XELJANZ 1 mg/ml oralna otopina

Tofacitinib je indiciran za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis i prošireni oligoartritis pozitivan [RF+] ili negativan [RF-] na reumatoidni faktor) i juvenilnog psorijatičnog artritisa (PsA) u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih s neodgovarajućim odgovorom na prethodnu terapiju antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD-ovi).

Tofacitinib se može primijeniti u kombinaciji s metotreksatom (MTX) ili kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada nastavak liječenja MTX-om nije prikladan.

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je tofacitinib indiciran.

Doziranje

Tofacitinib se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s MTX-om.

Preporučena doza u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih temelji se na sljedećim kategorijama tjelesne težine:

Bolesnici tjelesne težine ≥ 40 kg liječeni tofacitinibom u dozi od 5 ml oralne otopine dvaput na dan možda će prijeći na tofacitinib filmom obložene tablete od 5 mg dvaput na dan. Bolesnicima tjelesne težine < 40 kg ne može se promijeniti terapija iz oralne otopine tofacitiniba u filmom obložene tablete.

Prilagodba doze

Kada se koristi u kombinaciji s MTX-om, prilagodba doze nije potrebna. Privremeni i trajni prekid doziranja

Dostupni podaci pokazuju da se kliničko poboljšanje opaža unutar 18 tjedana od početka liječenja tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo preispitati kod bolesnika koji u tom vremenskom razdoblju ne pokazuje kliničko poboljšanje.

Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, liječenje tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok infekcija nije pod kontrolom.

Prekid doziranja može biti potreban za zbrinjavanje o dozi ovisnih odstupanja u laboratorijskim nalazima uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kako je opisano u Tablicama 2, 3 i 4 u nastavku, preporuke za privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja su napravljene s obzirom na težinu poremećaja vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Preporuča se ne započinjati doziranje u pedijatrijskih bolesnika čiji je apsolutan broj limfocita (engl.

absolute lymphocyte count, ALC) manji od 750 stanica/mm³.

Preporuča se ne započinjati doziranje u pedijatrijskih bolesnika čiji je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 1200 stanica/mm³.

Preporuča se ne započinjati doziranje u pedijatrijskih bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 10 g/dl.

Interakcije

U bolesnika koji primaju snažne inhibitore citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol) i u bolesnika koji istodobno primaju jedan ili više lijekova čija primjena rezultira umjerenom inhibicijom CYP3A4, kao i potentnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol), ukupnu dnevnu dozu kod koje se 5 mg filmom obložena tableta ili ekvivalent po tjelesnoj težini dozira dva puta dnevno treba sniziti na primjenu 5 mg filmom obložene tablete jedanput na dan ili ekvivalenta po težini jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost oralne otopine tofacitiniba nisu utvrđene u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija (djeca mlađa od 2 godine)

Sigurnost i djelotvornost tofacitiniba u djece u dobi mlađoj od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Oralna otopina tofacitiniba treba se primjenjivati pomoću priloženog nastavka za bocu koji se utisne u grlo boce i štrcaljke za usta.

Tofacitinib se uzima peroralno, s hranom ili bez nje.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Aktivna tuberkuloza (TBC), ozbiljne infekcije poput sepse ili oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

• Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

• Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Kombinacija s drugim terapijama

Tofacitinib u tom smislu nije ispitivan i treba izbjegavati njegovu upotrebu u kombinaciji s biološkim lijekovima poput antagonista TNF, antagonista interleukina (IL)-1R, antagonista IL-6R, monoklonskih protutijela anti-CD20, antagonista IL-17, antagonista IL-12/IL-23, anti-integrina, selektivnih modulatora kostimulacije i potentnih imunosupresiva poput azatioprina, 6-merkaptopurina, ciklosporina i takrolimusa zbog mogućnosti povećane imunosupresije i povećanog rizika od infekcije.

U kliničkim ispitivanjima RA-a zabilježena je veća incidencija nuspojava uz kombinaciju tofacitiniba s MTX-om u odnosu na monoterapiju tofacitinibom.

Primjena tofacitiniba u kombinaciji s inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima tofacitiniba.

