SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC11. Mehanizam djelovanja

Siltuksimab je ljudsko-mišje kimerično monoklonsko protutijelo koje s visokim afinitetom formira stabilne komplekse, s topivim, bioaktivnim oblicima ljudskog IL-6. Siltuksimab sprječava vezanje ljudskog IL-6 i na topive receptore IL-6 (IL-6R) i na IL-6R vezane na membranu, i tako inhibira nastajanje heksamernog signalnog kompleksa s gp130 na površini stanice. Interleukin-6 je pleiotropni, proupalni citokin kojeg proizvode različite vrste stanica, uključujući T-stanice, B-stanice, limfocite, monocite i fibroblaste, kao i maligne stanice. Pokazalo se da je IL-6 uključen u različite normalne fiziološke procese kao što je indukcija sekrecije imunoglobulina, inicijacija sinteze jetrenih proteina akutne faze i stimulacija proliferacije i diferencijacije hematopoetske prekursorske stanice.

Prekomjerna proizvodnja IL-6, u kroničnim upalnim bolestima i u zloćudnim bolestima bila je povezana s anemijom i kaheksijom, te je postavljena hipoteza da ima glavnu ulogu u upravljanju proliferacijom plazma stanica i sistemskim manifestacijama u bolesnika s CD.

Farmakodinamički učinci

In vitro, siltuksimab je ovisno o dozi inhibirao rast murinske plazmocitomske stanične linije ovisne o IL-6, kao odgovor na ljudski IL-6. U kulturama ljudskih stanica hepatoma, proizvodnja serumskog amiloida A, proteina akutne faze stimuliranog IL-6 bila je inhibirana siltuksimabom ovisno o dozi.

Slično, u kulturama ljudskih Burkittovih stanica B-limfoma, proizvodnja proteina imunoglobulina M

kao odgovora na IL-6, bila je inhibirana siltuksimabom ovisno o dozi.

Biomarkeri

Dobro je ustanovljeno da IL-6 stimulira ekpresiju C-reaktivnog proteina (CRP) u akutnoj fazi. Mehanizam djelovanja siltuksimaba je neutralizacija IL-6 bioaktivnosti, koja se indirektno može mjeriti supresijom CRP-a. Liječenjem MCD-a siltuksimabom dolazi do brzog i trajnog pada koncentracija CRP-a u serumu. Mjerenje koncentracija IL-6 u serumu ili plazmi tijekom liječenja ne smije se koristiti kao farmakodinamički marker, jer kompleksi siltuksimab neutralizirajućeg protutijela i IL-6 interferiraju sa sadašnjim metodama kvantifikacije IL-6 koje se temelje na imunološkim metodama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje 1

Multinacionalno, randomizirano (2:1) dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2, bilo je provedeno radi procjene djelotvornosti i sigurnosti siltuksimaba (11 mg/kg svaka 3 tjedna) u usporedbi s placebom u kombinaciji s najboljom potpornom njegom u bolesnika s MCD. Liječenje je

nastavljeno do zatajenja liječenja (definirano kao progresija bolesti temeljena na povećanju simptoma, radiološkoj progresiji ili pogoršanju funkcionalnog stanja) ili neprihvatljive toksičnosti. Ukupno je randomizirano i liječeno 79 bolesnika sa simptomatskom MCD. Medijan dobi bio je 47 godina (raspon 20-74) u skupini liječenoj siltuksimabom i 48 godina (raspon 27-78) u skupini liječenoj placebom. U placebo skupinu bilo je uključeno više muških bolesnika (85% za placebo naspram 56% u skupini liječenoj siltuksimabom). Rezultat ECOG funkcionalnog stanja (0/1/2) na početku je bio 42%/45%/13% u skupini liječenoj siltuksimabom, odnosno 39%/62%/0% u placebo skupini. Na početku je 55% bolesnika u skupini liječenoj siltuksimabom i 65% bolesnika u placebo skupini, primilo prethodne sistemske terapije za MCD i 30% bolesnika u skupini liječenoj siltuksimabom, te 31% u placebo skupini koristilo je kortikosteroide. Histološki podtipovi bili su slični u obje skupine liječenja, s 33% hijalinsko vaskularnog podtipa, 23% plazmocitnog podtipa i 44% miješanog podtipa. Mjera primarnog ishoda ispitivanja bio je trajan tumorski odgovor i simptomatski odgovor, definirano kao tumorski odgovor procijenjen nezavisnom procjenom i potpuni oporavak ili stabilizacija prospektivno prikupljenih simptoma MCD, za najmanje 18 tjedna bez zatajenja liječenja.

