Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Qarziba 4,5 mg/ml
Lijek Qarziba indiciran je za liječenje bolesnika s neuroblastomom visokog rizika u dobi od 12 mjeseci i starijih, koji su prethodno primali indukcijsku kemoterapiju i postigli barem djelomični odgovor, nakon čega su slijedile mijeloablacijska terapija i transplantacija matičnih stanica te bolesnika koji imaju povijest recidiva neuroblastoma ili refraktornog neuroblastoma, sa ili bez rezidualne bolesti. Prije liječenja recidiva neuroblastoma svaku bolest koja aktivno napreduje potrebno je stabilizirati primjenom drugih odgovarajućih mjera.
U bolesnika koji imaju povijest recidiva neuroblastoma/refraktornog neuroblastoma te bolesnika koji nisu postigli potpun odgovor nakon prve linije terapije, lijek Qarziba potrebno je kombinirati s interleukinom-2 (IL-2).
Lijek Qarziba ograničen je samo na bolničku primjenu i mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni onkoloških terapija. Mora ga primjenjivati zdravstveni radnik pripremljen za liječenje teških alergijskih reakcija uključujući anafilaksiju, u okruženju u kojemu je odmah dostupna sva oprema za oživljavanje.
Doziranje
Liječenje lijekom Qarziba sastoji se od 5 uzastopnih ciklusa, od kojih svaki traje 35 dana. Pojedinačna doza određuje se na temelju tjelesne površine, a trebala bi iznositi ukupno 100 mg/m2 po pojedinom ciklusu.
Moguća su dva načina primjene:
-
kontinuirana infuzija tijekom prvih 10 dana svakog ciklusa (ukupno 240 sati) s dnevnom dozom od 10 mg/m2 ili
-
pet dnevnih infuzija od 20 mg/m2 koje se primjenjuju tijekom 8 sati, prvih 5 dana svakog ciklusa.
Kada se IL-2 kombinira s lijekom Qarziba, potrebno ga je primjenjivati u obliku supkutanih injekcija od 6 x 106 IU/m2 dnevno, tijekom 2 razdoblja od 5 uzastopnih dana, što u konačnici daje cjelokupnu dozu od 60 x 106 IU/m2 po pojedinom ciklusu. Prvo petodnevno razdoblje trebalo bi započeti 7 dana prije primjene prve infuzije dinutuksimaba beta, a drugo petodnevno razdoblje trebalo bi započeti istodobno s primjenom infuzije dinutuksimaba beta (dani 1. – 5. svakog ciklusa liječenja dinutuksimabom beta).
Prije početka svakog ciklusa liječenja potrebno je ocijeniti sljedeće kliničke parametre, a liječenje je potrebno odgoditi dok se ne postignu sljedeće vrijednosti:
-
pulsna oksimetrija > 94 % pri sobnom zraku
-
odgovarajuća funkcija koštane srži: apsolutni broj neutrofila ≥ 500/µl, broj trombocita
≥ 20 000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl
-
odgovarajuća funkcija jetre: alanin aminotransferaza (ALT) / aspartat aminotranferaza (AST)
< 5-erostruke vrijednosti gornje granice normale (GGN)
-
odgovarajuća funkcija bubrega: klirens kreatinina ili brzina glomerularne filtracije (GRF)
> 60 ml/min/1,73 m2
Prilagodba doze dinutuksimaba beta
Na temelju liječničke procjene težine nuspojava dinutuksimaba beta bolesnicima je moguće smanjiti dozu za 50 % ili privremeno prekinuti davanje infuzije. Posljedično se produljuje razdoblje davanja infuzije ili je, ako to bolesnik podnosi, moguće povećati brzinu infuzije do 3 ml/h (kontinuirana infuzija) kako bi se primijenila cjelokupna doza.