Venska tromboembolija

U bolesnika koji su uzimali tofacitinib zabilježeni su ozbiljni događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju, od kojih su neki imali smrtni ishod, cerebralnu vensku sinusnu trombozu te duboku vensku trombozu (vidjeti Tablicu 7 u dijelu 4.8). Povećan rizik od pojave venske tromboembolije koji ovisi o dozi zabilježen je kod tofacitiniba u usporedbi s inhibitorima TNF-a u randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

U post hoc eksploracijskoj analizi u sklopu ovog ispitivanja, kod bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za vensku tromboemboliju, pojave naknadnih venskih tromboembolija opažale su se češće u bolesnika liječenih tofacitinibom koji su u 12. mjesecu liječenja imali razinu D-dimera ≥ 2 × GGN naspram bolesnika koji su imali razinu D-dimera < 2 × GGN; to nije bilo očito kod bolesnika liječenih inhibitorom TNF-a. Interpretacija je ograničena zbog malog broja događaja venske tromboembolije i ograničene dostupnosti testa D-dimera (procjena je obavljena samo na početku ispitivanja, u

12. mjesecu i na kraju ispitivanja). U bolesnika koji nisu imali vensku tromboemboliju tijekom ispitivanja, srednje razine D-dimera su se značajno smanjile u 12. mjesecu u odnosu na početak ispitivanja u svim ispitivanim skupinama. Međutim, razine D-dimera ≥ 2 × GGN u 12. mjesecu opažene su u približno 30 % bolesnika bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu specifičnost pretrage D-dimera u ovom ispitivanju.

U bolesnika s čimbenicima kardiovaskularnog rizika ili čimbenicima rizika od pojave maligne bolesti (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (uključujući infarkt miokarda)ˮ i

„Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećajˮ) tofacitinib se treba koristiti samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative.

Tofacitinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s čimbenicima rizika od pojave VTE-a, osim čimbenika rizika od pojave velikih kardiovaskularnih štetnih događaja ili maligne bolesti. Čimbenici rizika za vensku tromboemboliju, osim čimbenika rizika od pojave velikih kardiovaskularnih štetnih događaja ili maligne bolesti, uključuju prethodnu vensku tromboemboliju, bolesnike koji će biti podvrgnuti većem kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije i naslijeđeni poremećaj koagulacije. Tijekom liječenja

tofacitinibom potrebno je periodički ponovno procijeniti bolesnike kako bi se utvrdile moguće promjene u riziku za vensku tromboemboliju.

Za bolesnike s reumatoidnim artritisom s poznatim čimbenicima rizika za vensku tromboemboliju potrebno je razmotriti pretrage razina D-dimera nakon približno 12 mjeseci liječenja. Ako je rezultat testa D-dimera ≥ 2 × GGN, potrebno je potvrditi da kliničke koristi nadilaze rizike prije donošenja odluke o nastavku liječenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati bolesnike sa znakovima i simptomima venske tromboembolije i prekinuti primjenu tofacitiniba u bolesnika sa sumnjom na vensku tromboemboliju, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Tromboza retinalne vene

U bolesnika liječenih tofacitinibom prijavljena je tromboza retinalne vene (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da odmah zatraže liječničku pomoć u slučaju da primijete simptome koji ukazuju na trombozu retinalne vene.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije zbog bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih gljivičnih, virusnih ili drugih oportunističkih patogena prijavljene su u bolesnika koji primaju tofacitinib (vidjeti dio 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija je veći na azijskom zemljopisnom području (vidjeti

dio 4.8).

Bolesnici s reumatoidnim artritisom koji uzimaju kortikosteroide mogu biti skloniji infekciji.

Liječenje tofacitinibom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući lokalizirane infekcije.

Rizike i koristi liječenja treba razmotriti prije početka liječenja tofacitinibom u bolesnika:

• s rekurentnim infekcijama,

• s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,

• koji su boravili ili putovali u područja s endemskom mikozom,

• koji imaju osnovnu bolest zbog koje mogu biti skloniji infekciji.

  Bolesnike treba pomno nadzirati na razvoj znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja tofacitinibom. Liječenje treba prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, oportunističku infekciju ili sepsu. Bolesnik koji razvije novu infekciju tijekom liječenja tofacitinibom mora proći promptno i cjelovito dijagnostičko testiranje prikladno za imunokompromitiranog bolesnika i započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju te je bolesnika potrebno pomno nadzirati.

  S obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba i u dijabetičkoj populaciji, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika i bolesnika s dijabetesom (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih smije se primijeniti tofacitinib samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1).

  Rizik od infekcije može biti veći uz porast stupnjeva limfopenije, a kod procjene rizika od infekcije pojedinog bolesnika treba uzeti u obzir i broj limfocita. Kriteriji za prekid i nadzor za limfopeniju objašnjeni su u dijelu 4.2.

  Tuberkuloza

  Rizike i koristi liječenja treba uzeti u obzir prije započinjanja liječenja tofacitinibom u bolesnika koji su:

• bili izloženi tuberkulozi

• prebivali ili putovali u područja s endemskom tuberkulozom.

  Bolesnike treba procijeniti i testirati na latentnu ili aktivnu infekciju prije i prema primjenjivim smjernicama tijekom primjene tofacitiniba.

