ASPAVELI 1080 mg otopina za infuziju

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ03 Mehanizam djelovanja

Pegcetakoplan je simetrična molekula sastavljena od dva identična pentadekapeptida kovalentno vezana za krajeve linearne molekule PEG od 40 kDa. Peptidni dijelovi vežu se za komplement C3 i C3b i vrše široku inhibiciju kaskade komplementa. Dio molekule koji čini PEG od 40 kDa poboljšava topljivost i produžava vrijeme zadržavanja u tijelu nakon primjene lijeka.

Pegcetakoplan se veže za protein komplementa C3 i njegov aktivacijski fragment C3b te tako regulira cijepanje proteina C3 i stvaranje nizvodnih efektora aktivacije komplementa. U PNH-u je ekstravaskularna hemoliza olakšana opsonizacijom fragmentom C3b dok je intravaskularna hemoliza posredovana nizvodnim kompleksom koji napada membranu (engl. membrane attack complex, MAC). Pegcetakoplan vrši široku regulaciju kaskade komplementa djelovanjem na stvaranje fragmenta C3b i kompleksa MAC i time kontrolira mehanizme koji dovode do ekstravaskularne i intravaskularne hemolize.

Kod C3G-a i primarnog IC-MPGN-a postoji prekomjerno taloženje produkata razgradnje C3 u glomerulima bubrega, što dovodi do oštećenja bubrežnog parenhima i oštećenja funkcije bubrega. Pegcetakoplan djeluje na „uzvodne“ efektore aktivacije komplementa (C3 i C3b), pa tako inhibira sve puteve aktivacije komplementa (alternativni, klasični i lektinski). Inhibiranjem C3, pegcetakoplan izravno djeluje na neprikladnu aktivaciju C3 i smanjuje prekomjerno taloženje produkata razgradnje C3 u glomerulima bubrega te tako mijenja osnovnu bolest. Time što djeluje na C3b, pegcetakoplan inhibira i aktivnost C3 konvertaze u alternativnom putu kroz dodatni mehanizam djelovanja na kaskadu komplementa. Na taj se način dodatno sprječava taloženje produkata razgradnje C3 u glomerulima.

Farmakodinamički učinci

PNH

U ispitivanju APL2-302 u skupini liječenoj pegcetakoplanom, srednja vrijednost koncentracije C3 u serumu povećala se s 0,94 g/l na početku ispitivanja na 3,83 g/l u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost koncentracije C3 u serumu povećala se s 0,95 g/l na početku ispitivanja na 3,56 g/l u 26. tjednu.

U ispitivanju APL2-302, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita povećala se sa

66,80 % na početku ispitivanja na 93,85 % u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita povećala se s 42,4 % na početku ispitivanja na 90,0 % u 26. tjednu.

U ispitivanju APL2-302, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita s nakupljanjem proteina C3 smanjila se sa 17,73 % na početku ispitivanja na 0,20 % u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita s nakupljanjem proteina C3 smanjila se s 2,85 % na početku ispitivanja na 0,09 % u

26. tjednu.

C3G i primarni IC-MPGN

U ispitivanju APL2-C3G-310, u skupini liječenoj pegcetakoplanom, srednja vrijednost koncentracije C3 u serumu povećala se s 0,62 g/l na početku ispitivanja na 3,71 g/l u 26. tjednu i taj se učinak zadržao do 52. tjedna. U skupini koja je primala placebo, koncentracije C3 nisu se mijenjale do

26. tjedna (0,57 g/l na početku; 0,58 g/l u 26. tjednu) i povećale su se nakon prelaska na pegcetakoplan na 3,59 g/l u 52. tjednu.

U skupini liječenoj pegcetakoplanom, srednja vrijednost koncentracije sC5b-9 u serumu smanjila se s 902,5 ng/ml na početku ispitivanja na 290,2 ng/ml u 26. tjednu i taj se učinak zadržao do 52. tjedna. U skupini koja je primala placebo, koncentracije sC5b-9 nisu se mijenjale (768,3 ng/ml na početku; 759,9 ng/ml u 26. tjednu), a smanjile su se nakon prelaska na pegcetakoplan na 272,9 ng/ml u

52. tjednu.

Opažen je klirens depozita C3 u glomerulima nakon 6 mjeseci na temelju većeg udjela bolesnika s postignutim intenzitetom bojenja od nula u skupini liječenoj pegcetakoplanom (71,4 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (8,8 %).

Klinička djelotvornost i sigurnost

PNH

Djelotvornost i sigurnost primjene pegcetakoplana u bolesnika s PNH-om bila je ocijenjena u dva otvorena, randomizirana, kontrolirana ispitivanja faze 3: u bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa u ispitivanju APL2-302 i u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa u ispitivanju APL2-308. U oba ispitivanja doza pegcetakoplana bila je 1080 mg dvaput tjedno. Doza se, po potrebi, mogla prilagoditi na 1080 mg svaka 3 dana.