Preporučene prilagodbe doze za dinutuksimab beta
Nuspojava Težina Prilagodba liječenja Bilo koja stupanj 1 – 2 Smanjiti brzinu infuzije na 50 %.Nakon nestanka nuspojava ponovno primijeniti izvornu brzinu infuzije. Reakcija preosjetljivosti npr. hipotenzija Prekinuti davanje infuzije iprimijeniti suportivne mjere.Nakon nestanka nuspojava ponovno primijeniti izvornu brzinu infuzije. Raširene zjenice s tromim svjetlosnim refleksom +/- fotofobija Prekinuti davanje infuzije.Nakon nestanka nuspojava ponovno primijeniti infuziju uz 50 % manju brzinu. Bilo koja stupanj ≥ 3 Prekinuti davanje infuzije i primijeniti suportivne mjere. Ponovno primijeniti infuziju uz 50 % manju brzinu ako nuspojava nestane ili se smanji na 1. – 2. stupanj.Nakon nestanka nuspojava povećati na izvornu brzinu. Opetovano pojavljivanje nuspojava Prekinuti davanje infuzije.Ponovno primijeniti sljedeći dan ako nuspojave nestanu. Reakcija preosjetljivosti npr. bronhospazam, angioedem Odmah prekinuti davanje infuzije i odgovarajuće liječiti (vidjeti dio 4.4). Nastaviti liječenje u sljedećim ciklusima. Sindrom kapilarnog curenja Prekinuti davanje infuzije i primijeniti suportivne mjere. Ponovno primijeniti uz 50 % manju brzinu ako nuspojava nestane ili sesmanji na 1. – 2. stupanj. Neurotoksičnost u SŽS-u Odmah prekinuti davanje infuzije, isključiti utjecaj drugih čimbenika i odgovarajuće liječiti.O nastavku liječenja nije moguće dati preporuke jer su podaci o istomograničeni. Liječenje dinutuksimabom beta potrebno je trajno prekinuti ako se pojave sljedeće toksičnosti:
-
anafilaksija 3. ili 4. stupnja
-
dugotrajna periferna motorna neuropatija 2. stupnja
-
pefirerna neuropatija 3. stupnja
-
toksičnost za vid 3. stupnja
-
hiponatrijemija 4. stupnja (< 120 mEq/l) unatoč odgovarajućoj kontroli tekućina
-
sindrom kapilarnog curenja koji se opetovano pojavljuje ili je 4. stupnja (potrebna je podrška primjenom respiratora)
-
teška neurotoksičnost u SŽS-u koja uključuje neurotoksičnost 3. ili 4. stupnja sa značajnim produljenim neurološkim deficitom bez prepoznatljivog uzroka, rekurentna neurotoksičnost 1. do
3. stupnja i trajni neurološki deficit
-
svi stupnjevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije i transverzalnog mijelitisa.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nisu dostupni podaci u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Qarziba u djece mlađe od 12 mjeseci nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Qarziba namijenjen je za intravensku infuziju. Otopinu je potrebno primjenjivati putem perifernog ili centralnog venskog katetera. Ostala sredstva koja se istodobno primjenjuju intravenski potrebno je dati u zasebnoj infuzijskoj liniji (vidjeti dio 6.6).
Pri davanju kontinuiranih infuzija otopina se primjenjuje brzinom od 2 ml po satu (48 ml na dan) pomoću infuzijske pumpe.
Pri davanju 8-satnih dnevnih infuzija otopina se primjenjuje brzinom od otprilike 13 ml po satu. Prije početka svake infuzije uvijek treba uzeti u obzir premedikaciju (vidjeti dio 4.4).
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Akutni GvHD 3. ili 4. stupnja, ili opsežni kronični GvHD (engl. graft-versus-host disease, reakcija presatka protiv primatelja)
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Bol
Neuropatska bol obično se javlja na početku liječenja, a potrebna je premedikacija analgeticima, uključujući intravenske opioide prije svake infuzije dinutuksimaba beta. Za liječenje boli preporučuje se trostruka terapija, uključujući neopioidne analgetike (prema smjernicama SZO-a), gabapentin i opioide. Individualna doza može se znatno razlikovati.
Neopioidni analgetici
Neopioidne analgetike, na primjer paracetamol ili ibuprofen, potrebno je trajno primjenjivati tijekom liječenja.
Gabapentin
Bolesnika je potrebno pripremiti davanjem doze od 10 mg/kg/dan, počevši 3 dana prije početka davanja infuzije dinutuksimaba beta. Dnevna doza gabapentina povećava se sljedeći dan na
-
× 10 mg/kg/dan peroralno, a dan prije početka primjene infuzije dinutuksimaba beta i nakon toga na
-
x 10 mg/kg/dan. Najviša pojedinačna doza gabapentina iznosi 300 mg. Taj raspored doziranja potrebno je održati dokle god je to potrebno bolesniku.