U Ispitivanju 1 opažena je statistički značajna razlika u nezavisno procijenjenoj stopi trajnog tumorskog odgovora i stopi simptomatskog odgovora u skupini liječenoj siltuksimabom u usporedbi s placebo skupinom (34% naspram 0%; 95% CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012). Ukupna stopa odgovora tumora bila je procijenjena temeljeno na modificiranim Chesonovim kriterijima, i nezavisnom procjenom, i procjenom ispitivača.

Ključni rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja 1 sažeti su u Tablici 3.

Tablica 3: Mjere ishoda djelotvornosti u Ispitivanju 1

* Najbolja suportivna njega

1. Prilagođeno za primjenu kortikosteroida na randomizaciji

2. U vrijeme primarne analize podaci za 19 od 20 ispitanika s tumorskim i simptomatskim odgovorom bili su cenzurirani zbog odgovora koji je bio u tijeku

3. N/P = “Nije primjenjivo”, nije bilo ispitanika s odgovorom u placebo skupini, stoga trajanje nije primjenjivo

4. Potpuni simptomatski odgovor je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja

5. Podaci za 11 od 13 ispitanika koji su imali potpuni simptomatski odgovor bili su cenzurirani zbog odgovora koji je bio u tijeku

Znakovi i simptomi povezani s MCD-om bili su prikupljeni prospektivno. Ukupni rezultat svih simptoma (odnosi se na rezultat ukupnih simptoma povezanih s MCD-om) bio je zbroj stupnjeva

težine (NCI-CTCAE stupanj) znakova i simptoma povezanih s MCD [općenito povezano s MCD-om (umor, malaksalost, hiperhidroza, noćna znojenja, vrućica, gubitak težine, anoreksija, tumorska bol, dispneja i pruritus), autoimuni fenomen, zadržavanje tekućine, neuropatija i kožni poremećaji]. U svakom ciklusu izračunat je postotak promjene od početne vrijednosti kod znakova i simptoma povezanih s MCD-om i rezultat za ukupne simptome povezane s MCD-om. Potpuni simptomatski odgovor bio je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om, koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja.

Odgovor hemoglobina bio je definiran kao promjena od početne vrijednosti od ≥ 15 g/L (0,9 mmol/l) u 13. tjednu. U usporedbi s placebom, u skupini liječenoj siltuksimabom opažena je statistički značajna razlika (61,3% naspram 0%; p = 0,0002) u odgovoru hemoglobina.

Analiza podskupina

Analiza i primarnih mjera ishoda i sekundarnih mjera ishoda za različite podskupine uključujući dob (< 65 godina i ≥ 65 godina); rasu (bijelu i ostale); regiju (Sjeverna Amerika, Europa, Bliski istok i Afrika, te azijsko-pacifička regija); primjenu kortikosteroida na početku (da ili ne); prethodnu terapiju (da ili ne); i MCD histologiju (plazmocitni i miješani histološki podtip) dosljedno je pokazala da je učinak liječenja u korist skupine liječene siltuksimabom osim za podskupinu hijalinsko vaskularnog histološkog podtipa u kojoj niti jedan bolesnik nije postigao definiranu primarnu mjeru ishoda.

Dosljedan učinak liječenja u korist bolesnika liječenih siltuksimabom kroz sve velike sekundarne mjere ishoda pokazao se u podskupini hijalinsko vaskularnog podtipa. Odabrani rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja 1 u podskupini hijalinsko vaskularnog podtipa sažeto su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4: Odabrane mjere ishoda za podskupinu hijalinskog vaskularnog podtipa iz ispitivanja 1

* Najbolja suportivna njega

1. 95%-tni interval pouzdanosti za razliku u udjelima

2. N/P = “Nije primjenjivo”, nije bilo ispitanika s odgovorom stoga 95%-tni CI nije primjenjiv

3. 95%-tni interval pouzdanosti za omjer hazarda

4. Potpuni simptomatski odgovor je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja

Ispitivanje 2

Dodatno uz Ispitivanje 1, podaci o djelotvornosti dostupni su od bolesnika s CD-om iz jedne skupine ispitivanja faze 1 (Ispitivanje 2). U ovom ispitivanju 37 bolesnika s CD-om (35 bolesnika s MCD-om) bilo je liječeno siltuksimabom. U 16 bolesnika s MCD-om koji su liječeni s 11 mg/kg svaka 3 tjedna, ukupna stopa tumorskog odgovora nezavisnom procjenom bila je 43,8% s 6,3% potpunog odgovora. Svi tumorski odgovori trajali su tijekom > 18 tjedana. U ovom ispitivanju, 16 od 35 bolesnika s MCD imalo je hijalinsko vaskularni histološki podtip; 31% tih bolesnika imalo je radiološki odgovor

temeljen na nezavisnoj procjeni i 88% pokazalo je koristan klinički odgovor koji je definiran

protokolom.