  Bolesnike s latentnom tuberkulozom, čiji je test pozitivan, treba liječiti standardnom antimikobakterijskom terapijom prije primjene tofacitiniba.

  Također treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja tofacitinibom u bolesnika u kojih je test na tuberkulozu negativan ali koji su u anamnezi imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu te se ne može potvrditi jesu li bili liječeni na odgovarajući način; ili u bolesnika u kojih je test negativan ali imaju čimbenike rizika za infekciju tuberkulozom. Konzultacije sa zdravstvenim radnikom s iskustvom u liječenju tuberkuloze preporučuju se kao pripomoć u donošenju odluke je li uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za pojedinog bolesnika. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su imali negativni test na latentnu tuberkuloznu infekciju prije početka terapije.

  Reaktivacija virusa

  Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (primjerice, herpes zoster) zabilježeni su u bolesnika koji primaju tofacitinib (vidjeti dio 4.8).

  Čini se da je u bolesnika liječenih tofacitinibom rizik od herpes zostera veći u:

• japanskih ili korejskih bolesnika

• bolesnika u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm³ (vidjeti dio 4.2)

• bolesnika s kroničnim oblikom RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (DMARD-ova).

Utjecaj tofacitiniba na reaktivaciju kroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis B ili C na probiru su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Probir na virusni hepatitis treba provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije tofacitinibom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) prijavljena je tijekom primjene tofacitiniba za liječenje autoimunosnih bolesti (uključujući primjenu lijeka izvan odobrene indikacije, engl. off-label) u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. PML može biti smrtonosan i treba se razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s novonastalim ili pogoršavajućim postojećim neurološkim simptomima. Ako se posumnja na PML, primjenu tofacitiniba treba obustaviti dok se ne provede odgovarajuća dijagnostička obrada. Ako se potvrdi PML, liječenje tofacitinibom treba prekinuti.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji (uključujući infarkt miokarda)

U bolesnika koji uzimaju tofacitinib zabilježeni su veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. Major adverse cardiovascular events, MACE).

U randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet je u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba uočena povećana incidencija infarkta miokarda u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni pušači ili bivši dugotrajni pušači i u bolesnika s aterosklerotičnim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika tofacitinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1).

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaj

Tofacitinib može utjecati na obranu domaćina od malignih bolesti.

U randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet je u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom

kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba primijećena povećana incidencija malignih bolesti, osobito NMSC-a, raka pluća i limfoma, u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a (vidjeti

dijelove 4.8 i 5.1).

NMSC, rak pluća i limfom u bolesnika liječenih tofacitinibom opaženi su i u drugim kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja lijeka u promet.

Druge maligne bolesti u bolesnika liječenih tofacitinibom opažene su u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući, među ostalim, rak dojke, melanom, rak prostate i rak gušterače.

U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni pušači ili bivši dugotrajni pušači i bolesnika s drugim čimbenicima rizika od malignih bolesti (npr. postojeća maligna bolest ili maligna bolest u anamnezi, osim uspješno liječenog nemelanomskog raka kože) tofacitinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1). U svih bolesnika, osobito onih koji imaju povećani rizik od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože (vidjeti Tablicu 7 u dijelu 4.8).

Intersticijska bolest pluća

Potreban je oprez u bolesnika s kroničnom bolesti pluća u anamnezi, jer mogu biti skloniji infekcijama. Slučajevi intersticijske bolesti pluća (neki od njih s fatalnim ishodom) prijavljeni su u bolesnika liječenih tofacitinibom u kliničkim ispitivanjima RA-a i u postmarketinškom praćenju, premda uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u ovim slučajevima nije poznata. Poznato je da su azijatski bolesnici s RA u većem riziku od intersticijske bolesti pluća, stoga je u liječenju tih bolesnika potreban oprez.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, iako uloga JAK inhibicije u tim događajima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti uz oprez u bolesnika koji bi mogli biti u povećanom riziku od gastrointestinalnih perforacija (npr. u bolesnika s anamnezom divertikulitisa i u bolesnika koji istodobno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne protuupalne lijekove). U bolesnika u kojih se po prvi puta pojave abdominalni znakovi i simptomi treba odmah napraviti procjenu u svrhu rane identifikacije gastrointestinalne perforacije.

Frakture

U bolesnika liječenih tofacitinibom opažene su frakture.

Tofacitinib treba koristiti s oprezom u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za nastanak fraktura, kao što su stariji bolesnici, bolesnice i bolesnici koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i doziranje.