Ispitivanje u odraslih bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa (APL2-302)

U ispitivanju APL2-302 je nakon otvorenog, randomiziranog, 16-tjednog razdoblja kontroliranog aktivnim komparatorom slijedilo 32-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. U ovo ispitivanje uključeni su bolesnici s PNH-om koji su bili liječeni stabilnom dozom ekulizumaba tijekom najmanje prethodna 3 mjeseca i čije su razine hemoglobina bile < 10,5 g/dl. Pogodni bolesnici bili su uključeni u 4-tjedno uvodno razdoblje tijekom kojeg su primali 1080 mg pegcetakoplana supkutano dvaput tjedno uz svoju trenutnu dozu ekulizumaba. Bolesnici su potom bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali bilo 1080 mg pegcetakoplana dvaput tjedno bilo svoju trenutnu dozu ekulizumaba tijekom 16-tjednog kontroliranog razdoblja nakon randomizacije. Randomizacija je bila stratificirana na temelju broja transfuzija koncentriranih eritrocita unutar 12 mjeseci prije dana -28 (< 4; ≥ 4) i broja trombocita pri probiru (< 100 000/mm³; ≥ 100 000/mm³). Bolesnici koji su završili kontrolirano razdoblje nakon randomizacije ušli su u razdoblje otvorenog liječenja tijekom kojeg su svi primali pegcetakoplan u trajanju do 32 tjedna (bolesnici koji su tijekom kontroliranog razdoblja nakon randomizacije primali ekulizumab prije prelaska na monoterapiju pegcetakoplanom prošli su 4-tjedno uvodno razdoblje).

Mjere primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti procijenjene su u 16. tjednu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je promjena razine hemoglobina od početne vrijednosti do 16. tjedna od randomizacije. Početna vrijednost bila je definirana kao prosjek mjerenja prije prve doze pegcetakoplana (na početku uvodnog razdoblja). Ključne mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti bile su izbjegavanje transfuzije, definirano kao udio bolesnika kojima nije bila potrebna transfuzija tijekom kontroliranog razdoblja nakon randomizacije te promjena apsolutnog broja retikulocita (ABR), razine LDH i rezultata za umor na ljestvici za funkcionalnu procjenu terapije kronične bolesti (engl. functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) od početne vrijednosti do 16. tjedna.

U uvodno razdoblje uključilo se ukupno 80 bolesnika. Na kraju razdoblja uhodavanja svih 80 bolesnika je bilo randomizirano, 41 bolesnik u skupinu koja će primati pegcetakoplan, a 39 bolesnika u skupinu koja će primati ekulizumab. Demografske karakteristike i početne

karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između liječenih skupina (vidjeti tablicu 2). Ukupno je 38 bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 39 bolesnika u skupini liječenoj ekulizumabom završilo 16-tjedno kontrolirano razdoblje nakon randomizacije i nastavilo s otvorenim razdobljem od 32 tjedna. Ukupno je 12 od 80 bolesnika (15 %) prekinulo terapiju pegcetakoplanom zbog nuspojava. Prema protokolu je u 15 bolesnika doza prilagođena na 1080 mg svaka 3 dana. Korist je procijenjena u 12 bolesnika, a 8 od 12 bolesnika imalo je koristi od prilagodbe doze.

Tablica 2: Početni demografski podaci i karakteristike bolesnika u ispitivanju APL2-302

*FACIT-umor mjeri se na ljestvici od 0-52, pri čemu veće vrijednosti ukazuju na manji umor.

Pegcetakoplan je bio superioran u odnosu na ekulizumab za mjeru primarnog ishoda promjene razine hemoglobina od početne vrijednosti (P < 0,0001).

Slika 1. Prilagođena srednja vrijednost promjene hemoglobina (g/dl) od početne vrijednosti do

2. tjedan

4. tjedan

6. tjedan

8. tjedan

Posjet radi analize

pegcetakoplan

12. tjedan

16. tjedan

Liječenje

ekulizumab

Promjena od početne vrijednosti hemoglobina (g/dl)

16. tjedna u ispitivanju APL2-302

Dokazana je neinferiornost za ključne mjere sekundarnog ishoda izbjegavanja transfuzije i promjene apsolutnog broja retikulocita od početne vrijednosti.

Nije se pokazala neinferiornost za promjenu od početne vrijednosti LDH.

Zbog hijerarhijskog testiranja nije provedeno formalno statističko testiranje za promjenu od početne vrijednosti rezultata na ljestvici FACIT-umor.

