Multipli mijelom

Lenalidomid Accord kao monoterapija indiciran je za terapiju održavanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom (MM) u kojih je provedena transplantacija autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lenalidomid Accord u kombiniranoj terapiji s deksametazonom ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom (MM) koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lenalidomid Accord je u kombinaciji s deksametazonom indiciran u liječenju multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Lenalidomid Accord kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao izolirana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

Limfom plaštenih stanica

Lenalidomid Accord kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (vidjeti dijelove 5.1).

Folikularni limfom

Lenalidomid Accord u kombinaciji s rituksimabom (protutijelo protiv CD20) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom (FL) (gradus 1.do 3.a).

Liječenje lenalidomidom treba nadzirati liječnik iskusan u primjeni protutumorske terapije. Za sve indikacije opisane u nastavku:

• Doziranje se mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

• Prilagodbe doza tijekom liječenja ili ponovnog početka liječenja preporučuju se za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.

• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.

• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dozu nego treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme idućega dana.

  Doziranje

  Novodijagnosticirani multipli mijelom (NDMM)

  Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

  Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih stanica bez dokaza progresije.

  Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) <1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita <75 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, dozu se može povećati na 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je bolesnik podnosi.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg) a
  1. razina doze	5 mg	10 mg
  2. razina doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5 mg
  3. razina doze	Nije primjenjivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
  	Doza ne smije biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

  a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, dozu se može povećati na 15 mg peroralno jednom na dan ako je bolesnik podnosi.

  Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
  Padne na <30 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥30 x 109/L	Liječenje lenalidomidom nastaviti pri 1. razini doze jednom dnevno
  Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Povrat na ≥30 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

  Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tijek liječenjaa
  Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Liječenje lenalidomidom nastaviti pri 1. razini doze jednom dnevno
  Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Povrat na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci može se dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

  Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

  Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita

  < 50 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomida	Deksametazona
  Početna doza	25 mg	40 mg
  1. razina doze	20 mg	20 mg

  2. razina doze	15 mg	12 mg
  3. razina doze	10 mg	8 mg
  4. razina doze	5 mg	4 mg
  5. razina doze	2,5 mg	Nije primjenjivo

  a Smanjivanje doze za oba lijeka može se provoditi neovisno.

• Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
  Padne na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom do kraja ciklusaª
  Vrati se na ≥ 50 x 109/L	U sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri sljedećoj nižoj razini doze

  ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tijek liječenja a
  Prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne drugehematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno
  Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

  U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovno uvesti pri sljedećoj višoj razini doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 x 10⁹/L uz broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku novog ciklusa).

  Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

  Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

  Liječenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m² tjelesne površine) dvaput tjedno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagodbi doze lijekova koji se kombiniraju s lenalidomidom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

  Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 tjedna početnog liječenja).

  Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti Nastavite s primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

  Lenalidomid^a

  Početna doza	25 mg
  Razina doze -1	20 mg
  Razina doze -2	15 mg
  Razina doze -3	10 mg
  Razina doze -4	5 mg
  Razina doze -5	2,5 mg

  ª Smanjivanje doze može se provoditi za svaki lijek zasebno.

• Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
  padne na < 30 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  vrati se na ≥ 50 x 109/L	liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno
  Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  povrat na ≥ 50 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tijek liječenja a
  prvi put padne na < 0,5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost	liječenje lenalidomidom nastaviti pri početnoj dozi jednom dnevno
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne drugehematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije	liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno
  Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

  Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom iza čega slijedi održavanje lenalidomidom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

  Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita

  < 75 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombiniranu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom kako slijedi: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
  Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  1. razina doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  2. razina doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  3. razina doze	2,5 mg	Nije primjenjivo	0,25 mg/kg

  ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, dodajte čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte razinu doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
  Prvi put padne na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 25 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri 1.

  	razini doze
  Svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (2. ili 3. razina doze) jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tijek liječenja a
  Prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi,osim neutropenije	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno
  Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

  Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

  Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L, i/ili broj trombocita

  < 75 x 10⁹/L ili je, ovisno o infiltraciji koštane srži plazma stanicama, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

  Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir bolesnikovo zdravstveno stanje i stadij bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	25 mg
  1. razina doze	15 mg
  2. razina doze	10 mg
  3. razina doze	5 mg

• Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
  Prvi put padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze
  Svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (2. ili 3. razina doze) jednom dnevno;ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada broj neutrofila	Preporučeni tijek liječenja a
  Prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi,osim neutropenije	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno
  Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
  Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini

  Kada broj neutrofila	Preporučeni tijek liječenja a
  	doze (1., 2. ili 3. razina doze) jednom dnevno; ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

  Mijelodisplastični sindromi (MDS)

  Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 x 10⁹/L, i/ili broj trombocita

  < 25 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    Razina doze -1	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
    Razina doze -2	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
    Razina doze -3	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
    padne na < 25 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
    vrati se na ≥ 25 x 109/L do < 50 x 109/L u najmanje 2 navrata tijekom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109/L u bilokojem trenutku	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

    Kada ABN	Preporučeni tijek liječenja
    padne na < 0,5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
    vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

    Obustava liječenja lenalidomidom

    Liječenje lenalidomidom treba obustaviti u bolesnika u kojih se ne postigne barem mali eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50 %-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1 g/dl ako bolesnik ne prima transfuziju.

    Limfom plaštenih stanica

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
    Razina doze -1	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
    Razina doze -2	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
    Razina doze -3	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
    Razina doze -4	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
    Razina doze -5	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana15 mg svaki drugi dan od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

    1 U zemljama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
    padne na < 50 x 109/Lvrati se na ≥ 60 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
    	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)
    Svaki sljedeći put padne na< 50 x 109/Lvrati se na ≥ 60 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dananastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3, -4 ili -5); ne primjenjivati doze niže od razine -5

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

    Kada ABN	Preporučeni tijek liječenja
    padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ilipadne na < 1 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 1 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)
    svaki sljedeći put padne ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na< 0,5 x 109/Lvrati se na ≥1 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidomnastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3, -4 ili -5); neprimjenjivati doze niže od razine -5

    Folikularni limfom

    Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita

    < 50 x 10⁹/L osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m² intravenski (i.v.) svakog tjedna u 1. ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    Razina doze -1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    Razina doze -2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
    Razina doze -3	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

    Za prilagodbe doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tijek liječenja
    padne na < 50 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
    vrati se na ≥ 50 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)
    svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/Lvrati se na ≥ 50 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dananastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3

  • Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tijek liječenjaª
  padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ilipadne na < 1,0 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
  vrati se na ≥ 1,0 x 109/L	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)
  svaki sljedeći put padne ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na< 0,5 x 109/Lvrati se na ≥ 1,0 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dananastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3

  ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF)

  Limfom plaštenih stanica ili folikularni limfom

  Sindrom lize tumora

  Tijekom prvog tjedna prvog ciklusa ili dulje ako je klinički indicirano, svi bolesnici trebaju primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, bolesnicima treba provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom tjedno tijekom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

  U bolesnika s laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stupnja, primjena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci liječnika, dozu može smanjiti za jednu razinu te nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija. Bolesnik će biti hospitaliziran ovisno o odluci liječnika.

