočiti, a sljedeću je dozu potrebno primijeniti na dan redovite doze. U svakom slučaju, bolesnici potom mogu nastaviti s redovitim rasporedom doziranja jedanput na tjedan.
Promjena dana doziranja
Dan tjedne primjene može se po potrebi promijeniti, ali se mora paziti da je razmak između primjene dviju doza najmanje 3 dana (>72 sata). Nakon odabira novog dana za doziranje, potrebno je nastaviti s doziranjem jedanput na tjedan.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega je ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo s primjenom semaglutida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja tih bolesnika semaglutidom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost semaglutida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Ozempic se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, bedro ili nadlakticu. Mjesto injiciranja može se mijenjati bez prilagođavanja doze. Ozempic se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.
Ozempic se primjenjuje jedanput na tjedan u bilo koje doba dana, s ili bez obroka.
Za daljnje informacije o primjeni vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Opće informacije
Semaglutid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Semaglutid nije zamjena za inzulin. Prijavljena je dijabetička ketoacidoza u bolesnika ovisnih o inzulinu nakon brzog prekida ili smanjenja doze inzulina kada se započelo liječenje agonistom GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).
Nema iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena semaglutida ne preporučuje u tih bolesnika.
Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom
U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).
Učinci na probavni sustav i dehidracija
Primjena agonista GLP-1 receptora može se povezati s gastrointestinalnim nuspojavama. To treba uzeti u obzir pri liječenju bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, jer mučnina, povraćanje i proljev mogu uzrokovati dehidraciju, što u rijetkim slučajevima može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Bolesnike liječene semaglutidom treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.
Akutni pankreatitis
Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećen je akutni pankreatitis. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu semaglutida, a ako se pankreatitis potvrdi, liječenje semaglutidom ne smije se ponovno započeti. Oprez je nužan u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis.
Hipoglikemija
U bolesnika liječenih semaglutidom u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom moguć je povećani rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se umanjiti smanjenjem doze sulfonilureje ili inzulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.8).
Dijabetička retinopatija
U bolesnika s dijabetičkom retinopatijom liječenih inzulinom i semaglutidom zabilježen je povećani rizik od komplikacija dijabetičke retinopatije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni semaglutida u bolesnika s dijabetičkom retinopatijom liječenih inzulinom. Te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu s kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze povezano je s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, ali drugi mehanizmi se ne mogu isključiti.
Nema iskustva s primjenom semaglutida 2 mg u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s nekontroliranom ili potencijalno nestabilnom dijabetičkom retinopatijom i stoga se semaglutid 2 mg ne preporučuje u tih bolesnika.
Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)
Podaci iz epidemioloških ispitivanja upućuju na povećan rizik od nearteritične prednje ishemijske optičke neuropatije tijekom liječenja semaglutidom. Nema utvrđenog vremenskog razdoblja u kojem se NAION može razviti nakon početka liječenja. U slučaju iznenadnog gubitka vida potreban je
oftalmološki pregled, a liječenje semaglutidom potrebno je prekinuti ako se potvrdi NAION (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s gastroparezom
U bolesnika s gastroparezom liječenih semaglutidom mogu se javiti ozbiljniji ili teži gastrointestinalni štetni događaji. U tih bolesnika semaglutid je potrebno primjenjivati s oprezom, te se semaglutid ne preporučuje u slučaju teške gastropareze (vidjeti dio 4.8).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Semaglutid odgađa pražnjenje želuca i može utjecati na brzinu apsorpcije istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Potreban je oprez pri primjeni semaglutida u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju.
Paracetamol
Semaglutid usporava pražnjenje želuca, što je ispitano farmakokinetikom paracetamola tijekom testa sa standardiziranim obrokom. Nakon istodobne primjene semaglutida od 1 mg, AUC0-60min (površina ispod krivulje [engl. area under the curve, AUC]) paracetamola smanjio se za 27%, a Cmax za 23%. Nije bilo utjecaja na ukupnu izloženost paracetamolu (AUC0-5h). Nije zabilježen klinički značajan učinak na brzinu pražnjenja želuca uz semaglutid 2,4 mg nakon 20 tjedana primjene semaglutida, vjerojatno zbog učinka tolerancije. Nije potrebna prilagodba doze paracetamola kad se primjenjuje sa semaglutidom.
Oralni kontraceptivi
Ne očekuje se da će semaglutid smanjiti učinak oralnih kontraceptiva jer nije promijenio ukupnu izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u klinički značajnoj mjeri pri istodobnoj primjeni kombiniranog oralnog kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) i semaglutida. Nije bilo utjecaja na izloženost etinilestradiolu; izloženost levonorgestrelu povećana je za 20% u stanju dinamičke ravnoteže. Nije bilo utjecaja na Cmax za bilo koji od tih spojeva.
Atorvastatin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primjene jedne doze atorvastatina (40 mg). Cmax atorvastatina smanjio se za 38%. Procjenjeno je da to nije klinički značajno.
Digoksin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax digoksina nakon primjene jedne doze digoksina (0,5 mg).
Metformin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax metformina nakon primjene doze od 500 mg
dvaput dnevno tijekom 3,5 dana.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili Cmax R-varfarina i S-varfarina nakon primjene jedne doze varfarina (25 mg) i nije bilo klinički značajnog utjecaja na farmakodinamičke učinke varfarina izmjerene međunarodnim normaliziranim omjerom (engl. International Normalised Ratio, INR).
Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenog INR-a pri istodobnoj primjeni acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja liječenja semaglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a.
Žene reproduktivne dobi
Ženama reproduktivne dobi preporučuje se korištenje kontracepcije tijekom liječenja semaglutidom. Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida u trudnica. Stoga se semaglutid ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2 mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvijeka (vidjeti dio 5.2).
Dojenje
U štakora u laktaciji semaglutid se izlučivao u mlijeko. Budući da se ne može isključiti rizik za dojeno
dijete, semaglutid se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost
Učinak semaglutida na plodnost u ljudi nije poznat. Semaglutid nije utjecao na plodnost mužjaka u štakora. U ženki štakora zabilježeno je povećanje duljine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama povezanim s gubitkom tjelesne težine majke (vidjeti dio 5.3).
Semaglutid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, bolesnike treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U 8 ispitivanja faze 3a, 4792 bolesnika bila su izložena semaglutidu u dozi do 1 mg. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su poremećaji probavnog sustava, uključujući mučninu (vrlo često), proljev (vrlo često) i povraćanje (često). Općenito su te reakcije bile blage do umjerene težine i kratkog trajanja.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 1 navode se nuspojave utvrđene u svim ispitivanjima faze 3 (uključujući ispitivanje dugoročnih kardiovaskularnih ishoda) i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet zabilježenih u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (dodatno opisano u dijelu 5.1). Učestalosti nuspojava (izuzev komplikacija dijabetičke retinopatije, vidjeti napomenu u tablici 1) temelje se na skupini ispitivanja
faze 3a, isključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (dodatne pojedinosti potražite u tekstu ispod
tablice).