Prilagođene srednje vrijednosti, razlika u liječenju, intervali pouzdanosti i provedene statističke analize za ključne mjere sekundarnog ishoda prikazane su na slici 2.

promjena od početne vrijednosti retikulocita, 10⁹/L

LS srednja vrijednost (SE)

favorizira ekulizumab

da

LS srednja vrijednost (SE)

LS srednja vrijednost (SE)

za svaku mjeru ishoda prikazana je granica neinferiornosti za svaki parametar

95% CI

razlika između pegcetakoplana i ekulizumaba

63 %

(48 %, 77 %)

Slika 2. Analiza ključnih mjera sekundarnog ishoda u ispitivanju APL2-302

Rezultati svih suportivnih analiza primarne i sekundarnih mjera ishoda, uključujući sve opažene rezultate uz uključene podatke nakon transfuzije, bili su usporedivi.

Normalizacija hemoglobina (Hb) u 16. tjednu bila je postignuta u 34 % bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram 0 % u skupini liječenoj ekulizumabom. Normalizacija LDH-a bila je postignuta u 71 % bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram 15 % u skupini liječenoj ekulizumabom.

Ukupno je 77 bolesnika ušlo u 32-tjedno razdoblje otvorenog liječenja tijekom kojeg su svi bolesnici primali pegcetakoplan, što je dovelo do izloženosti koja je ukupno trajala do 48 tjedana. Rezultati u

48. tjednu općenito su odgovarali onima u 16. tjednu i potvrdili održanu djelotvornost.

Ispitivanje u odraslih bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa (APL2-308) Ispitivanje APL2-308 bilo je otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje u koje su uključeni bolesnici s PNH-om koji u 3 mjeseca prije uključenja nisu bili liječeni nijednim inhibitorom komplementa, a imali su razine Hb ispod donje granice normale. Pogodni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala pegcetakoplan i skupinu koja je primala potporno liječenje (npr. transfuzije, kortikosteroide, suplementaciju željezom, folatima i vitaminom B12), a koja je služila kao kontrolna skupina tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana.

Randomizacija je bila stratificirana na temelju broja transfuzija koncentriranih eritrocita unutar

12 mjeseci prije dana -28 (< 4; ≥ 4). U bilo kojem trenutku tijekom ispitivanja, bolesnici dodijeljeni u kontrolnu skupinu kojima se razina Hb snizila za ≥ 2 g/dl od početne vrijednosti ili oni u kojih je došlo do tromboembolijskog događaja povezanog s PNH-om mogli su prema planu ispitivanja prijeći u skupinu koja je primala pegcetakoplan i ostati u njoj do kraja ispitivanja.

Ukupno su randomizirana 53 bolesnika, njih 35 u skupinu koja je primala pegcetakoplan i njih 18 u kontrolnu skupinu. Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između liječenih skupina. Srednja vrijednost dobi u skupini liječenoj pegcetakoplanom bila je 42,2 godine, a u kontrolnoj skupini 49,1 godinu. Srednja vrijednost broja transfuzija koncentrata eritrocita tijekom 12 mjeseci prije probira bila je 3,9 u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 5,1 u kontrolnoj skupini. Pet bolesnika u svakoj skupini (14,3 % u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 27,8 % u kontrolnoj skupini) imalo je aplastičnu anemiju u anamnezi. Ostale početne vrijednosti bile su sljedeće: srednja vrijednost početnih razina Hb (skupina liječena pegcetakoplanom: 9,4 g/dl naspram kontrolnoj skupini: 8,7 g/dl), ABR (skupina liječena pegcetakoplanom: 230,2 × 10⁹/l naspram kontrolnoj skupini: 180,3 × 10⁹/l), LDH (skupina liječena pegcetakoplanom: 2151,0 U/l naspram kontrolnoj skupini: 1945,9 U/l) i broj trombocita (skupina liječena pegcetacoplanom: 191,4 × 10⁹/l naspram kontrolnoj skupini: 125,5 × 10⁹/l). Jedanaest od 18 bolesnika randomiziranih u kontrolnu skupinu prešlo je u skupinu koja je primala pegcetakoplan jer im se razina Hb snizila za ≥ 2 g/dl od početne vrijednosti. Od 53 randomizirana bolesnika, njih 52 (97,8 %) primilo je profilaktičku antibiotsku terapiju u skladu s lokalnim smjernicama za propisivanje.

Mjere primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti procijenjene su u 26. tjednu. Dvije koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su stabilizacija razine Hb, definirana kao izbjegavanje smanjenja koncentracije Hb za > 1 g/dl od početne vrijednosti bez primjene transfuzije, i promjena koncentracije LDH od početne vrijednosti.

U skupini liječenoj pegcetakoplanom, 30 od 35 bolesnika (85,7 %) postiglo je stabilizaciju razine Hb naspram 0 bolesnika u kontrolnoj skupini. Prilagođena razlika između skupine koja je primala pegcetakoplan i kontrolne skupine bila je 73,1 % (95 % CI; 57,2 % do 89,0 %; p < 0,0001).