Gabapentin koji se primjenjuje peroralno potrebno je postupno prestati davati nakon postupnog ukidanja intravenske infuzije morfina, najkasnije nakon što se prekine infuzija dinutuksimaba beta.
Opioidi
Liječenje opioidima standardno je uz primjenu dinutuksimaba beta. Prvi dan infuzije i ciklusa obično zahtijeva veću dozu u odnosu na sljedeće dane i cikluse.
-
Prije početka davanja kontinuirane intravenske infuzije morfina potrebno je primijeniti bolusnu infuziju od 0,02 do 0,05 mg/kg/sat morfina 2 sata prije infuzije dinutuksimaba beta.
-
Zatim, brzina doziranja od 0,03 mg/kg/sat preporučuje se istodobno s primjenom infuzije dinutuksimaba beta.
-
Uz dnevne infuzije dinutuksimaba beta potrebno je nastaviti primjenjivati infuziju morfina pri smanjenoj brzini (npr. 0,01 mg/kg/sat) tijekom 4 sata nakon prestanka davanja infuzije dinutuksimaba beta.
-
Uz kontinuirane infuzije, kao odgovor na doživljaj boli bolesnika, moglo bi biti moguće postupno ukinuti primjenu morfina tijekom 5 dana progresivnim smanjivanjem brzine njegova doziranja (npr. na 0,02 mg/kg/sat, 0,01 mg/kg/sat, 0,005 mg/kg/sat).
-
Ako je potrebno primjenjivati kontinuiranu infuziju morfina dulje od 5 dana, liječenje je potrebno postupno smanjivati za 20 % na dan nakon posljednjeg dana davanja infuzije dinutuksimaba beta.
Nakon postupnog ukidanja intravenskog morfina, u slučaju teške neuropatske boli prema potrebi je moguće primijeniti peroralni morfinsulfat (0,2 do 0,4 mg/kg svaka 4 do 6 sati). Za ublažavanje umjerene neuropatske boli može se primijeniti peroralni tramadol.
Reakcije preosjetljivosti
Teške reakcije povezane s infuzijom, uključujući sindrom otpuštanja citokina, anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, mogu se pojaviti unatoč primjeni premedikacije. Pojava teških reakcija povezanih s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina) zahtijeva trenutačan prekid davanja terapije dinutuksimabom beta i možda će zahtijevati hitno liječenje.
Sindrom otpuštanja citokina često se manifestira u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon početka primjene prve infuzije, a karakteriziraju ga sistemski simptomi kao što su vrućica, hipotenzija i urtikarija.
Anafilaktičke reakcije mogu se javiti već nekoliko minuta nakon prve infuzije lijeka dinutuksimaba beta, a često su povezane s bronhospazmom i urtikarijom.
Premedikacija
Premedikaciju antihistaminikom (npr. difenhidramin) potrebno je primijeniti intravenskom injekcijom otprilike 20 minuta prije početka svake infuzije dinutuksimaba beta. Preporučuje se ponavljanje primjene antihistaminika svakih 4 do 6 sati po potrebi tijekom infuzije dinutuksimaba.
Bolesnike je potrebno pozorno pratiti kako bi se uočili simptomi anafilaksije i alergijskih reakcija, osobito tijekom prvog i drugog ciklusa liječenja.
Liječenje reakcija preosjetljivosti
Intravenski antihistaminik, epinefrin (adrenalin) i prednizolon za intravensku primjenu trebaju biti trenutačno dostupni uz krevet bolesnika tijekom primjene dinutuksimaba beta radi zbrinjavanja alergijskih reakcija opasnih po život. Preporučuje se da liječenje takvih reakcija uključuje prednizolon primijenjen intravenskim bolusom i epinefrin primijenjen intravenskim bolusom svakih 3 do 5 minuta po potrebi, u skladu s kliničkim odgovorom. U slučaju reakcije preosjetljivosti bronha ili pluća preporučuje se davanje inhalacije epinefrina (adrenalina), koju je potrebno ponavljati svaka 2 sata, u skladu s kliničkim odgovorom.
Sindrom kapilarnog curenja
Sindrom kapilarnog curenja karakterizira gubitak vaskularnog tonusa i ekstravazacija proteina i tekućine plazme u ekstravaskularni prostor. Sindrom kapilarnog curenja obično se razvija u roku od nekoliko sati nakon početka liječenja, a klinički simptomi (tj. hipotenzija, tahikardija) javljaju se nakon 2 do 12 sati. Potrebno je pozorno praćenje cirkulatorne i respiratorne funkcije.