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često: (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Učestalost nuspojava semaglutida| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji imunosnog sustava | Preosjetlji-vostc | Anafilaktička reakcija | ||||
| Poremećaji metabolizm a i prehrane | Hipoglikemija a kod primjene s inzulinom ili sulfonilurejo m | Hipoglikemijaa kod primjene s drugim oralnim antidijabeticimaSmanjen apetit | ||||
| Poremećaji živčanogsustava | Omaglica Glavobolja | Disgeuzija | Disestezijad | |||
| Poremećaji | Komplikacije | Nearteritičn | ||||
| oka | dijabetičke | a prednja | ||||
| retinopatijeb | ishemijska | |||||
| optička | ||||||
| neuropatija | ||||||
| (NAION) | ||||||
| Srčani | Povećana | |||||
| poremećaji | srčana | |||||
| frekvencij | ||||||
| a | ||||||
| Poremećaji | Mučnina | Povraćanje | Akutni | Opstrukcija | ||
| probavnog | Proljev | Bol u abdomenu | pankreatiti | crijevad | ||
| sustava | Distenzija | s | ||||
| abdomena | Odgođeno | |||||
| Konstipacija | pražnjenje | |||||
| Dispepsija | želuca | |||||
| Gastritis | ||||||
| Gastroezofagealn | ||||||
| a refluksna bolest | ||||||
| Eruktacija | ||||||
| Flatulencija | ||||||
| Poremećaji jetre i žući | Kolelitijaza | |||||
| Poremećaji | Angioedem | |||||
| kože i | d | |||||
| potkožnog | ||||||
| tkiva | ||||||
| Opći | Umor | Reakcije | ||||
| poremećaji | na mjestu | |||||
| i reakcije na | injiciranja | |||||
| mjestu | ||||||
| primjene | ||||||
| Pretrage | Povišena lipaza Povišena amilaza |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Smanjenje težine |
a) Hipoglikemija definirana kao teška (potrebna je pomoć druge osobe) ili simptomatska u kombinaciji s glukozom u krvi < 3,1 mmol/l.
b) Komplikacije dijabetičke retinopatije uključuje sljedeće: retinalnu fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim lijekovima, krvarenje vitreusa, sljepoću povezanu sa šećernom bolešću (manje često). Učestalost utemeljena na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda.
c) Grupni pojam koji također obuhvaća štetne događaje povezane s reakcijama preosjetljivosti kao što su osip i
urtikarija.
d) Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.
Dvogodišnje ispitivanje kardiovaskularnih ishoda i sigurnosti
Kod populacije s visokim kardiovaskularnim rizikom profil nuspojava bio je sličan onom zabilježenom u drugim ispitivanjima faze 3a (opisanima u dijelu 5.1).
Opis odabranih nuspojava
Hipoglikemija
Kada se semaglutid koristio u monoterapiji nisu zapažene epizode teške hipoglikemije. Teška hipoglikemija prije svega je zabilježena pri primjeni semaglutida sa sulfonilurejom (1,2% ispitanika, 0,03 događaja/bolesnik-godini) ili inzulinom (1,5% ispitanika, 0,02 događaja/bolesnik-godini).
Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001 događaja/bolesnik-godini) zabilježeno je kad se semaglutid
primjenjivao u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima osim sulfonilureje.
Kada se u ispitivanju SUSTAIN 9 semaglutid u dozi od 1 mg dodao inhibitoru SGLT2 zabilježena je hipoglikemija u 11,3% bolesnika (0,3 događaja/bolesnik-godini), definirana prema Američkom dijabetološkom društvu (engl. American Diabetes Association, ADA), u usporedbi s 2,0% bolesnika liječenih placebom (0,04 događaja/bolesnik-godini). Teška hipoglikemija prijavljena je u 0,7% (0,01 događaja/bolesnik-godini) odnosno 0% bolesnika.
U 40-tjednom ispitivanju faze 3b, u bolesnika koji su primali semaglutid 1 mg i 2 mg, većina hipoglikemijskih epizoda (45 od 49 epizoda) zabilježena je kada se semaglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom. Ukupno gledajući, nije zabilježen povećani rizik od pojave hipoglikemije uz semaglutid 2 mg.
Gastrointestinalne nuspojave
Mučnina se pojavila u 17% i 19,9% bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg odnosno 1 mg, proljev u 12,2% i 13,3%, a povraćanje u 6,4% i 8,4%. Većina događaja bila je blage do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida liječenja u 3,9% i 5% bolesnika. Događaji su najčešće prijavljivani tijekom prvih mjeseci liječenja.
Bolesnici male tjelesne težine mogu imati više gastrointestinalnih nuspojava uz liječenje
semaglutidom.
U 40-tjednom ispitivanju faze 3b, u bolesnika koji su primali semaglutid 1 mg i 2 mg, mučnina se pojavila u sličnim udjelima bolesnika liječenih semaglutidom 1 mg odnosno 2 mg. Proljev i povraćanje su zabilježeni u većem udjelu u bolesnika liječenih semaglutidom 2 mg u usporedbi s onima liječenima semaglutidom 1 mg. Gastrointestinalne nuspojave dovele su do prekida liječenja u sličnim omjerima u skupinama koje su liječene semaglutidom 1 mg i 2 mg.
Kod istodobne primjene s inhibitorom SGLT2 u ispitivanju SUSTAIN 9, u bolesnika liječenih semaglutidom u dozi od 1 mg zabilježene su konstipacija (6,7%) i gastroezofagealna refluksna bolest (4%) u usporedbi s bolesnicima bez događaja koji su primali placebo. Prevalencija ovih događaja nije se smanjila s vremenom.
U bolesnika s gastroparezom mogu se javiti ozbiljnije ili teže gastrointestinalne nuspojave tijekom
liječenja semaglutidom.
Akutni pankreatitis
Učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je 0,3% uz semaglutid odnosno 0,2% uz lijek usporedbe. U dvogodišnjem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda učestalost neovisno potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,5% uz semaglutid, te 0,6% uz placebo (vidjeti dio 4.4).
Komplikacije dijabetičke retinopatije
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju sudjelovalo je 3297 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom, dugotrajnom šećernom bolešću i slabom regulacijom glukoze u krvi. Tijekom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetičke retinopatije pojavile su se u više bolesnika liječenih semaglutidom (3%) u usporedbi s placebom (1,8%). To je zabilježeno u bolesnika liječenih inzulinom s poznatom dijabetičkom retinopatijom. Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tijekom cijelog ispitivanja. Sistemska procjena komplikacije dijabetičke retinopatije provedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda. U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 1 godine u kojima je sudjelovalo 4807 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, nuspojave povezane s dijabetičkom retinopatijom prijavljene su u sličnim omjerima ispitanika liječenih semaglutidom (1,7%) i lijekovima za usporedbu (2,0%).
Nearteritična prednja ishemijska optička neuropatija
Rezultati nekoliko velikih epidemioloških ispitivanja upućuju na to da je izloženost semaglutidu u odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 povezana s približno dvostrukim povećanjem relativnog rizika od razvoja NAION-a, što odgovara približno jednom dodatnom slučaju na 10 000 osoba-godina liječenja.