Srednja vrijednost (standardna pogreška [engl. standard error, SE]) promjena koncentracije LDH u odnosu na početnu vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata (engl. least square, LS) u

26. tjednu bila je 1870 U/l u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram -400 U/l u kontrolnoj skupini (p < 0,0001). Razlika između skupine liječene pegcetakoplanom i kontrolne skupine bila je -1470

(95 % CI; -2113 do -827). Razlike u liječenju između skupine liječene pegcetakoplanom i kontrolne skupine bile su očite u 2. tjednu i održale su se do 26. tjedna (slika 3). Koncentracije LDH u kontrolnoj skupini ostale su povišene.

GGN

pegcetakoplan kontrolna skupina

Posjet radi analize

Slika 3. Srednja vrijednost (± SE) koncentracije LDH (U/l) tijekom vremena po terapijskim skupinama u ispitivanju APL2-308

Za odabrane ključne mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti, koje su uključivale odgovor hemoglobina u odsutnosti transfuzija, promjenu razine hemoglobina i promjenu ABR-a, pokazala se značajna razlika za skupinu liječenu pegcetakoplanom naspram kontrolne skupine (tablica 3).

Tablica 3: Analiza ključnih mjera sekundarnog ishoda u ispitivanju APL2-308

a Odgovor hemoglobina je bio definiran kao povećanje razine hemoglobina ≥ 1 g/dl od početne vrijednosti u

26. tjednu.

ABR = apsolutni broj retikulocita; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška

C3G i primarni IC-MPGN

Djelotvornost i sigurnost primjene pegcetakoplana u bolesnika s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om procijenjene su u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 APL2-C3G-310, u koje su bili uključeni odrasli i adolescentni bolesnici s C3G-om ili primarnim

IC-MPGN-om u vlastitom bubregu ili povratom bolesti u transplantiranom bubregu.

Doza pegcetakoplana bila je 1080 mg dvaput tjedno u odraslih ili adolescenata tjelesne težine ≥ 50 kg ili je ovisila o tjelesnoj težini u adolescenata tjelesne težine < 50 kg.

Ispitivanje u odraslih i adolescentnih bolesnika s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om (APL2-C3G-310)

Ispitivanje APL2-C3G-310 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s placebom kontroliranim razdobljem od 26 tjedana, za kojim je uslijedilo razdoblje otvorenog liječenja u trajanju od 26 tjedana. U ovo su ispitivanje bili uključeni adolescenti u dobi od 12 do 17 godina i odrasli s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om. Ispitivanje je uključilo bolesnike s bolesti u vlastitom bubregu ili povratom bolesti u transplantiranom bubregu s kliničkom slikom proteinurije ≥ 1 g na dan i eGFR-om ≥ 30 ml/min/1,73 m². Bolesnici su bili na stabilnom i optimiziranom režimu doze za liječenje C3G-a / primarnog IC-MPGN-a (npr. RAS inhibitorima, inhibitorima kotransportera natrija i

glukoze 2 [SGLT-2], imunosupresivima, sistemskim kortikosteroidima u dozi ne višoj od 20 mg na

dan ekvivalenta prednizona) tijekom najmanje 12 tjedana prije randomizacije.

Pogodni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 1 : 1 u skupinu koja je primala pegcetakoplan ili u skupinu koja je primala placebo supkutano dvaput tjedno tijekom 26-tjednog randomiziranog kontroliranog razdoblja. U randomizaciji su bila primijenjena dva stratifikacijska faktora; bolesnici s povratom bolesti nakon transplantacije naspram bolesnika s bolesti u vlastitom bubregu i bolesnici s biopsijom bubrega na početku ispitivanja (obavljenom tijekom probira ili unutar 28 tjedana prije randomizacije) naspram bolesnika bez biopsije bubrega na početku ispitivanja. Tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, promjene početnog režima liječenja C3G-a / primarnog

IC-MPGN-a bile su svedene na minimum i provedene samo kad je to bilo neophodno za dobrobit

bolesnika. Bolesnici koji su završili randomizirano kontrolirano razdoblje ispitivanja ušli su u

26-tjedno razdoblje otvorenog liječenja u kojem su svi ispitanici bili liječeni pegcetakoplanom dvaput tjedno.

Ukupno su bila randomizirana 124 bolesnika, 63 na pegcetakoplan i 61 na placebo. Dvije su skupine uglavnom imale slične demografske podatke i karakteristike bolesti na početku ispitivanja (vidjeti tablicu 4). Ukupno je 118 bolesnika završilo 26-tjedno randomizirano kontrolirano razdoblje, od čega je njih 114 završilo razdoblje otvorenog liječenja pegcetakoplanom (N = 59 s pegcetakoplana na pegcetakoplan; N = 55 s placeba na pegcetakoplan).