Neurološki poremećaji oka
Poremećaji oka mogu se pojaviti jer se dinutuksimab beta veže za stanice optičkog živca. U slučaju smanjene akomodacije oka koju je moguće ispraviti naočalama nije potrebna prilagodba doze, dokle god bolesnik smatra da je podnosi.
Liječenje se mora prekinuti u bolesnika u kojih se javlja toksičnost za vid 3. stupnja (tj. nepotpun gubitak vida prema ljestvici toksičnosti). U slučaju pojave bilo kakvih problema s očima bolesnike je potrebno odmah uputiti specijalistu oftalmologu.
Periferna neuropatija
U liječenju lijekom Qarziba zabilježene su povremene pojave periferne neuropatije. Slučajeve motorne ili senzorne neuropatije koja traje dulje od 4 dana potrebno je ocijeniti i isključiti neupalne uzroke kao što su napredovanje bolesti, infekcije, metabolički sindromi i istodobna primjena drugih lijekova.
Liječenje je potrebno trajno prekinuti u bolesnika koji osjećaju bilo kakvu objektivnu dugotrajnu slabost koja se pripisuje primjeni dinutuksimaba beta. U bolesnika s umjerenom (2. stupanj) neuropatijom (motorna neuropatija koja uključuje ili ne uključuje senzornu) liječenje je potrebno prekinuti, a moguće ga je ponovno nastaviti nakon nestanka neuroloških simptoma.
Neurotoksičnost u SŽS-u
Nakon liječenja lijekom Qarziba zabilježena je neurotoksičnost u SŽS-u. Ako dođe do pojave neurotoksičnosti u SŽS-u, potrebno je odmah prekinuti primjenu infuzije, simptomatski liječiti bolesnika i isključiti utjecaj drugih čimbenika kao što su aktivna infekcija, metastatsko širenje neuroblastoma u SŽS, istodobna primjena neurotoksičnih lijekova.
Liječenje dinutuksimabom beta treba trajno prekinuti nakon pojave teške neurotoksičnosti koja uključuje neurotoksičnost u SŽS-u 3. ili 4. stupnja sa značajnim produljenim neurološkim deficitom bez prepoznatljivog uzroka, rekurentne neurotoksičnosti 1. - 3. stupnja i/ili trajnog neurološkog deficita i sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije svih stupnjeva i transverzalnog mijelitisa.
Sistemske infekcije
Postoji vjerojatnost da će bolesnici biti imunokomprimitirani, što je posljedica prethodnog liječenja. Budući da bolesnici uobičajeno imaju postavljen centralni venski kateter in situ, postoji rizik od razvoja sistemske infekcije. U bolesnika ne smije biti nikakvih dokaza sistemske infekcije, a prije početka terapije svaka utvrđena infekcija trebala bi biti pod kontrolom.
Hematološke toksičnosti
Prijavljena je pojava hematoloških toksičnosti tijekom liječenja lijekom Qarziba, kao što su eritropenija, trombocitopenija ili neutropenija. Hematološke toksičnosti 4. stupnja, koje se poboljšaju najmanje do 2. stupnja ili početnih vrijednosti do početka sljedećeg ciklusa liječenja, ne zahtijevaju prilagodbu doze.
Odstupanja laboratorijskih parametara
Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre i elektrolita.
Atipični hemolitičko-uremijski sindrom
Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS) prijavljen je u bolesnika koji su primali dinutuksimab beta, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Potrebno je pratiti znakove i simptome aHUS-a. Ako se dijagnosticira aHUS, potrebno je hitno liječenje, a terapiju dinutuksimabom beta treba trajno prekinuti.
-
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Nije moguće isključiti rizik od neizravnog smanjenja aktivnosti enzima CYP zbog povišenih razina TNF -α i IL-6, te stoga ni od interakcija s lijekovima koji se istodobno primjenjuju.
Kortikosteroidi
Zbog imunosupresivnog djelovanja, istodobno liječenje kortikosteroidima ne preporučuje se od 2 tjedna prije prvog ciklusa liječenja do isteka 1 tjedna nakon zadnjeg ciklusa liječenja dinutuksimabom beta, osim u slučaju bolesti opasnih po život.