Prekid liječenja zbog štetnog događaja
Incidencija prekida liječenja zbog štetnih događaja bila je 6,1% i 8,7% u bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg odnosno 1 mg, naspram 1,5% za placebo. Najčešće prijavljeni štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su gastrointestinalni.
Reakcije na mjestu injiciranja
Reakcije na mjestu injiciranja (npr. osip na mjestu injiciranja, eritem) prijavilo je 0,6% i 0,5%
bolesnika koji su primali semaglutid 0,5 mg odnosno 1 mg. Te su reakcije obično bile blage.
Imunogenost
Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se tijekom liječenja semaglutidom mogu razviti protutijela na semaglutid. Udio bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na semaglutid u bilo kojem trenutku nakon početka ispitivanja bio je nizak (1-3%) i ni u jednog bolesnika nisu se razvila neutralizacijska protutijela na semaglutid ni protutijela na semaglutid s neutralizacijskim učinkom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.
Povećana srčana frekvencija
Povećana srčana frekvencija primijećena je kod agonista receptora GLP-1. U ispitivanjima faze 3a, u ispitanika liječenih lijekom Ozempic primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 1 do 6 otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu vrijednost od 72 do 76 bpm. U dugotrajnim ispitivanjima u ispitanika s kardiovaskularnim faktorima rizika nakon 2 godine liječenja, 16% ispitanika liječenih lijekom Ozempic imalo je porast srčane frekvencije za >10 bpm u usporedbi s 11% ispitanika liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima prijavljena su predoziranja do 4 mg u jednoj dozi i do 4 mg u tjedan dana.
Najčešća prijavljena nuspojava bila je mučnina. Svi bolesnici oporavili su se bez komplikacija.
Nema specifičnog protuotrova za predoziranje semaglutidom. U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. Možda će biti potrebno dulje praćenje i liječenje tih simptoma, pri čemu je potrebno uzeti u obzir dugi poluvijek semaglutida u trajanju od približno 1 tjedan (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Ozempic 0,25 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ06
Mehanizam djelovanja
Semaglutid je analog GLP-1 s podudarnošću sekvence od 94% s ljudskim GLP-1. Semaglutid djeluje kao agonist GLP-1 receptora koji se selektivno veže i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto nativnog GLP-1.
GLP-1 je fiziološki hormon s višestrukim djelovanjem u regulaciji glukoze i apetita, u kardiovaskularnom sustavu i u bubrezima. Učinci na glukozu i apetit posebno su posredovani putem GLP-1 receptora u gušterači i mozgu.
Semaglutid snižava glukozu u krvi u ovisnosti o glukozi, poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona kad je glukoza u krvi visoka. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Tijekom hipoglikemije semaglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona.
Semaglutid smanjuje tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva sniženjem unosa energije koji obuhvaća općenito smanjeni apetit. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za masnom hranom.
GLP-1 receptori eksprimiraju se i u srcu, krvnim žilama, imunosnom sustavu i bubrezima. Mehanizam djelovanja semaglutida je vjerojatno multifaktorski. Neizravni učinci se pokazuju povoljnim učinkom semaglutida na lipide u plazmi, sniženim sistoličkim krvnim tlakom te smanjenjem upale u kliničkim ispitivanjima, ali vjerojatno su uključeni i izravni učinci.
U ispitivanjima na životinjama semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze sprječavanjem progresije
plaka aorte i smanjenjem upale u plaku.
Klinički podaci ukazuju da je semaglutid smanjio albuminuriju u bolesnika s bolešću bubrega.
Farmakodinamički učinci
Sve farmakodinamičke procjene izvršene su nakon 12 tjedana liječenja (uključujući povećanje doze) u stanju dinamičke ravnoteže uz primjenu semaglutida 1 mg jedanput na tjedan.
Glukoza natašte i postprandijalno
Semaglutid snižava koncentracije glukoze natašte i postprandijalne glukoze. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenje semaglutidom 1 mg rezultiralo je smanjenjem glukoze u smislu apsolutne promjene od početne vrijednosti (mmol/l) i relativno smanjenje u usporedbi s placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/l; smanjenje 22%), postprandijalne glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/l; smanjenje 37%), srednju vrijednost koncentracije glukoze tijekom 24 sata (1,7 mmol/l; smanjenje
22%) i odstupanja u razinama postprandijalne glukoze tijekom 3 obroka (0,6 – 1,1 mmol/l) u
usporedbi s placebom. Semaglutid je snizio glukozu natašte nakon prve doze.
Funkcija beta stanica i lučenje inzulina
Semaglutid poboljšava funkciju beta stanica. U usporedbi s placebom, semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu inzulinskog odgovora te je povećao maksimalni kapacitet lučenja beta stanica u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Osim toga, liječenje semaglutidom povisilo je koncentracije inzulina natašte u usporedbi s placebom.
Izlučivanje glukagona
Semaglutid snižava koncentracije glukagona natašte i postprandijalnog glukagona. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena semaglutida rezultirala je sljedećim relativnim smanjenjem glukagona u usporedbi s placebom: glukagon natašte (8 – 21%), postprandijalni odgovor glukagona (14 – 15%) i srednja vrijednost koncentracija glukagona tijekom 24 sata (12%).
Lučenje inzulina i glukagona u ovisnosti od glukoze
Semaglutid snižava visoke koncentracije glukoze u krvi poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona u ovisnosti o glukozi. Kod semaglutida, brzina izlučivanja inzulina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 bila je usporediva s onom zdravih ispitanika.
Tijekom inducirane hipoglikemije, semaglutid u usporedbi s placebom nije promijenio kontraregulatorne odgovore povećanog glukagona i nije narušio smanjenje C-peptida u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Pražnjenje želuca
Semaglutid je uzrokovao blagu odgodu ranog postprandijalnog pražnjenja želuca, smanjujući time brzinu postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.
Apetit, unos energije i odabir hrane
Semaglutid u usporedbi s placebom snizio je unos energije 3 uzastopna ad libitum obroka za
18 – 35%. To je bilo potpomognuto smanjenjem apetita koje je inducirano semaglutidom, natašte kao i postprandijalno, poboljšanom kontrolom hranjenja, manjom željom za hranom i relativnom manjom preferencijom za masnom hranom.
Lipidi natašte i postprandijalno
Semaglutid u usporedbi s placebom snizio je koncentracije triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) natašte za 12% odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih glicerida i VLDL kolesterola na obrok s visokim udjelom masnoća smanjen je za > 40%.
Elektrofiziologija srca (QTc)
Učinak semaglutida na repolarizaciju srca ispitan je tijekom detaljnog QTc ispitivanja. Semaglutid nije produljio QTc intervale pri razinama doze do 1,5 mg u stanju dinamičke ravnoteže.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Poboljšanje regulacije glikemije, smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gubitak tjelesne težine i smanjenje rizika od progresije kronične bolesti bubrega sastavni su dio liječenja šećerne bolesti tipa 2.