Tablica 4: Demografski podaci bolesnika i karakteristike bolesti na početku ispitivanja

APL2-C3G-310

*Unutar 12 tjedana prije ulaska u ispitivanje.

C3G = glomerulopatija C3, C3GN = glomerulonefritis C3, DDD (engl. dense-deposit disease) = bolest gustih depozita, IC-MPGN (engl. immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis) = membranoproliferativni glomerulonefritis s taloženjem imunokompleksa, uPCR (engl. urine protein-to-

creatinine ratio) = omjer proteina i kreatinina u mokraći, eGFR (engl. estimated glomerular filtration rate) = procjena brzine glomerularne filtracije, SD = standardna devijacija

Primarna i ključna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost procijenjene su u 26. tjednu. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je log-transformirani omjer uPCR-a u prvoj jutarnjoj mokraći u

26. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću.

Pegcetakoplan je bio superioran placebu, sa statistički značajnim smanjenjem uPCR-a za 68,1 %

(95 % CI: 57,3 % do 76,2 %, p < 0,0001) od početne vrijednosti u usporedbi s placebom nakon

26 tjedana liječenja (-67,2 % [95 % CI: -74,9 % do -57,2 %] i + 2,9 % [95 % CI: -8,6 % do 15,9 %] za pegcetakoplan odnosno placebo). Djelotvornost sličnog reda veličine opažena je u svim podskupinama neovisno o dobi (adolescenti naspram odraslih), vrsti bolesti (C3G naspram primarnog IC-MPGN-a), statusa bolesti (bolest u vlastitom bubregu naspram povrata bolesti nakon transplantacije) i istodobnoj primjeni imunosupresiva/glukokortikoida (da naspram ne). Učinak pegcetakoplana na uPCR zadržao se tijekom 52 tjedna (-67,2 % od početne vrijednosti). Bolesnici koji su prešli s placeba na pegcetakoplan u 26. tjednu (slika 4) imali su slično smanjenje (-51,3 %) u 52. tjednu.

Placebo

Tjedan

Geometrijska sredina (95 % CL) log-transformiranog omjera UPCR-a i početne vrijednosti

Slika 4. Geometrijska sredina omjera (95 % CI) uPCR-a u prvoj jutarnoj mokraći u usporedbi s početnom vrijednošću tijekom vremena po liječenoj skupini u MMRM modelu u ispitivanju APL2-C3G-310

Napomena: geometrijska sredina omjera izračunanog iz ponovno potenciranih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata.

CI (engl. confidence interval) = raspon pouzdanosti, uPCR (engl. urine protein-to-creatinine ratio) = omjer proteina i kreatinina u mokraći; MMRM (engl. mixed model of repeated measure) = mješoviti model za ponovljena mjerenja

Liječenje pegcetakoplanom tijekom 26 tjedana pokazalo je statistički značajno poboljšanje u ključnoj sekundarnoj mjeri ishoda koja se odnosila na smanjenje proteinurije, u kojoj je 60,3 % bolesnika liječenih pegcetakoplanom postiglo ≥ 50 %-tno smanjenje uPCR-a u usporedbi s 4,9 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, što je razlika od 52,7 % (95 % CI: 29,2 % – 76,2 %; p < 0,0001).

Liječenje pegcetakoplanom tijekom 26 tjedana dovelo je do većeg udjela bolesnika koji su postigli smanjenje za dva reda veličine ili veće na ljestvici od 0 do 3 u intenzitetu bojenja C3 u bubregu, pri čemu je 26 (74,3 %) bolesnika primalo pegcetakoplan naspram njih 4 (11,8 %) koji su primali placebo, a razlika je iznosila 64,3 % (95 % CI: 41,4 % – 87,2 %, nominalni p < 0,0001).

Liječenje pegcetakoplanom tijekom 26 tjedana pokazalo je stabilizaciju eGFR-a s promjenom od

početne vrijednosti za -1,497 (2,242) uz pegcetakoplan naspram -7,808 (1,919) uz placebo te

terapijsku razliku od 6,312 ml/min/1,73m² (95 % CI: 0,501; 12,122, nominalni p = 0 ,0333). Učinak pegcetakoplana na eGFR zadržao se sve do 52. tjedna. U bolesnika koji su prebačeni s placeba na pegcetakoplan u 26. tjednu ustanovljena je slična stabilizacija u 52. tjednu.

Djelotvornost sličnog reda veličine bila je opažena u pogledu smanjenja proteinurije za ≥ 50 %, nestanka bojenja C3 i stabilizacije eGFR-a u 26. tjednu općenito u svim podskupinama bez obzira na dob (adolescenti naspram odraslih), vrstu bolesti (C3G naspram primarnog IC-MPGN-a), status bolesti (bolest u vlastitom bubregu naspram povrata bolesti nakon transplantacije) i istodobnu primjenu imunosupresiva/glukokortikoida (da naspram ne).