  U bolesnika s klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stupnja, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom tjedno provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je klinički indicirano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje liječnik. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stupanj, nastavite s primjenom lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci liječnika (vidjeti dio 4.4).

  Reakcija razbuktavanja tumora

  Prema odluci liječnika, lenalidomid se može nastaviti primjenjivati u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stupnja bez prekida ili promjene doze. Prema odluci liječnika, može se primijeniti terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stupnja, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL-ovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija vrati na ≤ 1. stupnja, nastavite terapiju lenalidomidom pri istoj razini doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma u bolesnika može se provoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

  Sve indikacije

  U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stupnja, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, te se smije ponovno započeti samo pri sljedećoj nižoj razini doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stupnja, ovisno o odluci liječnika.

  Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stupnja. Lenalidomid se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Nakon obustave zbog tih reakcija, liječenje se ne smije ponovno započeti.

  Posebne populacije

  Pedijatrijska populacija

  Lenalidomid Accord se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, u dobi od rođenja pa do 18. godine, zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

  Starije osobe

  Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.1).

  Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

  Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju

  Bolesnike s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

  Za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

  Ne predlaže se prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

  U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja.

  Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombiniranom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija bolesnika. U tih je bolesnika bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljne nuspojave) u usporedbi s bolesnicima < 75godina.

  Bolesnici s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

  Postotak bolesnika s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između skupina koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

  Mijelodisplastični sindromi

  U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih bolesnika.

  Limfom plaštenih stanica

  U bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih lenalidomidom nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i onih mlađih od

  65 godina.

  Folikularni limfom

  Ukupna stopa štetnih događaja u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je u bolesnika u dobi od 65 i više godina i u onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opća razlika u djelotvornosti između te dvije dobne skupine.

  Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

  Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; bolesnici s većim stupnjem oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Stoga je potrebno voditi brigu o odabiru doze te se savjetuje nadzor funkcije bubrega.

  Nisu potrebne prilagodbe doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, limfomom plaštenih stanica ili folikularnim limfomom. Sljedeće prilagodbe doza preporučuju se na početku liječenja i tijekom liječenja za bolesnike s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti.

  Nema iskustava iz ispitivanja faze III s bolesnicima u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (Clcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).

  Multipli mijelom

  Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
  Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje.

  2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Mijelodisplastični sindromi

  Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
  Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/ min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  	Razina doze -1*	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)

  	Razina doze -2*	2,5 mg jednom svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim
  	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)

  *Koraci za preporučeno sniženje doze tijekom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

  Limfom plaštenih stanica

  Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalizedozu treba primijeniti nakon dijalize.

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje.

  2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

  Folikularni limfom

  Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
  Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	10 mg jednom dnevno1,2
  Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno
  Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

  ¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik podnosi liječenje.

  2 U bolesnika s početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

  Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.

  Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

  Lenalidomid nije službeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

  Način primjene

  Peroralna primjena.

  Lenalidomid Accord tvrde kapsule treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

  Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Trudnoća.

• Žene koje su u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.6).

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u njima pripadajućim sažecima opisa svojstava lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije u djeteta. Lenalidomid je u majmuna inducirao malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

• dob ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv raka ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

• prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio specijalist ginekologije

• prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

• XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

  Savjetovanje

  Lenalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

• Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.

• Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te tijekom cjelokupnog trajanja liječenja kao i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja.

• Čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju.

• Žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije.

• Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.

• Shvaća potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

• Shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.

• Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida.

  Za muške bolesnike koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari u zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

• Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi.

• Shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne primjenjuje djelotvornu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tijekom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida doze i/ili prestanka liječenja.

• Shvaćaju da u slučaju da partnerica zatrudni za vrijeme njegova liječenja lenalidomidom ili kratko nakon što je prestao uzimati lenalidomid, treba odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje partnericu uputiti liječniku specijaliziranom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta.

  Propisivač mora osigurati za žene u reproduktivnoj dobi:

• da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

• da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

  Kontracepcija

  Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati najmanje jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja lenalidomidom te čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

  Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornima:

• implantat

• intrauterini uložak za otpuštanje levonorgestrela

• depo preparat medroksiprogesteronacetata

• podvezivanje jajovoda

• spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

• tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranoj terapiji, a u manjoj mjeri u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno

navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se općenito ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/mL, moraju se pod liječničkim nadzorom podvrgnuti žene u reproduktivnoj dobi kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati najmanje svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja radi sigurnog zbrinjavanja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spremu tijekom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida primjene doza) te još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu.

Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukacijski materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju fetalne izloženosti lenalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora upoznati bolesnike s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u programu prevencije trudnoće te dati bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnoj

dobi treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja te nakon negativnog testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s prethodno utvrđenim čimbenicima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom. Bolesnike s utvrđenim čimbenicima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije opažen je u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji (vidjeti dijelove 4.8).

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a opažena je u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

Kao posljedica toga bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika. Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba stoga primjenjivati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti liječenje eritropoetskim lijekovima.

Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti te početi sa standardnom antikoagulacijskom terapijom. Nakon što je bolesnik stabiliziran na antikoagulansima te su sve komplikacije tromboembolijskog događaja zbrinute, može se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih lenalidomidom zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tijekom terapije lenalidomidom potrebno je procijeniti bolesnike s obzirom na moguće znakove i simptome podležeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja lenalidomidom te nakon toga svaki mjesec, treba obaviti pretrage kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih stanica s diferencijalnim brojem stanica, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. U bolesnika s limfomom plaštenih stanica kontrolu treba provoditi svaka 2 tjedna u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. U bolesnika s folikularnim limfomom, kontrolu treba provoditi jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna 1. ciklusa (28 dana), svaka 2 tjedna od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lenalidomida (vidjeti dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksu, posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istodobne primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.

• Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

  Nuspojave od CALGB 100104 obuhvaćale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza identificirala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

  Sveukupno, neutropenija 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1 % naspram 26,7 % [16,1 % naspram 1,8 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4 % naspram 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2 % bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4 % bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % naspram 0,5 %

  [0,4 % naspram 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3 % naspram 0 % u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnike treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u

  (37,5 % naspram 30,3 % [17,9 % naspram 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 13,0 % naspram 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

  Neutropenija 4. stupnja opažena je s manjom učestalošću u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom) (2,7 % naspram 5,9 %) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sa sličnom učestalošću u skupini RVd i

  skupini Rd (0,0 % naspram 0,4 %). Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je s većom učestalošću u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2 % naspram 9,4 %).

• Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stupnja opažena je u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom (Rd) u manjem opsegu nego u skupini koja je primala komparator (8,5 % za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi s 15 % u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije

4. stupnja podudarale su se sa skupinom koja je primala komparator (0,6 % u skupini koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u usporedbi s 0,7 % u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u manjem opsegu u skupinama koje su primale Rd i Rd18 nego u skupini koja je primala komparator (8,1 % naspram 11,1 %).

• Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

  Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stupnja (34,1 % u skupini bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je slijedio placebo [MPR+p] u usporedbi sa 7,8 % bolesnika liječenih MPp+p; vidjeti dio 4.8).

  Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stupnja i 4. stupnja (40,4 % u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 13,7 % u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

• Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

  Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

  Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9,9 %, odnosno 1,4 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3 % i 0,0 % u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

  Liječenje lenalidomidom u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom 3. i 4. stupnja neutropenije i trombocitopenije, u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo (vidjeti dio 4.8).

• Limfom plaštenih stanica

  Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima kontrolne skupine (vidjeti dio 4.8).

• Folikularni limfom

  Kombinacija lenalidomida s rituksimabom u bolesnika s folikularnim limfomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja nego što je to u bolesnika iz skupine koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja češće su opažene u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).

  Poremećaji funkcije štitne žlijezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

  Periferna neuropatija

  Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije opažen porast u broju perifernih neuropatija kada se u liječenju novodijagnosticiranog multiplog mijeloma lenalidomid primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida.

  Kombinacija lenalidomida s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8 i sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  S obzirom na to da lenalidomid iskazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji u onih bolesnika koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim bolesnicima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te bolesnike treba pomno nadzirati, osobito tijekom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze, te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

• Limfom plaštenih stanica

  Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi te reakcije liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.8).

• Folikularni limfom

  Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Razbuktavanje tumora može oponašati napredovanje bolesti. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.8).

  Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena sindroma lize tumora. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz provođenje biokemijskih laboratorijskih pretraga jednom tjedno tijekom prvog ciklusa ili dulje, kako je klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.8).

  Opterećenje tumorskom masom

• Limfom plaštenih stanica

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20 %) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7 %) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (40 %) odnosno 6/28 (21 %) (vidjeti dio 5.1).

Štetni događaji

U ispitivanju MCL-002, tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14 %) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4 %) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64 %).

Stoga bolesnike s velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

U bolesnika liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju te simptome. Primjenu lenalidomida treba prekinuti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i više se ne smije uvoditi nakon prekida zbog tih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, ovisno o njihovoj težini. Bolesnike koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pomno nadzirati jer je u literaturi zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne zloćudne bolesti

Porast drugih primarnih zloćudnih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u usporedbi s kontrolnim skupinama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne zloćudnne bolesti uključuju rak bazalnih ili pločastih stanica kože. Većina invazivnih drugih primarnih zloćudnih bolesti bili su zloćudni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, opažena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne zloćudne bolesti, opažen je u bolesnika koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (0,16 na

100 osoba-godina) nije bila povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), opažen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti od 1,3 puta u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, stopa incidencije hematoloških drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je također u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih stanica. Iako taj rizik nije još potpuno definiran, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidencije hematoloških zloćudnih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B- stanica (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za skupinu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za skupinu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica). Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za skupine na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za skupine na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Liječnici trebaju pažljivo procijeniti bolesnike prije i tijekom liječenja uporabom standardnih testova probira na pojavu drugih primarnih zloćudnih bolesti i započeti liječenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika

• Kariotip

  Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombiniranoj analizi dvaju kliničkih ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6 %). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML u bolesnika s izoliranom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8 % u usporedbi sa 17,3 % u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

  Posljedično tomu, omjer koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je u 20 do 25 % bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5 % u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1 % granične vrijednosti snažne nuklearne obojenosti primjenom imunološko-histokemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6 % u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Napredovanje bolesti u druge zloćudne bolesti kod limfoma plaštenih stanica

Kod limfoma plaštenih stanica, prepoznati su rizici za AML, zloćudne bolesti B-stanica te nemelanomske oblike raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Druge primarne zloćudne bolesti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni bolesnici s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije opažen povećan rizik od drugih primarnih zloćudnih bolesti u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab. Incidencije AML-a kao druge primarne hematološke zloćudne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 0,29 na 100 osoba-godina u bolesnika koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidencije hematoloških tumora plus solidni tumori kao druge primarne zloćudne bolesti (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 1,17 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala placebo/rituksimab s medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).

Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvaćaju karcinome pločastih stanica ili karcinome bazalnih stanica kože.

Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za bolesnika i rizik od druge primarne zloćudne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji: prijavljeno je akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis. Mehanizam teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne razine jetrenih enzima i moguće liječenje antibioticima mogu biti čimbenici rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a općenito su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle plazmatske razine koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se nadzor jetrene funkcije, posebice u slučaju prošle ili istodobne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinira s lijekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje

Bolesnici s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, te uz održavanje lenalidomidom u usporedbi s placebom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica. Infekcije ≥ 3. stupnja događale su se u prisutnosti neutropenije u manje od jedne trećine bolesnika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim

bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, vrućica itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina.

Reaktivacija virusa

U bolesnika koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutnog zatajenja jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi HBV-om, uključujući bolesnike koji su anti- HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te bolesnike treba tijekom cijele terapije pomno pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om.

• Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljne nuspojave, obustava liječenja) opažena je u bolesnika u dobi > 75 godina, ISS stupanj III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Bolesnicima se mora pažljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o dobi i o vrijednostima ISS stupanj III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dijelove 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, osobito na dulje vrijeme. Preporučuje se redovito praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prilikom primjene lenalidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve s fatalnim ishodom. PML je zabilježen nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Slučajevi su većinom zabilježeni kod bolesnika koji su istovremeno uzimali deksametazon ili su ranije liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom.

Liječnici trebaju nadzirati bolesnike u redovitim intervalima i trebaju uzeti u obzir PML kod diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnike također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelja o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

Procjena u pogledu PML-a treba se zasnivati na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanciji mozga i analizi cerebrospinalne tekućine u pogledu DNK pozitivne na JC virus (JCV) pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsiji mozga uz testiranje na JCV. PCR negativna na JCV ne isključuje postojanje PML-a. Može biti opravdano dodatno praćenje i procjena ako nije moguće uspostaviti alternativnu dijagnozu.

Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti daljnje doziranje dok se ne isključi PML. U slučaju da se PML potvrdi, primjena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Intolerancija laktoze

Lenalidomid Accord tvrde kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba upotrebljavati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom (vidjeti dijelove 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije provedeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene djelotvornosti lijekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 te je vjerojatno da će također utjecati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti da će djelotvornost oralnih kontraceptiva možda biti smanjena tijekom liječenja. Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti dijelove 4.6).