Jetreni enzimi

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom porasta jetrenih enzima u nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8, pretrage jetrenih enzima). Potreban je oprez prilikom razmatranja početka terapije tofacitinibom u bolesnika s povišenom alanin aminotransferazom (ALT) ili aspartat aminotransferazom (AST), osobito kad se terapija započinje u kombinaciji s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima poput MTX-a. Nakon početka terapije, preporučuje se rutinsko praćenje jetrene funkcije i hitna ispitivanja uzroka svakog zamijećenog povišenja jetrenih enzima, kako bi se identificirali potencijalni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom. Ako se posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, primjenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ova dijagnoza ne isključi.

Preosjetljivost

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti povezane s primjenom tofacitiniba. Alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; došlo je do pojave ozbiljnih reakcija. U slučaju nastanka bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, potrebno je odmah prestati s uzimanjem tofacitiniba.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom limfopenije u usporedbi s placebom. Broj limfocita manji od 750 stanica/mm³ bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započeti ili nastaviti liječenje tofacitinibom u bolesnika čiji je dokazani broj limfocita manji od 750 stanica/mm³. Limfocite treba nadzirati na početku liječenja i nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju broja limfocita vidjeti dio 4.2.

Neutrofili

U usporedbi s placebom, liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom neutropenije (manje od 2000 stanica/m³). Ne preporučuje se započeti liječenje tofacitinibom u bolesnika čiji je ABN manji od 1000 stanica/mm³ i u pedijatrijskih bolesnika čiji je ABN manji od 1200 stanica/mm³. ABN treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju ABN vidjeti dio 4.2.

Hemoglobin

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano sa smanjenjem razine hemoglobina. Ne preporučuje se započeti liječenje tofacitinibom u odraslih bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 9 g/dl i u pedijatrijskih bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 10 g/dl. Hemoglobin treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju razine hemoglobina vidjeti dio 4.2.

Praćenje lipida

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s porastima lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, lipoproteini niske gustoće (LDL) i lipoproteini visoke gustoće (HDL). Maksimalni učinci općenito su zabilježeni unutar 6 tjedana. Procjenu lipidnih parametara treba provesti nakon 8 tjedana od početka liječenja tofacitinibom. Bolesnike treba liječiti prema kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije. Uz terapiju statinima, porasti ukupnog i LDL kolesterola povezani s tofacitinibom mogu se smanjiti na razine prije liječenja.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog dijabetesa

U bolesnika koji primaju lijek za dijabetes prijavljena je hipoglikemija nakon uvođenja tofacitiniba. U slučaju pojave hipoglikemije može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika.

Cijepljenja

Prije početka liječenja tofacitinibom preporučuje se da su svi bolesnici, a osobito bolesnici s pJIA-om i jPsA-om, procijepljeni prema trenutnim smjernicama za cijepljenje. Preporučuje se živa cjepiva ne davati istodobno s tofacitinibom. Kod odluke o primjeni živih cjepiva prije liječenja tofacitinibom treba uzeti u obzir postojeću imunosupresiju u pojedinog bolesnika.

Potrebno je razmotriti profilaktičko cijepljenje protiv herpes zostera, sukladno smjernicama za cijepljenje. Osobitu pažnju treba posvetiti bolesnicima s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova. Ako se primjenjuje živo cjepivo protiv herpes zostera, treba ga primijeniti samo u bolesnika s poznatom anamnezom preboljenih vodenih kozica ili u onih koji su seropozitivni na virus varicella zoster (VZV). Ako se vodene kozice ne mogu sa sigurnošću potvrditi iz povijesti bolesti, preporučuje se napraviti test na protutijela protiv VZV-a.

Cijepljenje živim cjepivima treba provesti najmanje 2 tjedna, a poželjno 4 tjedna prije početka liječenja tofacitinibom ili prema trenutnim smjernicama za cijepljenje obzirom na primjenu

imunomodulatornih lijekova. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju tofacitinib.

Sadržaj pomoćnih tvari

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 2,39 mg propilenglikola u jednom ml.

Primjeri izloženosti propilenglikolu na osnovi dnevnih doza (vidjeti dio 4.2) su kako slijedi:

• lijek XELJANZ 1 mg/ml oralna otopina primijenjen u dozi od 3,2 mg dva puta dnevno djetetu težine od 10 kg do <20 kg rezultira izloženošću propilenglikolu od 1,53 mg/kg/dan.

• lijek XELJANZ 1 mg/ml oralna otopina primijenjen u dozi od 4 mg dva puta dnevno djetetu težine od 20 kg do <40 kg rezultira izloženošću propilenglikolu od 0,96 mg/kg/dan.

• lijek XELJANZ 1 mg/ml oralna otopina primijenjen u dozi od 5 mg dva puta dnevno djetetu težine od ≥40 kg rezultira izloženošću propilenglikolu od 0,60 mg/kg/dan.

Natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 0,9 mg natrijeva benzoata u jednom ml.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku tofacitiniba

S obzirom da se tofacitinib metabolizira putem enzima CYP3A4, vjerojatna je interakcija s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećava se kad se lijek primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) ili kad primjena jednog ili više konkomitantnih lijekova rezultira i umjerenom inhibicijom CYP3A4 i snažnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena uz istodobnu primjenu sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicinom). Nije vjerojatno da će inhibitori samog CYP2C19 ili P-glikoprotein značajno promijeniti farmakokinetiku tofacitiniba.

Istodobna primjena ketokonazola (snažni inhibitor CYP3A4), flukonazola (umjereni CYP3A4 i snažni inhibitor CYP2C19), takrolimusa (blagi inhibitor CYP3A4) i ciklosporina (umjereni inhibitor CYP3A4) povećala je AUC tofacitiniba, dok je rifampicin (snažni CYP induktor) smanjio AUC tofacitiniba. Istodobna primjena tofacitiniba sa snažnim induktorima enzima CYP (npr. rifampicinom) može rezultirati gubitkom ili smanjenjem kliničkog odgovora (vidjeti sliku 1). Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 s tofacitinibom se ne preporučuje. Istodobna primjena ketokonazola i flukonazola povećala je Cmax tofacitiniba dok su takrolimus, ciklosporin i rifampicin smanjili Cmax tofacitiniba. Istodobna primjena s MTX-om 15 do 25 mg jednom na tjedan nije imala učinka na farmakokinetiku tofacitiniba u bolesnika s RA (vidjeti sliku 1).

Napomena: Referentna skupina je primjena samo tofacitiniba.

a U bolesnika koji dva puta dnevno primaju 5 mg ili oralnu otopinu tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini, dozu tofacitiniba treba sniziti na jednu dnevnu primjenu 5 mg filmom obložene tablete ili oralne otopine tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih lijekova

Istodobna primjena tofacitiniba nije imala utjecaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinilestradiola u zdravih ženskih dobrovoljaca.

U bolesnika s RA, istodobna primjena tofacitiniba i MTX-a od 15 do 25 mg jednom tjedno smanjila je AUC i Cmax MTX-a za 10%, odnosno za 13%. Opseg smanjenja izloženosti MTX-u ne opravdava izmjene individualiziranog doziranja MTX-a.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja o primjeni tofacitiniba u trudnica. Dokazano je da je tofacitinib teratogen u štakora i kunića te da utječe na okot i peri-/postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja tofacitinibom i do najmanje 4 tjedna nakon primjene zadnje doze.

Dojenje

Na temelju objavljenih podataka, tofacitinib se izlučuje u majčino mlijeko. Prema objavljenoj literaturi i podacima dobivenim iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, učinci tofacitiniba na dojenče nisu poznati, a dostupni podaci ograničeni su na mali broj slučajeva sa štetnim događajima koji nisu uzročno-posljedično povezani. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena službena ispitivanja potencijalnog učinka na plodnost u ljudi. U štakora, tofacitinib je smanjio plodnost u ženki, ali ne i plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Tofacitinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju, najčešće ozbiljne infekcije prijavljene uz tofacitinib bile su pneumonija (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekcija urinarnog trakta (0,4 %), celulitis (0,4 %), divertikulitis (0,3 %) i apendicitis (0,2 %). Među oportunističkim infekcijama, TBC i ostale mikobakterijske infekcije, kriptokokna infekcija, histoplazmoza, ezofaringealna kandidijaza, multidermatomski herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcija BK virusom i listerioza bile su prijavljene uz tofacitinib. Neki su bolesnici imali kliničku sliku više diseminirane nego lokalizirane bolesti. Mogu se javiti i druge ozbiljne infekcije koje nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom prva 3 mjeseca u dvostruko slijepim, placebom ili MTX-om kontroliranim kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja (3,9 %), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8 %), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3 %), proljev (2,9 %), mučnina (2,7 %) i hipertenzija (2,2 %).

Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava tijekom prva 3 mjeseca dvostruko slijepog, placebom ili MTX-om kontroliranog ispitivanja, iznosio je 3,8% u bolesnika koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su rezultirale prekidom liječenja tijekom prva 3 mjeseca u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bile su herpes zoster (0,19 %) i pneumonija (0,15 %).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u tablici u nastavku dobivene su iz kliničkih ispitivanja na odraslim bolesnicima s RA-om, PsA-om i UC-om te su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti koje su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

*Podaci iz spontanog prijavljivanja

**Venska tromboembolija uključuje plućnu emboliju, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene i cerebralnu vensku sinusnu trombozu