Ispitivanje povrata C3G-a ili primarnog IC-MPGN-a nakon transplantacije u odraslih bolesnika (APL2-C3G-204)

Ispitivanje APL2-C3G-204 bilo je 52-tjedno otvoreno, randomizirano ispitivanje faze 2 u 13 odraslih bolesnika s povratom C3G-a (N = 10) ili primarnog IC-MPGN-a (N = 3) nakon transplantacije.

Tijekom prvih 12 tjedana ispitivanja, 10 bolesnika primalo je pegcetakoplan uz standardnu terapiju, a 3 su bolesnika primala samo standardnu terapiju. Svi su bolesnici primali pegcetakoplan od 13. do

52. tjedna.

Primarna mjera ishoda, smanjenje intenziteta bojenja C3 u uzorku tkiva bubrega dobivenog biopsijom u 12. tjednu, bila je opažena u 50 % bolesnika liječenih pegcetakoplanom (5 od 10 bolesnika; od kojih je 4 postiglo ocjenu intenziteta bojenja od nula) i 33,3 % bolesnika u kontrolnoj skupini (1 od

3 bolesnika; s time da je u tog bolesnika postignuta ocjena bojenja od 1).

Promjene i postotak promjena od početne vrijednosti eGFR-a (sekundarna mjera ishoda) uglavnom su bile male. Srednja vrijednost (SD) eGFR-a promijenila se od 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² na početku ispitivanja na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² u 52. tjednu, a medijan eGFR-a od 50,5 ml/min/1,73 m² na početku ispitivanja na 58,5 ml/min/1,73 m² u 52. tjednu. U većine se bolesnika (9 od 13 bolesnika [69,2 %]) iz svih skupina postigla stabilizacija ili poboljšanje eGFR-a do 52. tjedna.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima PNH-a i C3G-a ili primarnog IC-MPGN-a upotrebljavala su se dva različita testa za otkrivanje protutijela na peptidni lijek pegcetakoplan. Test koji se upotrebljavao za C3G ili primarni IC-MPGN bio je osjetljiviji. Zbog razlika u testovima, nije moguće smisleno uspoređivati incidencije protutijela na lijek u ispitivanjima opisanima u nastavku.

U kliničkim ispitivanjima PNH-a, incidencija protutijela na lijek (protutijela na lijek nastala tijekom liječenja ili porast titra u odnosu na prethodnu razinu) bila je niska, a kada su protutijela bila prisutna, nisu imala zamjetan utjecaj na farmakokinetiku/farmakodinamiku, djelotvornost niti sigurnosni profil pegcetakoplana. Tijekom ispitivanja APL2-302 i APL2-308, u 3 od 126 bolesnika izloženih pegcetakoplanu potvrđena je prisutnost protutijela na peptide pegcetakoplana. Sva 3 bolesnika također su imala pozitivan nalaz za neutralizirajuća protutijela. Pojava neutralizirajućih protutijela nije imala vidljiv utjecaj na farmakokinetiku ni na kliničku djelotvornost. Osamnaest od 126 bolesnika razvilo je anti-PEG protutijela. U 9 bolesnika došlo je do nastanka protutijela na lijek tijekom liječenja, a u 9 do porasta titra izazvanog liječenjem.

U kliničkim ispitivanjima C3G-a i primarnog IC-MPGN-a, incidencija protutijela na lijek (protutijela na lijek nastala tijekom liječenja ili porast titra u odnosu na prethodnu razinu) u ispitivanju

APL2-C3G-310 bila je 23,6 % za anti-PEG i 16,3 % za protutijela na peptid pegcetakoplan. Na temelju analize populacijske farmakokinetike i analize farmakodinamike, protutijela na lijek nisu imala klinički važan utjecaj na djelotvornost ili farmakokinetiku/farmakodinamiku u analizi objedinjene populacije. Pet je bolesnika također bilo pozitivno na testu za neutralizirajuća protutijela. Pojava neutralizirajućih protutijela nije imala vidljiv utjecaj na farmakokinetiku ili kliničku djelotvornost. Dvadeset devet of 123 bolesnika razvilo je anti-PEG protutijela; u 14 su nastala tijekom

liječenja, a u 15 je došlo do porasta titra u odnosu na prethodnu razinu. Od bolesnika s povratom bolesti nakon transplantacije u ispitivanju APL2-C3G-204, ni u jednog se nije razvio pozitivan odgovor protutijela na lijek (protutijela na lijek nastala tijekom liječenja ili porast titra u odnosu na prethodnu razinu) na peptid pegcetakoplan ili PEG. Tijekom 26-tjednog placebom kontroliranog razdoblja u ispitivanju APL2 C3G-310, nije bilo primjetnog utjecaja protutijela na lijek na sigurnost liječenja pegcetakoplanom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ovog lijeka u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u PNH-u odnosno C3G-u ili primarnom IC-MPGN-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Pegcetakoplan se primjenjuje supkutanom infuzijom i nakon jednokratne supkutane doze u zdravih dobrovoljaca postupno se apsorbira u sistemsku cirkulaciju uz medijan Tmax između 108 i 144 sata (4,5 do 6,0 dana).

Serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon davanja doze od 1080 mg dvaput tjedno u bolesnika s PNH-om postignute su približno 4 do 6 tjedana nakon prve doze. U bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa (ispitivanje APL2-302) geometrijska sredina (% CV) serumskih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu između 655 (18,6 %) i

706 (15,1 %) µg/ml u bolesnika liječenih tijekom 16 tjedana. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika (n = 22) koji su nastavili primati pegcetakoplan do 48. tjedna iznosile su 623 µg/ml (39,7 %), što upućuje na održanu terapijsku koncentraciju pegcetakoplana tijekom svih 48 tjedana. U bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa (ispitivanje APL2-308)

geometrijska sredina (% CV) serumskih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u 26. tjednu bila je 744 µg/ml (25,5 %) uz doziranje dvaput tjedno. Bioraspoloživost supkutane doze pegcetakoplana procijenjena je na 76 % na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon davanja doze od 1080 mg dvaput tjedno u bolesnika s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om postignute su približno 4 do 8 tjedana nakon prve doze, a terapijske koncentracije pegcetakoplana održale su se sve do 52. tjedna. U bolesnika u ispitivanju APL2-C3G-310, srednja vrijednost (% CV) serumskih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu od 715,8 (31,2 %) do 765,7 (23,2 %) μg/ml do 26. tjedna i ostala je između 670,1 (30,1 %) i 726,6 (30,5 %) μg/ml do 52 tjedna.

Distribucija

Prosječna vrijednost (% CV) volumena distribucije pegcetakoplana iznosi približno 3,98 l (32 %) u bolesnika s PNH-om na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Prosječna vrijednost (% CV) središnjeg volumena distribucije pegcetakoplana iznosi približno 4,31 l (32,1 %) u odraslih bolesnika s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om.

Biotransformacija

S obzirom na njegovu strukturu pegiliranog peptida, očekuje se metabolizam pegcetakoplana kataboličkim putevima i njegova razgradnja do malih peptida, aminokiselina i PEG-a. Rezultati ispitivanja pomoću radioobilježavanja na cynomolgus majmunima ukazuju da je primarni put eliminacije obilježenog peptidnog dijela izlučivanje putem urina. Iako eliminacija PEG-a nije ispitivana, poznato je da se odvija bubrežnim izlučivanjem.

Pegcetakoplan nije pokazao inhibiciju niti indukciju ispitivanih izoformi enzima CYP što je dokazano rezultatima in vitro ispitivanja. Pegcetakoplan nije ni supstrat ni inhibitor prijenosnika za unos ili efluks u ljudi.

Eliminacija

Nakon višekratnog supkutanog doziranja pegcetakoplana u bolesnika s PNH-om, prosječna vrijednost (% CV) klirensa je 0,015 l/h (30 %), a medijan efektivnog poluvijeka eliminacije (t1/2) je 8,6 dana prema procjeni analizom populacijske farmakokinetike.

Procijenjena srednja vrijednost (CV %) klirensa iznosi 0,012 l/h (43 %) u odraslih bolesnika s

C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om. Medijan terminalnog t1/2 iznosi 10,1 dan u odraslih bolesnika s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pegcetakoplanu povećava se ovisno o dozi za raspon od 45 do 1440 mg. Posebne populacije

Utjecaj dobi, tjelesne težine, spola ili rasne pripadnosti

Na temelju analize populacijske farmakokinetike nije uočen utjecaj dobi (12 – 81 godina), rase ili spola na farmakokinetiku pegcetakoplana u bolesnika s PNH-om, C3G-om ili primarnim

IC-MPGN-om.

Predviđa se da će bolesnici s tjelesnom težinom od 50 kg imati približno 20 % veću prosječnu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnim bolesnikom od 70 kg. Za bolesnike s PNH-om i tjelesnom težinom od 40 kg predviđa se da će imati 45 % veću prosječnu koncentraciju. Za bolesnike s PNH-om i tjelesnom težinom manjom od 50 kg dostupni su minimalni podaci o sigurnosnom profilu pegcetakoplana.