Varfarin

Istodobna primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala učinka na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istodobna primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala učinka na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li interakcija tijekom kliničke primjene (istodobno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov učinak na varfarin nije poznat. Tijekom liječenja preporučuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istodobna primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jedanput na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14 % uz interval pouzdanosti od 90 % [0,52 % - 28,2 %]. Nije poznato hoće li učinak biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje s deksametazonom). Stoga se preporučuje nadzor koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Bolesnike se mora intenzivno klinički i laboratorijski nadzirati, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.

Deksametazon

Istodobna primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput na dan) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput na dan).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a kinidina (600 mg, dvaput dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg).

Istodobna primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (vidjeti dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dio 5.3). Stoga je teratogeni učinak lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje utjecaja lenalidomida na plodnost u štakora u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovi površine tijela) nisu pokazala štetne učinke na plodnost te parentalnu toksičnost.

Lenalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod uporabe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje nuspojava iz CALGB 100104. Nuspojave opisane u Tablici 1 obuhvaćale su događaje nakon HDM/ACST-a kao i događaje iz razdoblja održavanja.

Druga analiza koja je identificirala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tablici 1 mogu biti više od stvarno opaženih u razdoblju terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5 %) za lenalidomid u terapiji održavanja nego za placebo bile su sljedeće:

• pneumonija (10,6 % kombinirano) iz IFM 2005-02

• infekcija pluća (9,4 % [9,4 % nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

  U ispitivanju IFM 2005-02, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su: neutropenija (60,8 %), bronhitis (47,4 %), proljev (38,9 %), nazofaringitis (34,8 %), mišićni spazam (33,4 %), leukopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kašalj (27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) i pireksija (20,5 %).

  U ispitivanju CALGB 100104, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su neutropenija (79,0 % [71,9 % nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]), proljev (54,5 % [46,4 %]), osip (31,7 % [25,0 %]), infekcija gornjih dišnih puteva

  (26,8 % [26,8 %]), umor (22,8 % [17,9 %]), leukopenija (22,8 % [18,8 %]) i anemija (21,0 %

  [13,8 %]).

  Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

  U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5 %) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su:

• hipotenzija (6,5 %), infekcija pluća (5,7 %), dehidracija (5,0 %).

  Nuspojave opažene češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su: umor (73,7 %), periferna neuropatija (71,8 %), trombocitopenija (57,6 %), konstipacija (56,1 %), hipokalcijemija (50,0 %).

  Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

  Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5 %) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

• pneumonija (9,8 %)

• zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) (6,3 %).

  Nuspojave opažene češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bile su: proljev (45,5 %), umor (32,8 %), bol u leđima (32,0 %), astenija (28,2 %), nesanica (27,6 %), osip (24,3 %), smanjeni apetit (23,1 %), kašalj (22,7 %), pireksija (21,4 %) i mišićni spazam (20,5 %).

  Novodijagnosticirani multipli mijelom:bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

  Ozbiljne nuspojave opažene su češće (≥ 5 %) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), a bile su:

• febrilna neutropenija (6,0 %)

• anemija (5,3 %).

  Nuspojave opažene češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bile su: neutropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), leukopenija (38,8 %), konstipacija (34,0 %), proljev (33,3 %), osip (28,9 %), pireksija (27,0 %), periferni edem (25,0 %), kašalj (24,0 %), smanjeni apetit (23,7 %) i astenija (22,0 %).

  Multipli mijelom: bolesnici s najmanje jednom prethodnom terapijom

  U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 bolesnik kombinaciji placebo/deksametazon.

  Najozbiljnije nuspojave, češće opažene u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon, bile su:

  • venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

  • neutropenija 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

    Primijećene nuspojave, koje su se u udruženim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i mm-010) češće javile s lenalidomidom i deksametazonom nego s placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9 %), neutropenija (42,2 %), konstipacija (40,5 %), proljev (38,5 %), grčevi u mišićima (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5 %) i osip (21,2 %).

    Mijelodisplastični sindromi

    Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima za ukupno 286 bolesnika uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III (vidjeti dio 5.1). U fazi II svih 148 bolesnika liječeno je lenalidomidom. Tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 bolesnika primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg a 67 bolesnika primalo je placebo.

    Većina nuspojava imala je tendenciju nastupa u prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom. Ozbiljne nuspojave uključuju:

  • vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

  • neutropeniju 3. ili 4. stupnja, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

  U ispitivanju faze III najčešće opažene nuspojave, učestalije u skupinama koje su primale lenalidomid u usporedbi s kontrolnom skupinom, bile su: neutropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), proljev (34,8 %), konstipacija (19,6 %), mučnina (19,6 %), pruritus (25,4 %), osip (18,1 %), umor (18,1 %) i mišićni spazam (16,7 %).

  Limfom plaštenih stanica

  Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s limfomom plaštenih stanica temelji se na podacima za ukupno 254 bolesnika uključenih u randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze II MCL-002 (vidjeti dio 5.1).

  Osim toga, u tablici 3 prikazane su i nuspojave iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

  Ozbiljne nuspojave koje su u ispitivanju MCL-002 češće opažene (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u skupini liječenoj lenalidomidom u usporedbi s kontrolnom skupinom bile su:

  • neutropenija (3,6 %)

  • plućna embolija (3,6 %)

  • proljev (3,6 %).

    Najčešće opažene nuspojave koje su se u ispitivanju MCL-002 pojavile češće u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini bile su: neutropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), proljev

    (22,8 %), umor (21,0 %), konstipacija (17,4 %), pireksija (16,8 %) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2 %).

    U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20 %) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7 %) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (39,5 %) odnosno 6/28 (21 %) (vidjeti dio 5.1).

    Tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14 %) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4 %) u kontrolnoj skupini.

    Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64 %).

    Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

    Folikularni limfom

    Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom temelji se na podacima za 294 bolesnika iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tablicu 5 uključene su nuspojave zabilježene u potpornom ispitivanju NHL-008.

    U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne nuspojave (s razlikom od najmanje 1 postotnog boda) u skupini liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su:

  • febrilna neutropenija (2,7 %)

  • plućna embolija (2,7 %)

  • pneumonija (2,7 %).

  Nuspojave koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće (učestalost veća za najmanje 2 %) u skupini lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su: neutropenija (58,2 %), proljev (30,8 %), leukopenija (28,8 %), konstipacija (21,9 %), kašalj (21,9 %) i

  umor (21,9 %).