Ispitivanje 3

Otvoreno, multicentrično, nerandomizirano ispitivanje faze 2 procijenilo je sigurnost i djelotvornost produženog liječenja siltuksimabom u 60 bolesnika s MCD-om koji su prethodno bili uključeni u Ispitivanje 1 (41 bolesnik) ili Ispitivanje 2 (19 bolesnika). Medijan trajanja liječenja siltuksimabom bio je 5,52 godine (raspon: 0,8 do 10,8 godina); više od 50% bolesnika primalo je liječenje siltuksimabom tijekom ≥5 godina. Nakon medijana od 6 godina praćenja, niti jedan od 60 bolesnika nije umro i održavanje kontrole bolesti bilo je pokazano u 58 od 60 bolesnika.

Najviša ukupna doza u kliničkim ispitivanjima

Najviša ukupna količina siltuksimaba koja je primijenjena u bilo kojem kliničkom ispitivanju do sada, po dozi bila je 2190 mg (11 mg/kg).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja siltuksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s CD-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nakon prve primjene siltuksimaba (doze u rasponu od 0,9 do 15 mg/kg), površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i maksimalna koncentracija u serumu (C^max) povisili su se proporcionalno s dozom, a klirens (CL) je bio neovisan o dozi. Nakon primjene jedne doze pri preporučenom režimu doziranja (11 mg/kg primijenjeno jedanput svaka 3 tjedna), klirens je bio 3,54 ± 0,44 ml/kg/dan i poluvrijeme je bilo 16,3 ± 4,2 dana. Nakon primjene ponovljene doze pri preporučenoj dozi, otkriveno je da je klirens siltuksimaba neovisan o vremenu, a sistemsko

nakupljanje bilo je umjereno (indeks nakupljanja od 1,7). U skladu s poluvremenom nakon prve doze, koncentracije u serumu dostigle su razine stanja dinamičke ravoteže do šeste infuzije (intervali svaka 3 tjedna) sa srednjom vrijednošću (± SD) vršne i najniže koncentracije lijeka od 332 ± 139 odnosno 84 ± 66 µg/ml.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal stvaranja protutijela na lijek (imunogenost). Imunogenost siltuksimaba bila je procijenjena koristeći enzimsko-imunološku pretragu (EIA) premoštavanjem antigenom i elektrokemiluminescentnom (ECL) imunometodom (ECLIA).

U kliničkim ispitivanjima uključujući monoterapiju i ispitivanja kombinacije, za ispitivanje

anti-siltuksimab protutijela bili su dostupni uzorci od ukupno 432 bolesnika, s tim da je 189 bolesnika kojima je barem jedan uzorak ispitan ECLIA pretragom koja je visoko tolerantna na lijek. Stopa incidencije detektabilnih anti-siltuksimab protutijela bila je ukupno 0,9% (4/432) i 2,1% (4/189) u bolesnika s barem jednim uzorkom ispitanim ECLIA pretragom koja je visoko tolerantna na lijek.

Daljnje analize imunogenosti bile su provedene za sve pozitivne uzorke od 4 bolesnika s detektabilnim anti-siltuksimab protutijelima. Niti jedan od ovih bolesnika nije imao neutralizirajuća protutijela. Nije dokazana promijenjena sigurnost ili djelotvornost u bolesnika koji su razvili protutijela na siltuksimab.

Posebne populacije

Analize farmakokinetike u križnom populacijskom ispitivanju bile su provedene pomoću podataka za 378 bolesnika s raznovrsnim stanjima, koji su primili samo lijek siltuksimab pri dozama u rasponu od 0,9 do 15 mg/kg. U analizama su procijenjeni učinci raznovrsnih kovarijabli na farmakokinetiku siltuksimaba.

Klirens siltuksimaba povećao se s povećanjem tjelesne težine; međutim, nije potrebna prilagodba doze prema tjelesnoj težini budući da se primjena temelji na mg/kg. Sljedeći faktori nisu imali klinički učinak na klirens siltuksimaba: spol, dob i etnička pripadnost. Učinak na status anti-siltuksimab

protutijela nije bio ispitan, jer broj bolesnika pozitivnih na anti-siltuksimab protutijela nije bio

dovoljan.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetika siltuksimaba bila je analizirana radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku u farmakokinetici siltuksimaba u bolesnika starijih od 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od 65 godina ili mlađih.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrega na farmakokinetiku siltuksimaba. Za bolesnike s početnom vrijednošću izračunatog klirensa kreatinina od 12 ml/min ili više, nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku siltuksimaba. U skupinu podataka bila su uključena četiri bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 12 do 30 ml/min).