Starije osobe

Iako u ovim ispitivanjima nisu opažene očite razlike povezane s dobi, broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije dovoljan za prosudbu je li njihov odgovor drukčiji u odnosu na mlađe bolesnike. Vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, tjelesna težina u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina) utječe na klirens i volumen distribucije. Režim doziranja u adolescenata s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om temelji se na tjelesnoj težini bolesnika. Vidjeti dio 4.2. Modelom predviđena izloženost adolescenata s C3G-om ili primarnim IC-MPGN-om odgovarajuće se podudara s referentnom izloženošću u odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju 8 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, definiranim klirensom kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) manjim od 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultovoj formuli (pri čemu je 4 bolesnika imalo vrijednosti manje od 20 ml/min), oštećenje funkcije bubrega nije imalo utjecaj na farmakokinetiku jednokratne doze od 270 mg pegcetakoplana. Postoje minimalni podaci o bolesnicima s PNH-om i oštećenjem funkcije bubrega koji su primali kliničku dozu od 1080 mg dvaput tjedno. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, eGFR nije imao klinički važnog utjecaja na izloženost pegcetakoplanu u analizi objedinjene populacije. Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni pegcetakoplana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna dijaliza. Vidjeti dio 4.2.

sorbitol (E 420) acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

30 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Bočica od stakla tipa I s čepom (klorobutil ili bromobutil) i zatvaračem (aluminij) s flip-off kapicom (polipropilen) koja sadrži sterilnu otopinu od 54 mg/ml.

Svako jednostruko pakiranje sadrži 1 bočicu. Višestruko pakiranje sadrži 8 bočica (8 pakiranja po 1). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Ovaj se lijek isporučuje kao otopina spremna za uporabu koja dolazi u bočicama za jednokratnu primjenu. Budući da otopina ne sadrži konzervans, ovaj lijek mora se infudirati odmah nakon pripreme štrcaljke.

Ovaj je lijek bistra, bezbojna do blago žućkasta vodena otopina. Ne smije se primijeniti ako tekućina izgleda zamućeno, sadrži čestice ili je tamnožuta.

Uvijek ostaviti bočicu da dosegne sobnu temperaturu tijekom približno 30 minuta prije primjene.

Ukloniti zaštitnu flip-off kapicu s bočice kako bi se moglo pristupiti sredini sivog gumenog čepa na bočici. Obrisati čep nekorištenom gazom natopljenom alkoholom i pustiti ga da se osuši. Ne primjenjivati ako zaštitna flip-off kapica nedostaje ili je oštećena.

Priprema štrcaljke

Opcija 1: Ako se koristi naprava za prijenos bez igle (poput adaptera za bočicu), slijediti upute proizvođača naprave.

Opcija 2: Ako se za prijenos koriste igla i štrcaljka, slijediti upute u nastavku:

• Sterilnu iglu za prijenos pričvrstiti na sterilnu štrcaljku.

• Izvući klip kako bi se štrcaljka napunila zrakom, oko 20 ml.

• Držati bočicu u uspravnom položaju. Ne okretati bočicu naopako.

• Iglu za prijenos pričvršćenu na štrcaljku napunjenu zrakom gurnuti kroz središnji dio čepa na bočici.

• Vrh igle za prijenos ne smije biti u otopini kako bi se izbjegao nastanak mjehurića.

• Nježno potisnuti zrak iz štrcaljke u bočicu. To će ubrizgati zrak iz štrcaljke u bočicu.

• Preokrenuti bočicu.

• Dok je vrh igle za prijenos u otopini, polako povući klip kako bi se u štrcaljku uvukla propisana doza lijeka ASPAVELI.

• Iglu za prijenos na napunjenoj štrcaljki izvući iz bočice.

• Ne vraćati kapicu na iglu za prijenos. Odviti iglu i baciti je u spremnik za oštre predmete.

  Primjena

  Ovaj se lijek smije primjenjivati samo supkutano pomoću perfuzora ili sustava za isporuku koji se pričvršćuje na tijelo.

• Za pripremu perfuzora i cjevčica za infuziju, slijediti upute proizvođača uređaja. Kada se koristi perfuzor, područja za infuziju uključuju područje abdomena, bedara, bokova ili nadlaktica. Svaki put za infuziju odaberite drugo mjesto. Ako se infuzija primjenjuje u više mjesta, ona moraju biti međusobno udaljena najmanje 7,5 cm. Trajanje infuzije je približno 30 minuta (ako se daje u dva mjesta) ili približno 60 minuta (ako se daje u jedno mjesto).

• Za pripremu sustava za isporuku koji se pričvršćuje na tijelo, slijediti upute proizvođača uređaja. Kada se koristi sustav za isporuku pričvršćen na tijelo, ovaj je lijek potrebno primijeniti na mjesto u području abdomena. Svaki put za infuziju odaberite drugo mjesto. Trajanje infuzije razlikuje se od bolesnika do bolesnika i obično je u rasponu od 30 do 60 minuta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.