Djelotvornost i sigurnost semaglutida 0,5 mg i 1 mg jedanput na tjedan procjenjivane su u šest randomiziranih, kontroliranih ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (4107 liječenih semaglutidom). U pet ispitivanja (SUSTAIN 1 – 5) primarni je cilj bila procjena glikemijske djelotvornosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni je cilj bio kardiovaskularni ishod.
Djelotvornost i sigurnost semaglutida 2 mg jedanput na tjedan procjenjivane su u ispitivanju faze 3b (SUSTAIN FORTE) koje je uključivalo 961 bolesnika.
Dodatno, provedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je uključivalo 1201 bolesnika, kako bi se usporedila djelotvornost i sigurnost semaglutida 0,5 mg naspram dulaglutida 0,75 mg oba jedanput na tjedan i semaglutida 1 mg naspram dulaglutida 1,5 mg oba jedanput na tjedan. Ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) provedeno je kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost semaglutida kao dodatne terapije uz liječenje inhibitorom SGLT2.
Liječenje semaglutidom pokazalo je održana, statistički superiorna i klinički značajna smanjenja HbA1c i tjelesne težine do 2 godine u usporedbi s placebom i aktivnim kontrolnim liječenjem (sitagliptin, glargin inzulin, eksenatid ER i dulaglutid).
Na djelotvornost semaglutida nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, ITM na početku, tjelesna težina (kg) na početku, trajanje šećerne bolesti ni razina oštećenja bubrežne funkcije.
Rezultati su usmjereni na razdoblje liječenja u svih randomiziranih ispitanika (analize na temelju mješovitih modela za ponovljena mjerenja (engl. mixed models for repeated measurements) ili višestruke imputacije podataka).
Dodatno, provedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 11) kako bi se ispitao učinak semaglutida naspram aspart inzulina, oba kao dodatna terapija uz metformin i optimizirani glargin inzulin (100 U).
Ispitivanje bubrežnih ishoda faze 3b (FLOW) uključivalo je 3533 bolesnika, a provedeno je kako bi se ispitali učinci semaglutida 1 mg jedanput na tjedan naspram placeba na progresiju oštećenja funkcije bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega.
Ispitivanje funkcionalne sposobnosti faze 3b (STRIDE) uključivalo je 792 bolesnika, a provedeno je kako bi se ispitali učinci semaglutida 1 mg jedanput na tjedan naspram placeba u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i perifernom arterijskom bolešću.
Detaljne informacije navedene su niže.
SUSTAIN 1 – monoterapija
U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 388 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani prehranom i vježbom randomizirani su na semaglutid 0,5 mg ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.
Tablica 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. tjednu| Semaglutid 0,5 mg | Semaglutid1 mg | Placebo | |
| Populacija predviđena za liječenje (engl.intent-to-treat, ITT) (N) | 128 | 130 | 129 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -1,5 | -1,6 | 0 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,4 [-1,7; -1,1]a | -1,5 [-1,8; -1,2]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% | 74 | 72 | 25 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| Tjelesna težina (kg) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -2,7 [-3,9; -1,6]a | -3,6 [-4,7; -2,4]a | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 2 – Semaglutid naspram sitagliptina oba u kombinaciji s 1 – 2 oralna antidijabetika (metformin i/ili tiazolidindion)
U 56-tjednom aktivno kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju, 1231 bolesnik randomiziran je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili sitagliptin 100 mg jedanput na dan, svi u kombinaciji s metforminom (94%) i/ili tiazolidindionom (6%).
Tablica 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. tjednu| Semaglutid 0,5 mg | Semaglutid1 mg | Sitagliptin 100 mg | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT)(N) | 409 | 409 | 407 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
| Promjena od početne vrijednosti u56. tjednu | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| Razlika u odnosu na sitagliptin[95% CI] | -0,8 [-0,9; -0,6]a | -1,1 [-1,2; -0,9]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c< 7% | 69 | 78 | 36 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Promjena od početne vrijednosti u56. tjednu | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| Tjelesna težina (kg) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
| Promjena od početne vrijednosti u56. tjednu | -4,3 | -6,1 | -1,9 |
| Razlika u odnosu na sitagliptin[95% CI] | -2,3 [-3,1; -1,6]a | -4,2 [-4,9; -3,5]a | - |
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
Vrijeme od randomizacije (u tjednima) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin
HbA1c (%)
Promjena od početne vrijednosti
Tjelesna težina (kg)
Promjena od početne vrijednosti
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
Vrijeme od randomizacije (u tjednima) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin
Slika 1 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početne vrijednosti do
56. tjednaSUSTAIN 7 – Semaglutid naspram dulaglutid oba u kombinaciji s metforminom
U 40-tjednom otvorenom ispitivanju, 1201 bolesnik na metforminu randomizirani su 1:1:1:1, semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, dulaglutid 0,75 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili dulaglutid 1,5 mg jedanput na tjedan. Ispitivanje je uspoređivalo semaglutid 0,5 mg s dulaglutidom 0,75 mg te semaglutid 1 mg s dulaglutidom 1,5 mg.
Poremećaji probavnog sustava bili su najčešće nuspojave, a pojavili su se u sličnom udjelu bolesnika liječenih semaglutidom 0,5 mg (129 bolesnika [43%]), semaglutidom 1 mg (133 bolesnika [44%]) i
dulaglutidom 1,5 mg (143 bolesnika [48%]). Manje bolesnika imalo je poremećaje probavnog sustava
s dulaglutidom 0,75 mg (100 bolesnika [33%]).
U 40. tjednu, povećanje pulsa za semaglutid (0,5 mg i 1 mg) i dulaglutid (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je
2,4; 4,0 otkucaja/min odnosno 1,6; 2,1 otkucaja/min.
Tablica 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. tjednu| Semaglutid 0,5 mg | Semaglutid1 mg | Dulaglutid 0,75 mg | Dulaglutid 1,5 mg | |
| Populacija predviđena za liječenje(ITT) | 301 | 300 | 299 | 299 |
| HbA1c (%) | ||||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Promjena od početne vrijednosti u40. tjednu | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| Razlika u odnosu na dulaglutid[95% CI] | -0,4b[-0,6; -0,2]a | -0,4c[-0,6; -0,3]a | - | - |
| Bolesnici (%) koji su postigliHbA1c < 7% | 68 | 79 | 52 | 67 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | ||||
| Početna vrijednost (srednja) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| Promjena od početne vrijednosti u40. tjednu | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| Tjelesna težina (kg) | ||||
| Početna vrijednost (srednja) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| Promjena od početne vrijednosti u40. tjednu | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| Razlika u odnosu na dulaglutid[95% CI] | -2,3b[-3,0; -1,5]a | -3,6c[-4,3; -2,8]a | - | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
b semaglutid 0,5 mg naspram dulaglutida 0,75 mg
HbA1c (%)
Promjena od početne vrijednosti
Tjelesna težina (kg)
Promjena od početne vrijednosti
c semaglutid 1 mg naspram dulaglutida 1,5 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
Vrijeme od randomizacije (u tjednima)
Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg
Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
.
.
.