Cijepljenja
Cijepljenja je potrebno izbjegavati tijekom primjene dinutuksimaba beta te 10 tjedana nakon završetka zadnjeg ciklusa liječenja zbog imunostimulacije dinutuksimabom beta i mogućeg rizika od pojave rijetkih neuroloških toksičnosti.
Intravenski imunoglobulin
Ne preporučuje se istodobna primjena intravenskih imunoglobulina jer oni mogu utjecati na staničnu citotoksičnost ovisnu o dinutuksimabu beta.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni u trudnica. Nema podataka o teratogenosti ili embriotoksičnosti u životinja. Ciljno mjesto dinutuksimaba beta (GD2) izraženo je na neuronima, posebno tijekom embriofetalnog razvoja, a on može prijeći posteljicu, stoga Qarziba može oštetiti plod kada se primjenjuje u trudnica.
Lijek Qarziba ne smije se primjenjivati u trudnica.
Dojenje
Nema podataka o primjeni u dojilja. Nije poznato izlučuje li se dinutuksimab beta u majčino mlijeko. Tijekom liječenja lijekom Qarziba i 6 mjeseci nakon primanja zadnje doze potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Učinci dinutuksimaba beta na plodnost u ljudi nisu poznati. Nisu provedena posebna ispitivanja plodnosti na životinjama, no u ispitivanjima toksičnosti u zamoraca i makaki majmuna nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe.
Qarziba ne smiju koristiti žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju. Preporučuje se da žene reproduktivne dobi koriste kontracepciju 6 mjeseci nakon prekida liječenja dinutuksimabom beta.
Dinutuksimab beta značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja dinutuksimabom beta bolesnici ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost dinutuksimaba beta ocijenjena je u 791 bolesnika s neuroblastomom visokog rizika i s recidivom neuroblastoma / refraktornim neuroblastomom, koji su ga primili u obliku kontinuirane infuzije (212) ili u obliku ponavljajućih dnevnih infuzija (416). Kombiniran je s 13-cis retinoičnom kiselinom u većine bolesnika te s IL-2 u 307 bolesnika.
Najčešće nuspojave bile su pireksija (86 %) i bol (57 %), koje su se pojavile unatoč liječenju analgeticima. Ostale česte nuspojave bile su preosjetljivost (74,1 %), povraćanje (55 %), proljev (52 %), sindrom kapilarnog curenja (36 %), anemija (49 %), neutropenija (46 %), trombocitopenija (42 %) i hipotenzija (41 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti i sažete u tablici u nastavku. Prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često
(≥ 1/10); često; (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija (uključujući upalu pluća, kožne infekcije, infekciju virusom herpesa, mijelitis, encefalomijelitis), infekcija vezana uzkateter | sepsa | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija | limfopenija | diseminirana intravaskularnakoagulacija, eozinofilija | atipični hemolitičko-uremijski sindrom |
| Poremećaji imunosnogsustava | preosjetljivost, sindrom otpuštanja citokina | anafilaktička reakcija | serumska bolest | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | zadržavanje tekućine | smanjen apetit, hipoalbuminemija, hiponatrijemija, hipokalijemija, hipofosfatemija, hipomagnezijemija,hipokalcijemija, dehidracija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | agitacija, anksioznost | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | periferna neuropatija, napadaj, parestezija, omaglica, tremor | povišen intrakranijalni tlak, sindrom posteriornereverzibilne encefalopatije | |
| Poremećaji oka | midrijaza, pupilotonija, edem oka (kapak, periorbitalni) | oftalmoplegija, papiloedem, poremećaj akomodacije,zamućen vid, fotofobija | ||
| Srčani poremećaji | tahikardija | zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, perikardijalniizljev | ||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija, sindrom kapilarnog curenja | hipertenzija | hipovolemijski šok,venookluzivna bolest | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | hipoksija, kašalj | bronhospazam, dispneja, zatajenje disanja, plućna infiltracija, edem pluća, pleuralni izljev, tahipneja,laringospazam |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje, proljev, konstipacija, stomatitis | mučnina, edem usne, ascites, abdominalna distenzija, ileus, suhe usne | enterokolitis | |
| Poremećajijetre i žuči | hepatocelularnooštećenje | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbež, osip, urtikarija | dermatitis (uključujući eksfolijativni), eritem, suha koža, hiperhidroza, petehije,reakcija fotoosjetljivosti | ||
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | grčevi u mišićima | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | oligurija, retencija urina, hiperfosfaturija, hematurija, proteinurija | zatajenje bubrega | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | pireksija, zimica, bol*, periferni edem, edem lica | reakcija na mjestu injekcije | ||
| Pretrage | povećana tjelesna težina, povišene transaminaze, povišena gamaglutamiltransferaza, povišen bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi | smanjena tjelesna težina, smanjena brzina glomerularne filtracije, hipertrigliceridemija, produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, produljeno protrombinskovrijeme, produljeno trombinsko vrijeme |
* Uključuje bol u abdomenu, bol u ekstremitetima, orofaringealni bol i bol u leđima, što je zabilježeno u > 10 % bolesnika. Osim toga, druge česte vrste bola bile su artralgija, bol na mjestu primjene injekcije, mišićno-koštani bol, bol u kostima, bol u prsnom košu i bol u vratu.