Opis odabranih nuspojava

Venska tromboembolija

Reumatoidni artritis

U velikom (N=4362), randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet je u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina, koji su imali najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabilježena u povećanoj incidenciji ovisnoj o dozi u bolesnika liječenih tofacitinibom u usporedbi s liječenjem inhibitorima TNF-a (vidjeti dio 5.1). Većina ovih događaja bili su ozbiljni i neki su imali za posljedicu smrtni ishod. Stope incidencije (95% CI) plućne embolije kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,17 (0,08 – 0,33), 0,50

(0,32 – 0,74) odnosno 0,06 (0,01 – 0,17) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. U usporedbi s inhibitorima TNF-a omjer hazarda za plućnu emboliju iznosio je 2,93 (0,79 – 10,83) i 8,26 (2,49;

27,43) za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno 10 mg tofacitinib dva puta dnevno (vidjeti

dio 5.1). Većina bolesnika (97 %) liječenih tofacitinibom, u kojih je opažena plućna embolija, imala je čimbenike rizika za pojavu venske tromboembolije.

Infekcije (općenito)

Reumatoidni artritis

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci u skupinama koje su primale tofacitinib u monoterapiji bile su 16,2% (100 bolesnika) uz dozu od 5 mg dvaput dnevno (ukupno 616 bolesnika), odnosno 17,9% (115 bolesnika) uz dozu od 10 mg dvaput dnevno (ukupno 642 bolesnika) u usporedbi s 18,9% (23 bolesnika) u skupini koja je primala placebo (ukupno 122 bolesnika). U kontroliranim ispitivanjima faze 3 s osnovnim liječenjem DMARD-ovima, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci bile su 21,3% (207 bolesnika) u skupini koja je primala 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 bolesnika) i 21,8% (211 bolesnika) u skupini koja je primala 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 bolesnika) tofacitiniba i DMARD, u usporedbi s 18,4% (103 bolesnika) u skupini koja je primala placebo i DMARD (ukupno 559 bolesnika).

Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa incidencije infekcija uz tofacitinib u ispitivanju dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju (ukupno 4867 bolesnika) bila je 46,1 bolesnik s događajem na 100 bolesnik-godina (43,8 odnosno 47,2 bolesnika s događajem za 5 mg i 10 mg dva puta dnevno). U bolesnika (ukupno 1750) na monoterapiji, stope su bile 48,9, odnosno 41,9 bolesnik s događajem na

100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno. U bolesnika (ukupno 3117) na osnovnom liječenju DMARD-ovima, stope su bile 41,0 odnosno 50,3 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno.

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U 6-mjesečnim i 24-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala tofacitinib u monoterapiji u dozi od 5 mg dva puta dnevno bila je 1,7 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina. U skupini koja je primala tofacitinib u monoterapiji u dozi od

10 mg dva puta dnevno stopa je bila 1,6 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina, za placebo je stopa bila 0 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala MTX stopa je bila 1,9 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina.

U ispitivanjima u trajanju od 6, 12 ili 24 mjeseca, zabilježene su ozbiljne infekcije u stopi od 3,6 bolesnika na 100 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 5 mg dva puta dnevno, naspram 3,4 bolesnika na 100 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i DMARD, odnosno 1,7 bolesnika na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD.

U ispitivanjima dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju, ukupne stope ozbiljnih infekcija bile su 2,4 i 3,0 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za skupine koje su primale 5 mg, odnosno 10 mg tofacitiniba dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

U velikom (N=4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s RA-om, koji su imali 50 ili više godina i najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježeno je o dozi ovisno povećanje u pojavi ozbiljnih infekcija kod primjene tofacitiniba, u odnosu na inhibitore TNF-a (vidjeti dio 4.4).

Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) odnosno 2,44 (2,02; 2,92) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. U usporedbi s inhibitorima

TNF-a, omjer hazarda za ozbiljne infekcije iznosio je 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) za 10 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno odnosno 5 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno.

Reaktivacija virusa

Bolesnici liječeni tofacitinibom, koji su Japanci ili Korejci, bolesnici s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova, bolesnici u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm³ ili bolesnici liječeni s 10 mg dva puta dnevno mogu biti u većem riziku od herpes zostera (vidjeti dio 4.4).

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om liječenih tofacitinibom koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, opažen je porast broja događaja herpes zostera, u usporedbi s bolesnicima liječenim inhibitorima TNF-a. Stope incidencije (95 % CI) herpes zostera uz tofacitinib primijenjen u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i inhibitore TNF-a iznosile su 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) odnosno

1,18 (0,90; 1,52) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina.