,
,
,
,
,
,
,
Vrijeme od randomizacije (u tjednima)
Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg
Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
Slika 2 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početne vrijednosti do
40. tjednaSUSTAIN 3 – Semaglutid naspram eksenatida ER, oba u kombinaciji s metforminom ili metforminom sa sulfonilurejom
U 56-tjednom otvorenom ispitivanju, 813 bolesnika samo na metforminu (49%), na metforminu sa sulfonilurejom (45%) i ostali (6%) randomizirani su na semaglutid 1 mg ili eksenatid ER 2 mg jedanput na tjedan.
Tablica 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. tjednu| Semaglutid1 mg | Eksenatid ER2 mg | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) | 404 | 405 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 |
| Promjena od početne vrijednosti u 56.tjednu | -1,5 | -0,9 |
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -0,6 [-0,8; -0,4]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% | 67 | 40 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 10,6 | 10,4 |
| Promjena od početne vrijednosti u 56.tjednu | -2,8 | -2,0 |
| Tjelesna težina (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 96,2 | 95,4 |
| Promjena od početne vrijednosti u 56.tjednu | -5,6 | -1,9 |
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -3,8 [-4,6, -3,0]a | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 4 – Semaglutid naspram glargin inzulin oba u kombinaciji s 1 – 2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i sulfonilureja)
U 30-tjednom otvorenom usporednom ispitivanju, 1089 bolesnika randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili glargin inzulin jedanput na dan u kombinaciji s metforminom (48%) ili metforminom i sulfonilurejom (51%).
Tablica 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. tjednu| Semaglutid 0,5 mg | Semaglutid1 mg | Glargin inzulin | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) | 362 | 360 | 360 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| Razlika u odnosu na glargin inzulin[95% CI] | -0,4 [-0,5; -0,2]a | -0,8 [-1,0; -0,7]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% | 57 | 73 | 38 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| Tjelesna težina (kg) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30.tjednu | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| Razlika u odnosu na glargin inzulin[95% CI] | -4,6 [-5,3; -4,0]a | -6,34 [-7,0; -5,7]a | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 5 – Semaglutid naspram placeba oba u kombinaciji s bazalnim inzulinom
U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 397 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani bazalnim inzulinom s metforminom ili bez njega randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.
Tablica 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. tjednu| Semaglutid 0,5 mg | Semaglutid1 mg | Placebo | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT)(N) | 132 | 131 | 133 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
| Promjena od početne vrijednosti u30. tjednu | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| Razlika u odnosu na placebo [95%CI] | -1,4 [-1,6; -1,1]a | -1,8 [-2,0; -1,5]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c< 7% | 61 | 79 | 11 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
| Promjena od početne vrijednosti u30. tjednu | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| Tjelesna težina (kg) | |||
| Početna vrijednost (srednja) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
| Promjena od početne vrijednosti u30. tjednu | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| Razlika u odnosu na placebo [95%CI] | -2,3 [-3,3; -1,3]a | -5,1 [-6,1; -4,0]a | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN FORTE – Semaglutid 2 mg naspram semaglutida 1 mg
U 40-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 961 bolesnik koji nije odgovarajuće kontroliran metforminom sa sulfonilurejom ili bez nje randomiziran je na semaglutid 2 mg jedanput na tjedan ili semaglutid 1 mg jedanput na tjedan.
Liječenje semaglutidom 2 mg dovelo je do statistički superiornog smanjenja HbA1c nakon 40 tjedana liječenja u usporedbi sa semaglutidom 1 mg.
Tablica 8 SUSTAIN FORTE: Rezultati u 40. tjednu| Semaglutid1 mg | Semaglutid 2 mg | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) | 481 | 480 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,8 | 8,9 |
| Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu | -1,9 | -2,2 |
| Razlika u odnosu na semaglutid 1 mg [95% CI] | - | -0,2 [-0,4; -0,1]a |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% | 58 | 68 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 10,9 | 10,7 |
| Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu | -3,1 | -3,4 |
| Tjelesna težina (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 98,6 | 100,1 |
| Promjena od početne vrijednosti u 40. tjednu | -6,0 | -6,9 |
| Razlika u odnosu na semaglutid 1 mg [95% CI] | -0,9 [-1,7; -0,2]b |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost
bp < 0,05 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 9 – Semaglutid naspram placeba kao dodatna terapija uz liječenje inhibitorom SGLT2 ± metformin ili sulfonilureja
U 30-tjednom dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju, 302 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani inhibitorom SGLT2s metforminom ili sulfonilurejom ili bez njih randomizirano je na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo.
Tablica 9 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. tjednu| Semaglutid1 mg | Placebo | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT) (N) | 151 | 151 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,1 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu | -1,5 | -0,1 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,4 [-1,6; -1,2]a | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7% | 78,7 | 18,7 |
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 9,1 | 8,9 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu | -2,2 | 0,0 |
| Tjelesna težina (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja) | 89,6 | 93,8 |
| Promjena od početne vrijednosti u 30. tjednu | -4,7 | -0,9 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -3,8 [-4,7; -2,9]a | - |
ap < 0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno za multiplicitet temeljem hijerarhijskog testiranja vrijednosti HbA1c i tjelesne težine.
SUSTAIN 11 - Semaglutid naspram aspart inzulina kao dodatna terapija uz glargin inzulin i metformin
U 52-tjednom otvorenom ispitivanju, 1748 ispitanika s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 nakon 12-tjedne prilagodbe na glargin inzulin i metformin, randomizirano je 1:1, na semaglutid jedanput na tjedan (0,5 mg ili 1,0 mg) ili aspart inzulin tri puta dnevno. Uključena populacija imala je srednju vrijednost trajanja šećerne bolesti od 13,4 godine te srednju vrijednost HbA1c od 8,6%, s ciljnim HbA1c od 6,5 – 7,5%.
Liječenje semaglutidom uzrokovalo je smanjenje HbA1c u 52. tjednu (-1,5% za semaglutid
naspram -1,2% za aspart inzulin).
Broj epizoda teške hipoglikemije u obje ispitivane skupine bio je nizak (4 epizode sa semaglutidom naspram 7 epizoda s aspart inzulinom).
Srednja vrijednost početne tjelesne težine smanjila se uz semaglutid (-4,1 kg), a povećala uz aspart inzulin (+2,8 kg), a procijenjena razlika u liječenju bila je -6,99 kg (95%CI -7,41 do -6,57) u 52. tjednu.
Kombinacija s monoterapijom sulfonilurejom
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti odlomak „Kardiovaskularne bolesti”), 123 bolesnika primala su monoterapiju sulfonilurejom na početku. Vrijednosti HbA1c su na početku bile 8,2% za semaglutid 0,5 mg, 8,4% za semaglutid 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. tjednu promjena vrijednosti HbA1c bila je -1,6% za semaglutid 0,5 mg, -1,5% za semaglutid 1 mg i 0,1% za placebo.