  Tablični popis nuspojava

  Nuspojave primijećene u bolesnika liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

  U tablicama u nastavku nuspojave su navedene pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti opaženoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

  Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju u bolesnika s multiplim mijelomom

  Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima su bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram skupina koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

  Tablica 1. Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja lenalidomidom

  Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
  Infekcije i infestacije	Vrlo čestopneumonija◊,a, infekcija gornjih dišnih puteva, neutropenijska infekcija, bronhitis◊, influenca◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nazofaringitis, rinitisČestoinfekcija◊, infekcija mokraćnogsustava◊,*, infekcija donjih dišnih puteva, infekcija pluća◊	Vrlo čestopneumonije◊,a, neutropenijska infekcijaČestosepsa◊,b, bakterijemija, infekcija pluća◊, bakterijska infekcija donjih dišnih puteva, bronhitis◊, influenca◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, infekcija◊
  Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe)	Čestomijelodisplastični sindrom◊,*
  Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često neutropenija^,◊, febrilnaneutropenija^,◊,	Vrlo često neutropenija^,◊, febrilnaneutropenija^,◊,

  Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
  	trombocitopenija^,◊,, anemija, leukopenija◊, limfopenija	trombocitopenija^,◊, anemija, leukopenija◊, limfopenijaČesto pancitopenija◊
  Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često hipokalemija	Čestohipokalemija, dehidracija
  Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često parestezijaČestoperiferna neuropatijac	Često glavobolja
  Krvožilni poremećaji	Čestoplućna embolija◊,*	Čestoduboka venska tromboza^,◊,d
  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često kašaljČestodispneja◊, rinoreja	Često dispneja◊
  Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev, konstipacija, bol u abdomenu, mučninaČestopovraćanje, bol u gornjem abdomenu	Čestoproljev, povraćanje, mučnina
  Poremećaji jetre i žuči	Vrlo čestoabnormalni testovi jetrene funkcije	Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osip, suha koža	Čestoosip, svrbež
  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često mišićni spazmiČestomialgija, mišićnokoštana bol
  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor, astenija, pireksija	Čestoumor, astenija

  • Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

  * Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave

  ^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

  ^a “Pneumonija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

  b “Sepsa” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

  c “Periferna neuropatija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

  d “Duboka venska tromboza” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

  Sažeti tablični prikaz nuspojava za kombiniranu terapiju kod multiplog mijeloma

  Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima je multipli mijelom liječen kombiniranom terapijom. Podaci ključnih ispitivanja multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram onih koje su primale komparator (vidjeti dio 5.1).

  Tablica 2. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametrazonom, deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom

  Klasifikacija organskih sustava / preporučenipojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  Infekcije i infestacije	Vrlo čestopneumonija◊,◊◊, infekcija gornjih dišnih puteva◊, bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊, nazofaringitis, faringitis, bronhitis◊, rinitisČestosepsa◊,◊◊, infekcija pluća◊◊, infekcija mokraćnog sustava◊◊, sinusitis◊	Čestopneumonija◊,◊◊, bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊, celulitis◊, sepsa◊,◊◊, bronhitis◊, infekcija dišnih puteva◊◊, infekcija mokraćnog sustava◊◊, infektivni enterokolitis
  Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Manje čestokarcinom bazalnih stanica^,◊ rak pločastih stanica kože^,◊,*	Čestoakutna mijeloična leukemija◊, mijelodisplastični sindrom◊, karcinom pločastih stanica kože^,◊,**Manje čestoakutna leukemija T-stanica◊, karcinom bazalnih stanica^,◊,,sindrom lize tumora
  Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često neutropenija^,◊,◊◊,trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, hemoragijski poremećaj^, leukopenije, limfopenijaČestofebrilna neutropenija^,◊, pancitopenija◊Manje čestohemoliza, autoimuna hemolitička anemija, hemolitička anemija	Vrlo često neutropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, leukopenije, limfopenijaČestofebrilna neutropenija^,◊, pancitopenija◊, hemolitička anemijaManje čestohiperkoagulacija, koagulopatija
  Poremećaji imunološkog sustava	Manje često preosjetljivost^
  Endokrini poremećaji	Često hipotireoidizam
  Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestohipokalijemija◊,◊◊, hiperglikemija, hipoglikemija, hipokalcijemija◊, hiponatrijemija◊, dehidracija◊◊, smanjeni apetit◊◊, smanjena tjelesna težinaČesto hipomagnezijemija,hiperuricijemija, hiperkalcijemija+	Često hipokalijemija◊,◊◊, hiperglikemija,hipokalcijemija◊, dijabetes melitus◊, hipofosfatemija, hiponatrijemija◊, hiperuricijemija, giht, dehidracija◊◊, smanjeni apetit◊◊, smanjena tjelesna težina

  Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  Psihijatrijski poremećaji	Vrlo često depresija, nesanicaManje često gubitak libida	Čestodepresija, nesanica
  Poremećaji živčanog sustava	Vrlo čestoperiferne neuropatije◊◊, parestezija, omaglica◊◊, tremor, disgeuzija, glavoboljaČestoataksija, poremećaj ravnoteže, sinkopa◊◊, neuralgija, dizestezija	Vrlo čestoperiferne neuropatije◊◊Čestocerebrovaskularni događaj◊, omaglica◊◊, sinkopa◊◊, neuralgijaManje često intrakranijalno krvarenje^,tranzitorna ishemijska ataka, cerebralna ishemija
  Poremećaji oka	Vrlo čestokatarakte, zamagljen vidČestosmanjena oštrina vida	Često kataraktaManje često sljepoća
  Poremećaji uha i labirinta	Čestogluhoća (uključujući hipoakuziju), tinitus
  Srčani poremećaji	Čestofibrilacija atrija◊,◊◊, bradikardijaManje čestoaritmija, produljenje QT intervala, undulacija atrija, ventrikularne ekstrasistole	Čestoinfarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊, fibrilacija atrija◊,◊◊, kongestivno zatajenje srca◊, tahikardija, zatajenje srca◊,◊◊, ishemija miokarda◊
  Krvožilni poremećaji	Vrlo čestovenski tromboembolijski događaji^, pretežno duboka venska tromboza i plućna embolija^,◊,◊◊, hipotenzija◊◊Čestohipertenzija, ekhimoza^	Vrlo čestovenski tromboembolijski događaji^, pretežno duboka venska tromboza i plućna embolija^,◊,◊◊ČestoVaskulitis, hipotenzija◊◊, hipertenzijaManje čestoishemija, periferna ishemija,tromboza intrakranijalnog venskog sinusa
  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo čestodispneja◊,◊◊, epistaksa^, kašaljČesto disfonija	Čestorespiratorni distres◊, dispneja◊,◊◊, pleuralna bol◊◊, hipoksija◊◊
  Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev◊,◊◊, konstipacija◊, bol u abdomenu◊◊, mučnina,	Često gastrointestinalnokrvarenje^,◊,◊◊, opstrukcija

  Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  	povraćanje◊◊, dispepsija, suha usta, stomatitisČestogastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje iz desni)^,◊◊, disfagijaManje često kolitis, tiflitis	tankog crijeva◊◊, proljev◊◊, konstipacija◊, bol u abdomenu◊◊, mučnina, povraćanje◊◊
  Poremećaji jetre i žuči	Vrlo čestopovišena alanin aminotrasferaza, povišena aspartat aminotransferazaČestohepatocelularna ozljeda◊◊, abnormalni testovi jetrene funkcije◊, hiperbilirubinemijaManje često zatajenje jetre^	Čestokolestaza◊, hepatotoksičnost, hepatocelularna ozljeda◊◊, povišena alanin aminotransferaza, abnormalni testovi jetrene funkcije◊Manje čestozatajenje jetre^
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osipi◊◊, pruritusČestourtikarija, hiperhidroza, suha koža hiperpigmentacija kože, ekcem, eritemManje čestoosip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊, promjena boje kože,reakcija fotoosjetljivosti	Često osipi◊◊Manje čestoosip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊
  Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićna slabost◊◊, mišićni spazmi, bol u kostima◊, bol i nelagoda u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊), bol u udovima, mialgija, artralgija◊Čestooticanje zglobova	Čestomišićna slabost◊◊, bol u kostima◊, bol i nelagoda u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Manje često oticanje zglobova

  Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Vrlo čestozatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje)◊,◊◊Čestohematurija^, retencija mokraće, inkontinencija mokraćeManje čestostečeni Fanconijev sindrom	Manje čestonekroza bubrežnih tubula
  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Čestoerektilna disfunkcija
  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor◊,◊◊, edem, (uključujući periferni edem), pireksija◊,◊◊, astenija, sindrom bolesti nalik gripi (uključujući pireksiju, kašalj, mialgiju, mišićno-koštanu bol, glavobolju i tresavicu)Čestobol u prsištu◊,◊◊, letargija	Vrlo često umor◊,◊◊,Čestoperiferni edem, pireksija◊,◊◊, astenija
  Pretrage	Vrlo čestopovišena alkalna fosfataza u krviČestopovišen C-reaktivni protein
  Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	Čestopad, kontuzija^

  ◊◊ Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

  ^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

  • Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom ili melfalanom i prednizonom

    + Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave

    * Rak pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s prethodno liječenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom.

    ** Karcinom pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom.

    Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju

    Sljedeće tablice dobivene su iz podataka prikupljenih tijekom glavnih ispitivanja u kojima su mijelodisplastični sindromi i limfomi plaštenih stanica liječeni monoterapijom.

    Tablica 3. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom#

    Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam

    Sve nuspojave / učestalost

    Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost

    Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
    Infekcije i infestacije	Vrlo čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊	Vrlo često pneumonija◊Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊,bronhitis
    Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo čestotrombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, anemija◊, leukopenija	Vrlo često trombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, anemija◊, leukopenijaČestofebrilna neutropenija^,◊
    Endokrini poremećaji	Vrlo često hipotireoidizam
    Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često smanjeni apetitČestopreopterećenje željezom, smanjena tjelesna težina	Čestohiperglikemija◊, smanjeni apetit,
    Psihijatrijskiporemećaji		Čestopromjena raspoloženja◊,~
    Poremećaji živčanog sustava	Vrlo čestoomaglica, glavoboljaČesto parestezija
    Srčani poremećaji		Čestoakutni infarkt miokarda^,◊, fibrilacija atrija◊, zatajenje srca◊
    Krvožilni poremećaji	Čestohipertenzija, hematom	Čestovenska tromboembolija, pretežno duboka venska tromboza i plućnaembolija^,◊
    Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često epistaksa^
    Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev◊, bol u abdomenu (uključujući gornji dio abdomena), mučnina, povraćanje, konstipacijaČestosuha usta, dispepsija	Čestoproljev◊, mučnina, zubobolja
    Poremećaji jetre i žuči	Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije	Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo čestoosipi, suha koža, pruritus	Čestoosipi, pruritus

    Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
    Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićni spazmi, mišićno-koštana bol(uključujući bol u leđima◊ i bol u udovima), artralgija, mialgija	Čestobol u leđima◊
    Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		Čestozatajenje bubrega◊
    Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor, periferni edem, sindrom bolesti nalik gripi (uključujućipireksiju, kašalj, faringitis, mialgiju, mišićno-koštanu bol, glavobolju)	Često pireksija
    Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije		Često pad

    ^Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

  • Štetni događaji prijavljeni kao ozbiljne nuspojave u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

    ~ U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma, promijenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna nuspojava; nije prijavljeno kao nuspojava 3. ili 4. stupnja.

    Algoritam primijenjen da bi nuspojava bila uključena u sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC): sve nuspojave na lijek zabilježene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU SmPC. Za te nuspojave na lijek provedena je dodatna provjera njihove učestalosti zabilježene prema algoritmu ispitivanja faze II, i ako je učestalost nuspojava u fazi II bila viša od one u fazi III, taj je događaj uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabilježenoj u ispitivanju faze II.

    # Algoritam primijenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slijepa sigurnosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi u najmanje 2 ispitanika)

      • Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5 % ispitanika bilo u skupini liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2 %.

      • Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1 % ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1 %.

      • Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1 % ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1 %.

    • Ispitivanje faze II mijelodisplastičnih sindroma

      • Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5 % ispitanika bilo liječeno lenalidomidom.

      • Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1 % ispitanika liječenih lenalidomidom.

      • Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1 % ispitanika liječenih lenalidomidom.

        Tablica 4. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih lenalidomidom

        Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
        Infekcije i infestacije	Vrlo čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊ nazofaringitis, pneumonija◊Često sinusitis	Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊, pneumonija◊
        Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe)	Čestoreakcija razbuktavanja tumora	Čestoreakcija razbuktavanja tumora, rak pločastih stanica kože^,◊, karcinom bazalnih stanica^,◊

        Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo čestotrombocitopenija^, neutropenija^,◊, leukopenija◊, anemija◊Čestofebrilna neutropenija^,◊	Vrlo često trombocitopenija^, neutropenija^,◊, anemija◊Čestofebrilna neutropenija^,◊ leukopenija◊
        Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestosmanjeni apetit, smanjena tjelesna težina, hipokalijemijaČesto dehidracija◊	Čestodehidracija◊, hiponatrijemija, hipokalcijemija
        Psihijatrijski poremećaji	Često nesanica
        Poremećaji živčanog sustava	Čestodisgeuzija, glavobolja, periferna neuropatija	Čestoperiferna senzorna neuropatija, letargija
        Poremećaji uha i labirinta	Često vrtoglavica
        Srčani poremećaji		Čestoinfarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊, zatajenje srca
        Krvožilni poremećaji	Često hipotenzija◊	Čestoduboka venska tromboza◊, plućna embolija^,◊, hipotenzija◊
        Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često dispneja◊	Često dispneja◊
        Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev◊, mučnina◊, povraćanje◊, konstipacijaČestobol u abdomenu◊	Čestoproljev◊, bol u abdomenu◊, konstipacija
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo čestoosipi (uključujući alergijski dermatitis), pruritusČestonoćna znojenja, suha koža	Često osipi
        Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićni spazmi, bol u leđimaČestoartralgija, bol u udovima, mišićna slabost◊	Čestobol u leđima, mišićna slabost◊, artralgija, bol u udovima
        Poremećajibubrega i mokraćnog sustava		Čestozatajenje bubrega◊
        Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor, astenija◊, periferni edem, sindrom bolesti nalik gripi (uključujući pireksiju◊, kašalj)Često zimica	Čestopireksija◊, astenija◊, umor

        ^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

  • Prijavljeni štetni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima limfoma plaštenih stanica. Algoritam primijenjen kod limfoma plaštenih stanica:

    • Kontrolirano ispitivanje limfoma plaštenih stanica faze II

      • Svi štetni događaji nastali tijekom liječenja, s tim da je ≥ 5 % ispitanika bilo u skupini liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje 2 %.