Laboratorijske pretrage

Limfociti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA-a potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm³ u 0,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm³ u 1,9% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm³ u 1,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm³ u 8,4% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeni ALC manji od 750/mm³ bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Neutrofili

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA-a potvrđen je pad ABN-a ispod 1000 stanica/mm³ u 0,08% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj od ispitivanih skupina nije zabilježeno potvrđeno smanjenje ABN-a ispod 500 stanica/mm³. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti, obrazac i incidencija potvrđenog smanjenja ABN-a ostali su dosljedni onima zabilježenima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Pretrage jetrenih enzima

Potvrđeni porast jetrenih enzima veći od 3-struke vrijednosti gornje normalne granice (3 x GGN) zabilježeni su manje često u bolesnika s RA-om. U onih bolesnika koji su iskusili porast jetrenih enzima, promjena režima liječenja poput sniženja doze istodobno primijenjenog DMARD-a, prekid primjene tofacitiniba ili sniženje doze tofacitiniba rezultirao je sniženjem ili normalizacijom vrijednosti jetrenih enzima.

U kontroliranom dijelu ispitivanja RA-a faze 3 uz monoterapiju (0 – 3 mjeseca) (ispitivanje I, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U ovom ispitivanju porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U ispitivanju RA-a faze 3 uz monoterapiju (0 – 24 mjeseci) (ispitivanje VI, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 7,1%, 3,0% odnosno 3,0% bolesnika koji su primali MTX,

5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U ovom ispitivanju porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 3,3%, 1,6% odnosno 1,5% bolesnika koji su primali MTX, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U kontroliranom dijelu ispitivanja RA-a faze 3 uz osnovno liječenje DMARD-ovima (0 – 3 mjeseca) (ispitivanja II-V, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,9%, 1,24% odnosno 1,14% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U tim ispitivanjima porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,72%, 0,5% odnosno 0,31% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja RA-a, uz monoterapiju tofacitinibom porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,1% bolesnika koji su primali 5 mg i u 1,4% bolesnika koji su primali 10 mg dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u < 1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja RA-a uz osnovno liječenje DMARD-ovima, porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,8% bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba i u 1,6% bolesnika koji su primali 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u < 1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno.

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, opažen je porast ALT-a veći ili jednak 3 x GGN u 6,01 %, 6,54 % i 3,77 % bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitore TNF-a. Porast AST-a veći ili jednak 3 x GGN opažen je u 3,21 %, 4,57 % i 2,38 % bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitore TNF-a.

Lipidi

Povišenja u lipidnim parametrima (ukupni kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliceridi) prvo su ocjenjivana nakon mjesec dana od početka liječenja tofacitinibom u kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima RA. Porasti su uočeni u ovoj vremenskoj točki i ostali su stabilni nakon toga.

Promjene u lipidnim parametrima od početka do kraja ispitivanja (6 – 24 mjeseca) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA sažete su u nastavku:

• Srednja vrijednost LDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 15% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 20% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, a u 24. mjesecu za 16% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 19% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

• Srednja vrijednost HDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 17% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 18% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, a u 24. mjesecu za 19% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 20% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Nakon prekida liječenja tofacitinibom, razine lipida vratile su se na početne vrijednosti.

Srednje vrijednosti omjera LDL kolesterola/HDL kolesterola i omjera apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 u osnovi su bile nepromijenjene u bolesnika liječenih tofacitinibom.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju RA-a, povišenja LDL kolesterola i ApoB smanjila su se na razine prije liječenja kao odgovor na terapiju statinima.

U populacijama s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti povišenja lipidnih parametara ostala su dosljedna onima viđenim u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, promjene u lipidnim parametrima od početka ispitivanja do 24. mjeseca sažeto su navedene u nastavku:

• Srednja vrijednost LDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 13,80 %, 17,04 % i 5,50 % u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitor TNF-a. U 24. mjesecu porast je iznosio 12,71 %, 18,14 % odnosno 3,64 %,

• Srednja vrijednost HDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 11,71 %, 13,63 % i 2,82 % u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitor TNF-a. U 24. mjesecu porast je iznosio 11,58 %, 13,54 % odnosno 1,42 %.

Infarkt miokarda Reumatoidni artritis

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, stope incidencije (95 % CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) odnosno 0,16 (0,07; 0,31) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. Zabilježeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom, pri čemu su stope u bolesnika liječenih tofacitinibom bile slične onima u bolesnika koji su liječeni inhibitorima TNF-a (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). U ispitivanju je bilo potrebno pratiti najmanje

1500 bolesnika tijekom 3 godine.

Maligne bolesti, osim NMSC-a Reumatoidni artritis

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u

promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, stope incidencije (95 % CI) za rak pluća kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) odnosno 0,13 (0,05; 0,26) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). U ispitivanju je bilo potrebno pratiti najmanje

1500 bolesnika tijekom 3 godine.