Kombinacija s predmiješanim inzulinom ± 1 – 2 oralna antidijabetika
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti odlomak „Kardiovaskularne bolesti”), 867 bolesnika primalo je predmiješani inzulin (s oralnim antidijabetikom ili bez njega) na početku. HbA1c je na početku bio 8,8% za semaglutid 0,5 mg, 8,9% za semaglutid 1 mg i 8,9% za placebo. U 30. tjednu promjena HbA1c
bila je -1,3% za semaglutid 0,5 mg, -1,8% za semaglutid 1 mg i -0,4% za placebo.
Kardiovaskularna bolest
U 104-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju (SUSTAIN 6), 3297 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom randomizirano je na semaglutid 0,5 mg jedanput na tjedan, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili odgovarajući placebo kao dodatna terapija uz standardno liječenje, a zatim su praćeni tijekom 2 godine. Ukupno 98% bolesnika završilo je ispitivanje, a podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6% bolesnika.
Ispitivana populacija podijeljena je po dobi: 1598 bolesnika (48,5%) ≥ 65 godina, 321 (9,7%)
≥ 75 godina i 20 (0,6%) ≥ 85 godina. 2358 bolesnika imalo je normalnu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega, 832 umjereno, a 107 teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadij bubrežnog oštećenja. 61% ispitanika bili su muškarci, srednja vrijednost dobi bila je 65 godina, a srednja vrijednost ITM-a 33 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 13,9 godina.
Primarna mjera ishoda bila je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.
Ukupni broj primarnih sastavnica MACE mjera ishoda bio je 254, uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo. Vidjeti sliku 4 za rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih mjera ishoda. Liječenje semaglutidom rezultiralo je 26-postotnim smanjenjem rizika primarnog kompozitnog ishoda smrti od kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti uzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111, odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz semaglutid (slika 4). Smanjenje rizika primarnog kompozitnog ishoda uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%) (slika 3).
Bolesnici s događajem (%)
HR: 0,74
95 % CI 0,58: 0,95
Semaglutid Broj ispitanika s rizikom Placebo
Vrijeme od randomizacije (u tjednima)
Semaglutid Placebo
Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve pojave kompozitnog ishoda: smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (SUSTAIN 6)| Omjer | Semaglutid | Placebo |
| hazarda (95% CI) | N (%) | N (%) |
| 1648 | 1649 | |
| (100) | (100) | |
| 0,74 | 108 | 146 |
| (0,58- 0,95) | (6,6) | (8,9) |
| 0,98 | 44 | 46 |
| (0,65-1,48) | (2,7) | (2,8) |
| 0,61 | 27 | 44 |
| (0,38-0,99) | (1,6) | (2,7) |
| 0,74 | 47 | 64 |
| (0,51-1,08) | (2,9) | (3,9) |
| 1,05 | 62 | 60 |
| (0,74-1,50) | (3,8) | (3,6) |
| 5 | ||
| U korist placeba |
Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem Moždani udar bez smrtnog ishoda
Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
Druge sekundarne mjere ishodaSmrt zbog bilo kojeg uzroka
0.2 1 U korist semaglutida Slika 4 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave kompozitnog ishoda, njegovih sastavnica i smrti zbog bilo kojeg uzroka (SUSTAIN 6)Zabilježeno je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja nefropatije. Omjer hazarda [95% CI] za vrijeme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno udvostručena vrijednost kreatinina u serumu, nužno kontinuirano bubrežno nadomjesno liječenje i smrt zbog bolesti bubrega) bio je 0,64 [0,46; 0,88] uzrokovan novom pojavom trajne makroalbuminurije.
U 52-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju (STRIDE, NCT04560998), 792 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i perifernom arterijskom bolešću s intermitentnom klaudikacijom klase IIa po Fontaineu randomizirana su na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo kao dodatak standardnom liječenju. Primarna mjera ishoda bila je promjena maksimalne hodne pruge od početne vrijednosti do
52. tjedna u testu na pokretnoj traci s konstantnim opterećenjem. Potvrdne sekundarne mjere ishoda bile su promjena rezultata VascuQoL-6 (engl. Vascular Quality of Life Questionnaire-6) od početne vrijednosti do 52. tjedna i promjena hodne pruge bez boli od početne vrijednosti do 52. tjedna. VascuQoL-6 je upitnik koji uključuje područja bol, društveni i emocionalni utjecaj te ograničenja u aktivnosti. Raspon rezultata iznosi od 6 do 24, gdje viši rezultati ukazuju na bolji zdravstveni status. Srednja vrijednost dobi u ispitivanoj populaciji bila je 67 godina, a 75,4% bolesnika bili su muškarci. Srednja vrijednost ITM-a iznosila je 29,6 kg/m2, a srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 13,3 godina.
U ispitivanju STRIDE, liječenje semaglutidom 1 mg jedanput na tjedan rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem rezultata funkcionalne sposobnosti (maksimalna hodna pruga, hodna pruga bez boli) te simptoma i utjecaja intermitentne klaudikacije koje su prijavljivali bolesnici (ukupni rezultat VascuQoL-6) u 52. tjednu u usporedbi s placebom. Relativno poboljšanje od 13% predstavlja medijan promjene maksimalne hodne pruge od 26 metara na pokretnoj traci s konstantnim opterećenjem [12 – 41] 95% CI (tablica 10).
Tablica 10: Rezultati funkcionalne sposobnosti i ukupni rezultat VascuQoL-6 u ispitivanju STRIDE| Populacija predviđena za liječenje (ITT)a | OzempicN = 396 | PlaceboN = 396 |
| Maksimalna hodna pruga (metri) | ||
| 52. tjedan | ||
| Medijan početne vrijednostib | 184,50 | 185,75 |
| Omjer u odnosu na medijan početne vrijednosti | 1,21 | 1,08 |
| Omjer liječenja (procjena HL) [95% CI]c | 1,13 [1,056; 1,211]* | |
| Populacija predviđena za liječenje (ITT)a | OzempicN = 396 | PlaceboN = 396 |
| Bolesnici (%) koji su doživjeli značajnu promjenu narazini bolesnikad | 49,1 | 35,1 |
| Hodna pruga bez boli (metri), 52. tjedan | ||
| Medijan početne vrijednostib | 119,00 | 109,00 |
| Omjer u odnosu na medijan početne vrijednosti | 1,21 | 1,10 |
| Omjer liječenja (procjena HL) [95% CI]c | 1,11 [1,033; 1,197]* | |
| Ukupni rezultat VascuQoL-6, 52. tjedan | ||
| Medijan početne vrijednosti | 15,0 | 15,0 |
| Promjena u odnosu na medijan početne vrijednosti | 2,0 | 1,0 |
| Razlika u ishodu liječenja (procjena HL) [95% CI]c | 1,00 [0,478; 1,518]* | |
HL = Hodges-Lehmannova procjena pomaka lokacije (medijan svih uparenih razlika između semaglutida i placeba); CI =
interval pouzdanosti.
a Populacija predviđena za liječenje uključuje sve randomizirane bolesnike. Podaci koji su nedostajali u 52. tjednu zbog smrti ili fizičke nemogućnosti izvedbe testa na pokretnoj traci dobiveni su pomoću kompozitne strategije. Podaci koji su iz drugih razloga nedostajali tijekom posjeta nakon početnog posjeta imputirani su višestrukom imputacijom unutar skupina definiranih radnomiziranim liječenjem i statusom završetka u 52. tjednu.
b Početna vrijednost je definirana kao prosječna vrijednost mjerenja hodne pruge izvršenih na početnom posjetu (0. tjedan).
c 95% CI procijenjeni su Hodges-Lehmannovom metodom.