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Najčešće reakcije preosjetljivosti uključivale su hipotenziju (42,2 %), urtikariju (7 %) i bronhospazam (1 %). Sindrom otpuštanja citokina također je zabilježen u 32 % bolesnika. Ozbiljne anafilaktičke reakcije pojavile su se u 3,5 % bolesnika.
Bol
Bol se obično javlja tijekom prve infuzije dinutuksimaba beta, a smanjuje se tijekom ciklusa liječenja. Bolesnici su najčešće prijavili bol u abdomenu, bol u ekstremitetima, bol u leđima, bol u prsnom košu ili artralgiju.
Sindrom kapilarnog curenja
Sveukupno je 10 % slučajeva sindroma kapilarnog curenja bilo teško (3. – 4. stupanj), a njegova se učestalost smanjila tijekom ciklusa liječenja.
Problemi s očima
Problemi s očima obuhvaćali su smanjenu akomodaciju oka koju je moguće ispraviti naočalama, midrijazu (2 %), periorbitalni edem i edem kapka (7,1 %), zamućen vid (3 %) ili fotofobiju (3 %), a svi navedeni problemi obično su nestali nakon prestanka liječenja. Prijavljeni su i teški poremećaji oka, uključujući oftalmoplegiju (2 %) i atrofiju vidnog živca.
Pefirerna neuropatija
Zabilježene su i motorna i senzorna periferna neuropatija, sveukupno u 9 % bolesnika. Većina poremećaja bila je 1. – 2. stupnja te je nestala.
Neurotoksičnost u SŽS-u
Prijavljene su neurotoksičnost u SŽS i teška neurotoksičnost, uključujući sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (0,7 %) i napadaje (1,7 %).
Sigurnosni profil s IL-2 i bez IL-2
Kombinacija lijeka Qarziba s IL-2 povećava rizik od nuspojava u usporedbi s primjenom lijeka Qarziba bez IL-2, posebno od pojave pireksije (94 % u odnosu na 80 %), sindroma kapilarnog curenja (45 % u odnosu na 20 %), boli povezane s primjenom dinutuksimaba beta (70 % u odnosu na 62 %), hipotenzije (44 % u odnosu na 27 %) i periferne neuropatije (9 % u odnosu na 5 %).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje stalno praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Qarziba 4,5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FX06 Mehanizam djelovanja
Dinutuksimab beta je kimerično monoklonsko IgG1 protutijelo koje je specifično usmjereno na
ugljikohidratni dio disialogangliozida 2 (GD2), koji je pretjerano izražen na stanicama neuroblastoma.
Farmakodinamički učinci
Pokazalo se da se dinutuksimab beta in vitro veže za stanične linije neuroblastoma za koje je poznato da eksprimiraju GD2 te da inducira citotoksičnost ovisnu o komplementu (CDC) i staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima (ADCC). U prisutnosti ljudskih efektorskih stanica, uključujući nuklearne stanice periferne krvi i granulocite zdravih ljudskih davatelja, otkriveno je da dinutuksimab beta posreduje u lizi ljudskih staničnih linija neuroblastoma i melanoma na način ovisan o dozi.
Nadalje, ispitivanjima in vivo u singeničnog mišjeg modela s metastazama u jetri dokazano je da bi dinutuksimab beta mogao suzbiti metastaze u jetri.
