Temomedac je indiciran za liječenje:

• odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

• djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

Temomedac smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga. Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temomedac se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m² na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

• apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 10⁹/l

• broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l

• nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

  CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

  Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

  Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om
  Toksičnost	Privremeni prekid primjene TMZ-aa	Trajni prekid primjene TMZ-a
  Apsolutni broj neutrofila	≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
  Broj trombocita	≥ 10 i < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
  CTC stupanj nehematološke toksičnosti(osim alopecije, mučnine i povraćanja)	CTC stupnja 2	CTC stupnja 3 ili 4

  a: Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila ≥ 1,5 x 10⁹/l; broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l; nehematološka toksičnost prema CTC ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

  Faza monoterapije

  Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m² jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m² ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus

  bio ≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila

  (ABN) ≥ 1,5 x 10⁹/l, a broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od

  200 mg/m² na dan tijekom prvih 5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno naputcima u Tablicama 2 i 3.

  Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

  Tablica 2. Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije
  Razina doze	Doza TMZ-a(mg/m²/dan)	Napomene
  –1	100	Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka
  0	150	Doza tijekom 1. ciklusa
  1	200	Doza tijekom 2. - 6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

  Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije
  Toksičnost	Smanjiti dozu TMZ-a za jednu razinua	Prekinuti primjenuTMZ–a
  Apsolutni broj neutrofila	< 1,0 x 109/l	Vidjeti bilješku b
  Broj trombocita	< 50 x 109/l	Vidjeti bilješku b
  CTC stupanj nehematološke toksičnosti(osim alopecije, mučnine i povraćanja)	CTC stupanj 3	CTC stupanj 4b

  a: doze TMZ-a navedene su u Tablici 2. b: TMZ se mora prekinuti:

• ako razina doze -1 (100 mg/m²) i dalje stvara neprihvatljive toksične učinke

• ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m² jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m² jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m² jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temomedac tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na dakarbazin.

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot istraživanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajući zbrinuti.

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om. Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti

potrebno dati antiemetik. Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ-om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN ≥ 1,5 x 10⁹/l i broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 10⁹/l, a broj trombocita > 100 x 10⁹/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 10⁹/l ili je broj trombocita < 50 x 10⁹/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2).

Razine doza su 100 mg/m², 150 mg/m² i 200 mg/m². Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m². Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na

mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika. Osobe ženskog spola

Žene u generativnoj dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja TMZ-om i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Osobe muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko kriokonzervacije sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Dodatne informacije za Temomedac 20 mg tvrde kapsule

Pomoćna tvar sunset yellow FCF (E110) sadržana u ovojnici kapsule može uzrokovati alergijske reakcije.

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja C^max za 33 %, a površine ispod krivulje (AUC) za 9 %.

Budući da se ne može isključiti da je promjena C^max klinički značajna, Temomedac treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u kliničkim ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H²-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa

TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Primjena TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m² pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temomedac se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene Temomedaca tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Žene u generativnoj dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarci koji se liječe ovim lijekom moraju koristiti pouzdane mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete tijekom najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko kriokonzervacije sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji su primali TMZ u kliničkim ispitivanjima najčešće nuspojave bile su mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, umor, konvulzije i osip. Većina je hematoloških

nuspojava bila prijavljena često; učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3 - 4 navedena je nakon Tablice 4.

U bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim gliomom mučnina (43%) i povraćanje (36%) obično su bili stupnja 1 ili 2 (0 - 5 epizoda povraćanja tijekom 24 sata) i prestali bi sami od sebe ili su se mogli lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

Tablični popis nuspojava

U Tablici 4 navedene su nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja TMZ-a u promet. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a Uključuje faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokni faringitis

b Uključuje gastroenteritis, virusni gastroenteritis

c Uključuje Cushingoidni izgled, Cushingov sindrom

d Uključuje neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju

e Uključuje poremećaj vida, poremećaj oka

f Uključuje gluhoću, obostranu gluhoću, neurosenzornu gluhoću, jednostranu gluhoću

g Uključuje bol u uhu, nelagodu u uhu

h Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu

u abdomenu

i Uključuje periferni edem, periferno oticanje

j Uključuje povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima k Uključuje oštećenje zbog zračenja, oštećenje kože zbog zračenja

† Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih lijekova, uključujući TMZ-a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8 % bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14 % bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19 %, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17 % bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8 % odnosno 4 % bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1- 2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije stope neutropenije

(ABN < 0,5 x 10⁹/l) i trombocitopenije (< 20 x 10⁹/l) stupnja 4 bile su više u žena nego u muškaraca: 12 % naspram 5 % kod neutropenije i 9 % naspram 3 % kod trombocitopenije. Prema podacima za 400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8 % žena naspram 4 % muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8 % žena naspram 3 % muškaraca. U ispitivanju s 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3 % žena naspram 0 % muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1 % žena naspram 0 % muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ–a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m² (ukupna doza po ciklusu tijekom 5 dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od

10 000 mg (ukupna doza tijekom 5 dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od 5 dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.