* p < 0,05 (dvostrano) za superiornost semaglutida u usporedbi s placebom dobiveno Wilcoxonovim testom zbroja rangova, prilagođeno za multiplicitet.
d Značajna promjena na razini bolesnika za maksimalnu hodnu prugu u 52. tjednu definirana je kao poboljšanje za barem 1,2 (20%) u odnosu na hodnu prugu na početku ispitivanja. Ove su procjene dobivene iz analize temeljene na sidru na osnovu poboljšanja u 1 kategoriji na ljestvici PGI-S (engl. Patient Global Impression of Severity). Binarna mjera ishoda analizirana je pomoću logističkog regresijskog modela s randomiziranim liječenjem kao fiksnim čimbenikom.
Bubrežni ishodi
U dvostruko slijepom ispitivanju bubrežnih ishoda (FLOW), 3533 bolesnika sa šećernom bolešću
tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega s eGFR-om (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 50 – 70 ml/min/1,73 m2 i UACR-om > 300 i < 5000 mg/g, ili eGFR-om 25 – < 50ml/min/1,73 m2 i UACR-om > 100 i < 5000 mg/g randomizirana su na semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili odgovarajući placebo kao dodatak standardnom liječenju.
Ispitivanje djelotvornosti je prekinuto ranije nakon planirane interim analize prema preporuci neovisnog Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee). Medijan vremena praćenja iznosio je 40,9 mjeseci.
Srednja vrijednost dobi u populaciji iznosila je 66,6 godina te su 69,7% ispitanika bili muškarci. Srednja početna vrijednost ITM-a bila je 32,0 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti na početku ispitivanja bila je 17,4 godina, a srednja početna vrijednost HbA1c 7,8% (61,5 mmol/mol). Srednja početna vrijednost eGFR-a bila je 47 ml/min/1,73 m2, a medijan UACR-a 568 mg/g. Na početku ispitivanja, približno 95% bolesnika liječeno je inhibitorima renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, a 16% inhibitorima SGLT2.
Semaglutid se pokazao superiornim u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u
sprečavanju primarnog kompozitnog ishoda trajnog smanjenja eGFR-a ≥ 50%, pojave trajnog eGFR-a
< 15 ml/min/1,73 m2, uvođenja kronične bubrežne nadomjesne terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem s omjerom hazarda 0,76 [0,66; 0,88]95% CI, što odgovara relativnom smanjenju rizika od progresije bolesti bubrega od 24% (vidjeti sliku 5).
Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda utjecale su na učinak liječenja, ali bilo je nekoliko smrtnih slučajeva zbog bolesti bubrega (vidjeti sliku 6).
Semaglutid je pokazao superiornost u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u smanjivanju godišnje stope promjene vrijednosti eGFR-a s procijenjenom razlikom u liječenju od 1,16 (ml/min/1,73 m2/godini) [0,86; 1,47]95% CI. Liječenje semaglutidom poboljšalo je ukupno preživljenje uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti sliku 6).
Bolesnici s događajem (%)
HR: 0,76
95% CI [0,66 – 0,88]
Broj ispitanika s rizikom SemaglutidPlacebo
Vrijeme od randomizacije (u mjesecima)
Semaglutid Placebo Slika 5 Kumulativna funkcija incidencije vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda: pojave trajnog smanjenja eGFR-a ≥ 50%, pojave trajnog eGFR-a < 15 ml/min/1,73 m2, uvođenja kronične bubrežne nadomjesne terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem (FLOW)HR [95% CI]
Broj događaja/
Primarna mjera ishoda
Trajno >=50% smanjenje eGFR Trajni eGFR<15
Bubrežna nadomjesna terapija
Smrt zbog bolesti bubrega
Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem
MACE
Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
Moždani udar bez smrtnog ishoda
Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
0,76 [0,66; 0,88]
0,73 [0,59; 0,89]
0,80 [0,61; 1,06]
0,84 [0,63; 1,12]
0,97 [0,27; 3,49]
0,71 [0,56; 0,89]
0,82 [0,68; 0,98]
0,80 [0,55; 1,15]
1,22 [0,84; 1,77]
0,71 [0,56; 0,89]
0,80 [0,67; 0,95]
331/1767; 410/1766
165/1766; 213/1766
92/1767; 110/1766
87/1767; 100/1766
5/1767; 5/1766
123/1767; 169/1766
212/1767; 254/1766
52/1767; 64/1766
63/1767; 51/1766
123/1767; 169/1766
227/1767; 279/1766
U korist U korist
semaglutida 1,0 mg placeba
Analizirani ispitanici (Sema 1,0 mg; Placebo)
0,2 0,5 1 2 5
Slika 6 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda i njegovih sastavnica, prve pojave MACE-a i njegovih sastavnica i smrti zbog bilo kojeg uzroka (FLOW)Tjelesna težina
Nakon godinu dana liječenja, smanjenje težine od ≥ 5% i ≥ 10% postiglo je više ispitanika koji su
primali semaglutid 0,5 mg (46% i 13%) i 1 mg (52 – 62% i 21 – 24%) u usporedbi s aktivnim
lijekovima za usporedbu sitagliptinom (18% i 3%) i eksenatidom ER (17% i 4%).
U 40-tjednom ispitivanju uspoređujući dulaglutid, smanjenje tjelesne težine od ≥ 5% i ≥ 10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid 0,5 mg (44% i 14%) u usporedbi s dulaglutidom 0,75 mg (23% i 3%) te semaglutid 1 mg (do 63% i 27%) u usporedbi s dulaglutidom 1,5 mg (30% i 8%).
U ispitivanju SUSTAIN-6 zabilježeno je značajno i održano smanjenje tjelesne težine od početnih vrijednosti do 104. tjedna sa semaglutidom 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg i -4,9 kg) u odnosu na placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg i -0,5 kg), kao dodatna terapija uz standardno liječenje.
U ispitivanju bubrežnih ishoda FLOW, liječenje semaglutidom 1 mg rezultiralo je održanim smanjenjem tjelesne težine u 104. tjednu u odnosu na placebo, kao dodatna terapija uz standardno liječenje (-5,6 kg za semaglutid i -1,4 kg za placebo).
Krvni tlak
Značajna smanjenja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka su zabilježena pri primjeni semaglutida 0,5 mg (3,5 – 5,1 mmHg) i 1 mg (5,4 – 7,3 mmHg) u kombinaciji s oralnim antidijabetičkim lijekovima ili bazalnim inzulinom. Kad je riječ o dijastoličkom krvnom tlaku, nije bilo značajnih razlika između semaglutida i lijekova za usporedbu. Zabilježena smanjenja sistoličkog krvnog tlaka za semaglutid 2 mg i 1 mg u 40. tjednu iznosila su 5,3 mmHg odnosno 4,5 mmHg.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ozempic u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U usporedbi s nativnim GLP-1 semaglutid ima produljeni poluvijek od približno 1 tjedna, što ga čini prikladnim za supkutanu primjenu jedanput na tjedan. Glavni je mehanizam prolongacije vezanje albumina, što rezultira smanjenim bubrežnim klirensom i zaštitom od metaboličke razgradnje. Osim toga, razgradnju semaglutida stabilizira enzim DPP-4.