Postoji vjerojatnost pojave neurotoksičnosti povezane s dinutuksimabom beta zbog izazivanja mehaničke alodinije koja može biti posredovana reaktivnošću dinutuksimaba beta s antigenom GD2 smještenim na površini perifernih živčanih vlakana i mijelina.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost dinutuksimaba beta ocijenjena je u randomiziranom kontroliranom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena dinutuksimaba beta s ili bez IL-2 u prvoj liniji liječenja bolesnika s neuroblastomom visokog rizika te u dvama ispitivanjima s jednom skupinom s bolesnicima koji imaju recidiv neuroblastoma / refraktorni neuroblastom.
Bolesnici koji imaju recidiv neuroblastoma / refraktorni neuroblastom
U programu milosrdne primjene (1. ispitivanje) 54 bolesnika primila su 10 mg/m2/dan dinutuksimaba beta u kontinuiranoj desetodnevnoj intravenskoj infuziji u petotjednom ciklusu liječenja, istodobno sa supkutanom primjenom IL-2 (6 x 106 IU/m²/dan na dane 1. – 5. i 8. – 12. svakog ciklusa), nakon čega je uslijedilo peroralno liječenje s 13-cis-retinoičnom kiselinom (160 mg/m2/dan 14 dana po ciklusu). Isti režim liječenja upotrijebljen je u ispitivanju faze II. (2. ispitivanje) u kojem su sudjelovala 44 bolesnika.
Sveukupno, tih 98 bolesnika imalo je primarni refraktorni neuroblastom (40) ili recidiv neuroblastoma (49), a dodatnih 9 bolesnika u ispitivanje se uključilo nakon prve linije liječenja. U ispitivanju je sudjelovao 61 dječak i 37 djevojčica u dobi između 1 i 26 godina (medijan dobi bio je 5 godina).
Većina ispitanika imala je početnu dijagnozu 4. stadija bolesti prema Međunarodnom sustavu određivanja stadija neuroblastoma (engl. International Neuroblastoma Staging System, INSS) bez MYCN amplifikacije (16 % ispitanika imalo je tumore s amplifikacijom MYCN onkogena, a u 14 % ispitanika ta informacija nije bila dostupna). Većina bolesnika s recidivom bolesti uključila se nakon prvog recidiva, a medijan vremena između postavljanja dijagnoze do prvog recidiva iznosio je otprilike 14 mjeseci. Liječenje bolesti prije imunoterapije uključivalo je režim intenzivne kemoterapije nakon čega su uslijedile transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT), radioterapija i operacija. Kao početnu vrijednost 72 bolesnika imalo je mjerljivu bolest, a 26 bolesnika nije imalo bolest koju je bilo moguće otkriti.
Stope preživljenja (preživljenje bez događaja, ukupno preživljenje) predstavljene su prema vrsti bolesti u tablici 1. Stopa ukupnog odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) u bolesnika s dokazima postojanja bolesti na početku iznosila je 36 % (95-postotni interval pouzdanosti [25; 48]), a bila je povoljnija u bolesnika s refraktornom bolešću (41 % [23; 57]) nego u bolesnika s recidivom bolesti (29 % [15; 46]).
Tablica 1.: Stope preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u bolesnika s refraktornom bolešću i s recidivom bolesti
| 1. ispitivanjeN = 29 | 2. ispitivanjeN = 19 | 1. ispitivanjeN = 15 | 2. ispitivanjeN = 25 | ||
| Bolesnici s recidivom bolesti | Bolesnici s refraktornom bolešću | ||||
| EFS | 1 godina | 45 % | 42 % | 58 % | 60 % |
| 2 godine | 31 % | 37 % | 29 % | 56 % | |
| OS | 1 godina | 90 % | 74 % | 93 % | 100 % |
| 2 godine | 69 % | 42 % | 70 % | 78 % | |
Bolesnici koji su prošli prvu liniju liječenja i primili transplantaciju autolognih matičnih stanica
U 3. ispitivanju bolesnici s neuroblastomom visokog rizika bili su uključeni nakon što su primili indukcijsku kemoterapiju i postigli barem djelomični odgovor, nakon čega su slijedile mijeloablacijska terapija i transplantacija matičnih stanica. Bolesnici s progresivnom bolešću bili su isključeni.
Dinutuksimab beta primijenjen je u dozi od 20 mg/m2/dan 5 uzastopnih dana u obliku 8-satne intravenske infuzije u 5-tjednom ciklusu liječenja, a kombiniran je s 13-cis-retinoičnom kiselinom s ili bez dodatnog IL-2 koji se primjenjivao supkutano u istom doziranju kao u prijašnjim ispitivanjima.