      • Svi štetni događaji 3. ili 4. stupnja nastali tijekom liječenja u ≥ 1 % ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje

        1,0 %.

      • Svi ozbiljni štetni događaji nastali tijekom liječenja u ≥ 1 % ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje 1,0 %.

    • Ispitivanje limfoma plaštenih stanica faze II na jednoj skupini

      • Svi štetni događaji nastali tijekom liječenja u ≥ 5 % ispitanika.

      • Svi štetni događaji 3. ili 4. nastali tijekom liječenja, a zabilježeni su u 2 ili više ispitanika.

      • Svi ozbiljni štetni događaji nastali tijekom liječenja, a zabilježeni su u 2 ili više ispitanika.

        Sažeti tablični prikaz nuspojava kombinirane terapije u bolesnika s folikularnim limfomom Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom glavnih ispitivanja (NHL-007 i NHL-008) u kojima su bolesnici s folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji s rituksimabom.

        Tablica 5: Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom

        Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja/ učestalost
        Infekcije i infestacije	Vrlo čestoinfekcija gornjih dišnih putevaČestopneumonija◊, influenca, bronhitis, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava	Čestopneumonija◊, sepsa◊, infekcija pluća, bronhitis, gastroenteritis, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava, celulitis◊
        Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe)	Vrlo čestoreakcija razbuktavanja tumora ^Čestorak pločastih stanica kože◊, ^,+	Čestokarcinom bazalnih stanica^,◊
        Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često neutropenija^,◊, anemija◊,trombocitopenija^, leukopenija**, limfopenija***	Vrlo često neutropenija^,◊Čestoanemija◊, trombocitopenija^, febrilna neutropenija◊,pancitopenija, leukopenija**, limfopenija***
        Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestosmanjeni apetit, hipokalijemijaČestohipofosfatemija, dehidracija	Čestodehidracija, hiperkalcijemija◊, hipokalijemija, hipofosfatemija, hiperuricemija
        Psihijatrijski poremećaji	Čestodepresija, nesanica
        Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često glavobolja, omaglicaČestoperiferna senzorna neuropatija, disgeuzija	Često sinkopa
        Srčani poremećaji	Manje često aritmija◊

        Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja/ učestalost
        Krvožilni poremećaji	Često hipotenzija	Čestoplućna embolija^,◊, hipotenzija
        Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često dispneja◊, kašalj,Čestoorofaringealna bol, disfonija	Često dispneja◊
        Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestobol u abdomenu ◊, proljev, konstipacija, mučnina, povraćanje, dispepsijaČestobol u gornjem dijelu abdomena, stomatitis, suha usta	Čestobol u abdomenu ◊, proljev, konstipacija, stomatitis
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osip*, pruritusČestosuha koža, noćno znojenje, eritem	Čestoosip*, pruritus
        Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićni spazmi, bol u leđima, artralgijaČestobol u udovima, mišićna slabost, mišićno-koštana bol, mialgija, bol uvratu	Čestomišićna slabost, bol u vratu
        Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		Čestoakutno oštećenje bubrega◊
        Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestopireksija, umor, astenija, periferni edemČestomalaksalost, zimica	Čestoumor, astenija
        Pretrage	Vrlo čestopovišena alanin aminotransferazaČestosmanjena težina, povišen bilirubin u krvi

        ^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava Algoritam primijenjen kod folikularnog limfoma Kontrolirano ispitivanje faze III:

      • Nuspojave u ispitivanju NHL-007 – sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5,0 % ispitanika bilo u skupini lenalidomid/rituksimab, a učestalost nuspojava bila je najmanje 2,0 % veća (%) u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija).

      • Nuspojave u ispitivanju NHL-007, 3./4. stupnja – svi štetni događaji 3. ili 4. stupnja koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0 % ispitanika bilo iz skupine lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u skupini koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0 % veća nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija).

      • Ozbiljne nuspojave u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0 % ispitanika bilo iz skupine lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0 % veća nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija).

        Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom skupinom, faze III:

      • Nuspojave u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja u ≥ 5,0 % ispitanika

      • Nuspojave 3./4. stupnja u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji 3. ili 4. stupnja koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su u ≥ 1,0 % ispitanika

      • Ozbiljne nuspojave u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su u

    ≥ 1,0 % ispitanika

  • Štetni događaji koji su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma zabilježeni kao ozbiljni.

  + Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave lijeka

  *Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

  **Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj leukocita

  ***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

  Sažeti tablični prikaz nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet

  Osim prethodno navedenih nuspojava primijećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

  Tablica 6. Nuspojave na lijek nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene u bolesnika liječenih lenalidomidom

  Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  Infekcije i	Nepoznato	Nepoznato
  infestacije	virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa	virusne infekcije, uključujući
  	herpes zostera i hepatitisa B	reaktivaciju virusa herpes zostera
  		i hepatitisa B
  Dobroćudne,		Rijetko
  zloćudne i		sindrom lize tumora
  nespecificirane
  novotvorine
  (uključujući ciste i
  polipe)
  Poremećaji krvi i limfnog sustava	Nepoznato stečena hemofilija
  Poremećaji imunološkogsustava	Rijetkoanafilaktička reakcija^	Rijetkoanafilaktička reakcija^
  	Nepoznatoodbacivanje transplantiranog solidnog organa
  Endokrini poremećaji	Često hipertireoidizam
  Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja	Manje često Plućna hipertenzija	RijetkoPlućna hipertenzija
  		Nepoznatointersticijski pneumonitis
  Poremećaji probavnog sustava		Nepoznatopankreatitis, gastrointestinalna perforacija (uključujući perforacije divertikula, tankog idebelog crijeva)^
  Poremećaji jetre i žuči	Nepoznatoakutno zatajenje jetre^, toksični hepatitis^, citolitički hepatitis^, kolestatski hepatitis^,mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis^	Nepoznatoakutno zatajenje jetre^, toksični hepatitis^

  Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
  Infekcije i	Nepoznato	Nepoznato
  infestacije	virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa	virusne infekcije, uključujući
  	herpes zostera i hepatitisa B	reaktivaciju virusa herpes zostera
  		i hepatitisa B
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Manje često angioedem
  		RijetkoStevens-Johnsonov sindrom^, toksična epidermalna nekroliza^
  		Nepoznato leukocitoklastični vaskulitis,reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima^

  ^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

  Opis odabranih nuspojava

  Teratogenost

  Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

  Neutropenija i trombocitopenija

  Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

  Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (32,1 % naspram 26,7 % [16,1 % naspram 1,8 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4 % naspram 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetni događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2 % bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4 % bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % naspram 0,5 % [0,4 % naspram 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3 % naspram 0 % u ispitivanju IFM 2005-02).

  Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (37,5 % naspram 30,3 % [17,9 % naspram 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0 % naspram 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02).

  • Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (32,1 % naspram 26,7 % [16,1 % naspram 1,8 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4 % naspram 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetni događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2 % bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4 % bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa

    skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % naspram 0,5 % [0,4 % naspram 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3 % naspram 0 % u ispitivanju IFM 2005-02).

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (37,5 % naspram 30,3 % [17,9 % naspram 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0 % naspram 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02).

  • Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom

    Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti neutropenije 4. stupnja (8,5 % za Rd i Rd18, u usporedbi s MPT-om (15 %). Febrilna neutropenija 4. stupnja opažena je rijetko (0,6 % u Rd i Rd18 u usporedbi s 0,7 % za MPT).

    Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (8,1 % u Rd i Rd18) u usporedbi s MPT-om (11,1 %).

  • Novodijagnosticirani multipli mijelom:bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

    Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti neutropenije 4. stupnja (34,1 % za MPR+R/MPR+p) u usporedbi s MPp+p (7,8 %). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stupnja (1,7 % za MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0 % za MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (40,4 % u MPR+R/MPR+p) u usporedbi s MPp+p (13,7 %).

  • Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

    Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6 % u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja primijećene su rijetko (0,6 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0 % u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

    Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja (9,9 %, odnosno 1,4 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3 % i 0,0 % u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

  • Bolesnici s mijelodisplastičnim sindromima

    U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja (74,6 % u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 14,9 % bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja primijećene su rijetko (2,2 % u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0,0 % u bolesnika koji su primali placebo). Lenalidomid je povezan s višom incidencijom trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (37 % u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 1,5 % bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III).

  • Bolesnici s limfomom plaštenih stanica

    Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja (43,7 % u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 33,7 % bolesnika u kontrolnoj skupini u ispitivanju faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja

    primijećene su u 6,0 % bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 2,4 % bolesnika u kontrolnoj skupini.

  • Bolesnici s folikularnim limfomom

  Kombinacija lenalidomida s rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je s višom stopom neutropenije 3. ili 4. stupnja (50,7 % u bolesnika liječenih lenalidomidom/rituksimabom u usporedbi s 12,2 % bolesnika koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. ili 4. stupnja bili su reverzibilni nakon prekida primjene, smanjenja doze i/ili potpornih mjera s čimbenicima rasta. Osim toga, rijetko je opažena febrilna neutropenija (2,7 % u bolesnika koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7 % bolesnika koji su primali placebo/rituksimab).

  Kombinacija lenalidomida s rituksimabom povezana je i s većom incidencijom trombocitopenije 3. ili

  4. stupnja (1,4 % u bolesnika koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0 % bolesnika koji su primali placebo/rituksimab).

  Venska tromboembolija

  Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je s primjenom kombinacije lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom srpastih stanica (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika.

  Infarkt miokarda

  Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s poznatim čimbenicima rizika.

  Hemoragijski poremećaji

  Hemoragijski poremećaji navedeni su pod nekoliko klasifikacija organskih sustava: poremećaji krvi i limfnog sustava; poremećaji živčanog sustava (intrakranijalno krvarenje); poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja (epistaksa); poremećaji probavnog sustava (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i mokraćnog sustava (hematurija); ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i krvožilni poremećaji (ekhimoze).

  Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

  Uz primjenu lenalidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. U literaturi je zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid (vidjeti dio 4.4).

  Druge primarne zloćudne bolesti

  U kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnim skupinama, od kojih je većina imala rak bazalnih ili pločastih stanica kože.

  Akutna mijeloična leukemija

  Multipli mijelom

  Slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML) opaženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranih multiplih mijeloma u bolesnika koji primaju lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica (vidjeti dio 4.4). Opaženi porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

  • Mijelodisplastični sindromi

  Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q (vidjeti dio 4.4). Procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML iznosio je 13,8 % u bolesnika s izoliranom delecijom 5q u usporedbi sa 17,3 % u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom te 38,6 % u bolesnika s kompleksnim kariotipom.

  U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5 % u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 i 3,6 % u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p=0,0038). U bolesnika s pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa napredovanja bolesti u AML opažena je među bolesnicima u kojih je postignut odgovor u odnosu na neovisnost o transfuziji (11,1 %) u usporedbi s onima u kojih odgovor nije postignut (34,8 %).

  Poremećaji funkcije jetre

  Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su sljedeće nuspojave (učestalost nepoznata): akutno zatajenje jetre i kolestaza (oboje s mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis.

  Rabdomioliza

  Opaženi su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih pojavili su se kada je lenalidomid primjenjivan sa statinom.

  Poremećaji funkcije štitne žlijezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (vidjeti dio 4.4 Poremećaji funkcije štitne žlijezde).

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je u približno 10 % bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0 % bolesnika u kontrolnoj skupini. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procijenjeni kao događaji povezani s liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stupnja.

  Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabilježen je u po jednog bolesnika iz obje liječene skupine. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10 % ispitanika; svi zabilježeni slučajevi bili su 1. ili 2. stupnja težine i za sve je procijenjeno da su povezani s liječenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu liječenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabilježeni slučajevi sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.4).

  U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora zabilježena je u 19/146 (13,0 %) bolesnika iz skupine lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7 %) bolesnika iz skupine placebo/rituksimab.

  Većina tih reakcija (18 od 19) zabilježenih u skupini lenalidomid/rituksimab razvila se tijekom prva dva ciklusa liječenja. Reakcija razbuktavanja tumora bila je u jednog bolesnika s folikularnim limfomom iz skupine lenalidomid/rituksimab događaj 3. stupnja, dok to nije zabilježeno niti u jednog bolesnika iz skupine placebo/rituksimab. U ispitivanju NHL-008, reakciju razbuktavanja tumora razvilo je 7/177 (4,0 %) bolesnika s folikularnim limfomom (3 slučaja bila su 1. stupnja, 4 slučaja

  2. stupnja težine); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora pojavio se u 2 bolesnika s folikularnim limfomom (1,4 %) u skupini lenalidomid/rituksimab te ni u jednog bolesnika s folikularnim limfomom u skupini placebo/rituksimab; nijedan bolesnik nije imao događaj 3. ili 4. stupnja. U ispitivanju NHL-008, sindrom lize tumora pojavio se u 1 bolesnika s folikularnim limfomom (0,6 %). Taj jedan događaj bila je ozbiljna nuspojava 3. stupnja. U ispitivanju NHL-007 nijedan bolesnik nije morao prekinuti terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave reakcije razbuktavanja tumora ili sindroma lize tumora.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Gastrointestinalne perforacije zabilježene su tijekom liječenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju bolesnika u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki bolesnici bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki bolesnici bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se potporno liječenje.