Apsorpcija
Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 tjedana primjene jedanput na tjedan. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene semaglutida od 0,5 mg i 1 mg bile su približno 16 nmol/l, odnosno 30 nmol/l. U ispitivanju u kojem se uspoređivao semaglutid 1 mg i 2 mg, srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 27 nmol/l odnosno 54 nmol/l. Izloženost semaglutidu povećala se proporcionalno dozi za doze od 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. Slična izloženost postignuta je supkutanom primjenom semaglutida u abdomen, bedro ili nadlakticu. Apsolutna bioraspoloživost supkutanog semaglutida bila je 89%.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije semaglutida nakon potkožne primjene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 bila je približno 12,5 l. Semaglutid se u velikoj mjeri veže za albumin u plazmi (> 99%).
Biotransformacija
Prije izlučivanja semaglutid se u velikoj mjeri metabolizira proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Enzimski neutralna endopeptidaza (NEP) trebala bi sudjelovati u metabolizmu semaglutida.
Eliminacija
U ispitivanju s pojedinačnom potkožnom dozom radioaktivno obilježenog semaglutida utvrđeno je da su primarni putovi izlučivanja materijala povezanih sa semaglutidom bili putem urina i stolice; približno 2/3 materijala povezanih sa semaglutidom izlučeno je urinom, a približno 1/3 u stolici.
Približno 3% doze izlučeno je kao nepromijenjeni semaglutid putem urina. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 klirens semaglutida bio je približno 0,05 l/h. Uz poluvijek eliminacije od približno
1 tjedna, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 tjedana nakon posljednje doze.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Dob nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a koja su obuhvaćala bolesnike u dobi od 20 do 86 godina.
Spol, rasa i etničko porijeklo
Spol, rasa (bijelci, crnci ili Amerikanci afričkog podrijetla, azijati) i etničko porijeklo (hispano/ne-hispano skupine) nisu imali nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida.
Tjelesna težina
Tjelesna težina ima učinak na izloženost semaglutidu. Veća tjelesna težina rezultira nižom izloženošću, a razlika od 20% u tjelesnoj težini između pojedinaca rezultirat će razlikom u izloženosti od približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću sistemsku izloženost za tjelesnu težinu u rasponu od 40 do 198 kg.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. To je pokazala jedna doza od 0,5 mg semaglutida za bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (blago, umjereno, teško ili bolesnici na dijalizi) u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. To se pokazalo i za ispitanike sa šećernom bolešću tipa 2 i oštećenjem funkcije bubrega na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a, iako je iskustvo s bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti bilo ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav utjecaj na izloženost semaglutidu. Farmakokinetika semaglutida za bolesnike procijenjena je u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre u ispitivanju s jednom dozom od 0,5 mg semaglutida.
Pedijatrijska populacija
Semaglutid nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika.
Imunogenost
Razvoj protutijela na semaglutid rijetko je zabilježen (vidjeti dio 4.8) prilikom liječenja semaglutidom
u dozi od 1 mg i 2,4 mg i čini se da odgovor nije utjecao na farmakokinetiku semaglutida.
Farmaceutski podaci - Ozempic 0,25 mg
Napunjena brizgalica
natrijev hidrogenfosfat dihidrat propilenglikol
fenol
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
Napunjena štrcaljka
natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Napunjena brizgalica
Prije prve primjene
3 godine
Nakon otvaranja
Rok valjanosti nakon otvaranja
Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg i 2 mg (brizgalice s 4 doze)
6 tjedana
Ozempic 0,5 mg i 1 mg (brizgalice s 8 doza)
8 tjedana
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte zamrzavati Ozempic. Kad
brizgalicu ne upotrebljavate, zatvorite je zatvaračem brizgalice radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena štrcaljka 2 godine
Ozempic se može čuvati izvan hladnjaka do 28 dana na temperaturi ispod 30 °C. Štrcaljku treba baciti
ako je bila izvan hladnjaka dulje od 28 dana.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje.
Nemojte zamrzavati Ozempic. Napunjena brizgalica
Držite zatvarač na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Napunjena štrcaljka
Štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena brizgalica
Stakleni uložak od 1,5 ml ili 3 ml (staklo tipa I) zatvoren s jedne strane gumenim klipom (klorobutil) i
aluminijskim zatvaračem s umetnutim pokrovom od laminirane gume (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u jednokratnoj, napunjenoj brizgalici od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.
Napunjena štrcaljka
Staklena štrcaljka od 1 ml (staklo tipa I) s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, čvrstim zaštitnim pokrovom igle (tip II/poliizopren) i gumenim klipom (tip I/klorobutil). Napunjena štrcaljka opremljena je potisnikom klipa od polipropilena i hvatištem za prste od polipropilena.
Veličine pakiranja
Napunjena brizgalica
Ozempic 0,25 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena brizgalica sadrži 1,5 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,25 mg.
1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus
Ozempic 0,5 mg otopina za injekciju
1,5 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 1,5 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,5 mg.
1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus
3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus
3 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 0,5 mg.
1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus
3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus
3 ml: jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 8 doza od 0,5 mg.
1 napunjena brizgalica i 8 jednokratnih igala NovoFine Plus
Ozempic 1 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 1 mg.
1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus
3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus
Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 8 doza od 1 mg.
1 napunjena brizgalica i 8 jednokratnih igala NovoFine Plus
Ozempic 2 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml otopine, za primjenu 4 doze od 2 mg.
1 napunjena brizgalica i 4 jednokratne igle NovoFine Plus
3 napunjene brizgalice i 12 jednokratnih igala NovoFine Plus
Napunjena štrcaljka
Ozempic 0,25 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine, za primjenu 1 doze od 0,25 mg.
4 napunjene štrcaljke
Ozempic 0,5 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine, za primjenu 1 doze od 0,5 mg.
4 napunjene štrcaljke
Ozempic 1 mg otopina za injekciju
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine, za primjenu 1 doze od 1 mg.
4 napunjene štrcaljke
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Ozempic se ne smije koristiti ako ne izgleda bistro i bezbojno ili gotovo bezbojno. Ozempic se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Napunjena brizgalica
Bolesnika treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu za injekciju zbrine, a brizgalicu spremi bez pričvršćene igle. Time možete spriječiti začepljenje igala, onečišćenje, infekciju, istjecanje otopine i neispravno doziranje.
Brizgalica je namijenjena za uporabu u samo jedne osobe.
Ozempic se smije primjenjivati s jednokratnim iglama od 30G, 31G i 32G, duljine do 8 mm.
Napunjena štrcaljka
Štrcaljka je namijenjena samo za jednokratnu primjenu.