Oštećenje jetre

Formalna ispitivanja učinka oštećenja jetre na farmakokinetiku siltuksimaba nisu provedena. Za bolesnike s početnom vrijednošću alanin transaminaze do 3,7 puta gornje granice normale, početnom vrijednošću albumina u rasponu od 15 do 58 g/L, i početnom vrijednošću bilirubina u rasponu od 1,7 do 42,8 mg/dL nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku siltuksimaba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost siltuksimaba nisu bile ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika.

histidin histidinklorid hidrat polisorbat 80

saharoza

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

4 godine

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene bila je dokazana do 8 sati pri sobnoj temperaturi

(vidjeti dio 6.6).

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik za kontaminaciju mikroorganizmima, lijek se mora primijeniti odmah.

Ako se ne primijeni odmah, uvjeti i vrijeme čuvanja tijekom primjene odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

SYLVANT 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I od 8 ml s elastomernim zatvaračem i aluminijskim prstenom s “flip-off” poklopcem koja sadrži 100 mg siltuksimaba. Pakiranje od 1 bočice.

SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I od 30 ml s elastomernim zatvaračem i aluminijskim prstenom s “flip-off” poklopcem koja sadrži 400 mg siltuksimaba. Pakiranje od 1 bočice.

i druga rukovanja lijekom

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

• Koristite aseptičku tehniku.

• Izračunajte dozu, ukupni volumen potrebne rekonstituirane otopine lijeka SYLVANT i broj potrebnih bočica. Preporučena igla za pripremu je 21-gauge 1½ inča (38 mm). Infuzijske vrećice (250 ml) moraju sadržavati 5%-tnu dekstrozu i moraju biti napravljene od polivinilklorida (PVC), poliolefina (PO), polipropilena (PP) ili polietilena (PE). Kao alternativa, smiju se koristiti boce od polietilena.

• Pustite da bočica/e s lijekom SYLVANT dosegne sobnu temperaturu (15°C do 25°C) tijekom

  otprilike 30 minuta. SYLVANT mora ostati na sobnoj temperaturi tijekom trajanja pripreme.

  Svaka se bočica sa 100 mg mora rekonstituirati s 5,2 ml vode za injekcije za jednokratnu primjenu kako bi se dobila otopina koncentracije 20 mg/ml.

  Svaka se bočica s 400 mg treba rekonstituirati s 20 ml vode za injekcije za jednokratnu primjenu kako bi se dobila otopina koncentracije 20 mg/ml.

• Blago zavrtite (NEMOJTE TRESTI ILI RADITI VRTLOG ILI SNAŽNO VRTITI)

  rekonstituirane bočice kako biste potpomogli otapanje praška. Nemojte uklanjati sadržaj dok se

  prašak u potpunosti ne otopi. Prašak bi se morao otopiti za manje od 60 minuta. Provjerite da bočice ne sadrže čestice i obratite pažnju na promjenu boje prije pripreme doze. Nemojte primijeniti ako su prisutne vidljive neprozirne ili strane čestice i/ili je otopina promijenila boju.

• Razrijedite ukupni volumen doze rekonstituirane otopine na 250 ml 5%-tnom sterilnom otopinom glukoze, na način da iz vrećice od 250 ml s 5%-tnom otopinom glukoze povučete volumen jednak volumenu rekonstituiranog lijeka SYLVANT. Polako dodajte ukupni volumen rekonstituirane otopine lijeka SYLVANT u infuzijsku vrećicu od 250 ml. Blago promiješajte.

• Rekonstituirana otopina ne smije se čuvati dulje od 2 sata prije dodavanja u infuzijsku vrećicu. Infuzija mora završiti unutar 6 sati od dodavanja rekonstituirane otopine u infuzijsku vrećicu. Primijenite razrijeđenu otopinu kroz vremenski period od 1 sat koristeći set za primjenu od PVC-a, poliuretana (PU) ili PE, koji s unutrašnje strane sadrži polietersulfonski (PES) filter od 0,2-mikrona. SYLVANT ne sadrži konzervanse, stoga bilo koju preostalu količinu infuzijske otopine nemojte ponovno upotrebljavati.

• Nisu provedena fizikalna biokemijska ispitivanja kompatibilnosti kojima bi se procijenila istovremena primjena lijeka SYLVANT s drugim lijekovima. Nemojte primjenjivati infuziju lijeka SYLVANT istodobno s drugim lijekovima putem iste intravenske linije.

• Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.