Stope incidencije (95 % CI) za limfom kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24)

odnosno 0,02 (0,00; 0,10) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA

Nuspojave u bolesnika s JIA-om u pivotalnom ispitivanju faze 3 (ispitivanje JIA-I) i dugoročnom nastavku ispitivanja, koji je obuhvatio pedijatrijske bolesnike s pJIA-om, jPsA-om, artritisom povezanim s entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis, ERA) i sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) bile su općenito prema vrsti i učestalosti dosljedne onima opaženima u odraslih bolesnika s RA-om, osim nekih infekcija (infekcija gornjeg dišnog sustava i virusna infekcija) i gastrointestinalnih ili općih poremećaja (bol u abdomenu i pireksija), koji su bili češći u pedijatrijskoj populaciji s JIA-om. MTX je bio najčešći istodobno primijenjivani csDMARD (1. dana, 156 od 157 bolesnika na csDMARD-ovima uzelo je MTX), nema dovoljno podataka o sigurnosnom profilu tofacitiniba kada se primjenjuje istodobno s bilo kojim drugim csDMARD-ovima.

Infekcije

U dvostruko slijepom dijelu ispitivanja JIA-I infekcija je bila najčešće prijavljivana nuspojava (44,3 %). Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene težine.

U ispitivanju JIA-I ozbiljne infekcije prijavljene su u 3 bolesnika (1,3 %) koji su primili tofacitinib, što odgovara stopi incidencije od 2,43 bolesnika s ozbiljnim infekcijama na 100 bolesnik-godina. Herpes zoster prijavljen je u 2 bolesnika (0,9 %), sa stopom incidencije od 1,63 bolesnika s herpes zosterom na 100 bolesnik-godina. Oba događaja odnosila su se na pojedinačni dermatom i nisu bila ozbiljna.

U dugoročnom nastavku ispitivanja ozbiljne su se infekcije pojavile u 14 bolesnika (4,6 %) koji su primali tofacitinib, što odgovara stopi incidencije od 1,50 bolesnika s ozbiljnim infekcijama na

100 bolesnik-godina. Najčešće ozbiljne infekcije bile su herpes zoster i pneumonija. Događaji herpes zostera prijavljeni su u 6 bolesnika (2,0 %) što odgovara stopi incidencije od 0,64 bolesnika s herpes zosterom na 100 bolesnik-godina. Od njih, 2 bolesnika (0,7 %) doživjela su ozbiljne događaje herpes zostera koji obuhvaća više dermatoma sa stopom incidencije od 0,21 događaja na 100 bolesnik-godina. Uz to, pojavila su se 3 događaja herpes zostera (2 ozbiljna i 1 koji nije bio ozbiljan) ograničena na pojedinačne dermatome. Preostali događaj herpes zostera nije bio ozbiljan, odnosio se na 2 susjedna dermatoma, a dogodio se u bolesnika s prethodnim događajem varičele koji nije bio ozbiljan, a prijavljen je 5,8 godina ranije u ispitivanju.

Hepatički događaji

Bolesnici u pivotalnom ispitivanju JIA morali su imati razine AST-a i ALT-a manje od 1,5-struke vrijednosti gornje granice normale da bi bili prihvatljivi za pristupanje ispitivanju. U ispitivanju JIA-I, povišene vrijednosti ALT-a > 5 × GGN tijekom 2 uzastopna posjeta prijavljene su u jednog bolesnika (0,4 %) koji je primao tofacitinib uz osnovnu terapiju metotreksatom; smatralo se da je događaj povezan s tofacitinibom, a nakon prestanka primjene metotreksata i tofacitiniba došlo je do oporavka. U dugoročnom nastavku ispitivanja, povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a > 5 × GGN u 2 uzastopna posjeta prijavljene su u 2 bolesnika (0,66 %); smatralo se da nijedan od događaja nije povezan s tofacitinibom. Nijedan događaj ni u jednom od ispitivanja nije ispunio kriterije prema Hyjevom zakonu (engl. Hy’s Law).

Laboratorijske pretrage

Promjene u rezultatima laboratorijskih pretraga u bolesnika s JIA-om u programu kliničkog razvoja bile su u skladu s onima koje su opažene kod odraslih bolesnika s RA-om. Bolesnici u pivotalnom ispitivanju JIA trebali su imati broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3 da bi bili podobni za uključivanje u ispitivanje, stoga ne postoje dostupne informacije za bolesnike s JIA-om s brojem trombocita <100 000 stanica/mm3 prije početka liječenja tofacitinibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika na pojavu znakova i simptoma nuspojava. Nema specifičnog antidota za predoziranje tofacitinibom. Liječenje treba biti simptomatsko i suportivno.

Farmakokinetički podaci do i uključujući pojedinačnu dozu od 100 mg u zdravih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje eliminacija više od 95% primijenjene doze unutar 24 sata.