Randomizirano je ukupno 370 bolesnika koji su primili terapiju. Ta brojka uključivala je 64 % muških i 36 % ženskih bolesnika, čiji je medijan dobi iznosio 3 godine (0,6 do 20); 89 % ispitanika imalo je INSS 4. stadij bolesti, a MYCN amplifikacija zabilježena je u 44 % slučajeva. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je EFS nakon 3 godine, a sekundarna mjera ishoda bio je OS. Stope EFS-a i OS-a navedene su u tablicama 2. i 3. u skladu s dokazima o bolesti na početku.
U pogledu bolesnika bez dokaza o bolesti na početku, dodavanje IL-2 nije poboljšalo EFS ni OS.
Tablica 2.: Stope preživljenja bez događaja (EFS) i ukupnog preživljenja (OS) [95-postotni interval pouzdanosti] u bolesnika bez dokaza o bolesti na početku (potpun odgovor na početno liječenje)
| Djelotvornost | bez IL2N = 104 | s IL2N = 107 | ||||
| 1 godina | 2 godine | 3 godine | 1 godina | 2 godine | 3 godine | |
| EFS | 77 %[67; 84] | 67 %[57; 75] | 62 %[51; 71] | 73 %[63; 80] | 70 %[60; 77] | 66 %[56; 75] |
| OS | 89 %[81; 94] | 78 %[68; 85] | 71 %[60; 80] | 89 %[81; 93] | 78 %[68; 85] | 72 %[61; 80] |
Tablica 3.: Stope preživljenja bez događaja (EFS) i ukupnog preživljenja (OS) [95-postotni interval pouzdanosti] u bolesnika s dokazom o bolesti na početku (bez potpunog odgovora na početno liječenje)
| Djelotvornost | bez IL2N = 73 | s IL2N = 76 | ||||
| 1 godina | 2 godine | 3 godine | 1 godina | 2 godine | 3 godine | |
| EFS | 67 %[55; 76] | 58 %[45; 69] | 46 %[33; 58] | 72 %[60; 81] | 62 %[49; 72] | 54 %[41; 65] |
| OS | 83 %[72; 90] | 73 %[61; 82] | 54 %[40; 66] | 86 %[75; 92] | 71 %[58; 80] | 63 %[50; 74] |
Imunogenost
U 3 klinička ispitivanja protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) razvila su se u 57,1 % (112/196) ispitanika koji su svrstani u ADA pozitivne bolesnike na temelju najmanje jednog mjerljivog odgovora za ADA tijekom ciklusa liječenja. Aktivnost neutralizirajućih protutijela opažena je u 63,5 % (54/85) ADA pozitivnih ispitanika u 2 ispitivanja. Zabilježen je opći trend nižih koncentracija dinutuksimaba beta s povećanjem titra ADA (nizak, umjeren i visok). U 16,8 % ispitanika (33/196) s visokim ADA titrom, smanjenje koncentracije dinutuksimaba beta utjecalo je na farmakodinamički odgovor. Na temelju dostupnih podataka nije moguće odrediti kvantitativnu povezanost između ADA titra i utjecaja na djelotvornost.
Nije opažena jasna povezanost između ADA odgovora i odabranih događaja važnih za sigurnost primjene lijeka.
S gledišta djelotvornosti i sigurnosti ne postoje razlozi za prilagodbu ili prekid liječenja na temelju izmjerenih ADA odgovora.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Qarziba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje neuroblastoma (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek odobren je po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”.
To znači da zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Dinutuksimab beta ispitivan je primjenom kratkotrajnih infuzija (KTI – pet dana osmosatnih infuzija od 20 mg/m2 na dan) i dugotrajnih infuzija (DTI – deset dana kontinuirane infuzije od 100 mg/m2).
Apsorpcija
Dinutuksimab beta primjenjivan je kao intravenska infuzija. Maksimalna koncentracija (srednja vrijednost (±SD)) na kraju dugotrajne infuzije iznosila je 11,2 (±3,3) mg/l. Drugi putevi primjene nisu bili ispitani.
Distribucija
Populacijska srednja vrijednost (±SD) procjene volumena distribucije iznosila je za središnji odjeljak 2,04 (±1,05) l, a za periferni odjeljak 2,65 (±1,01) l.
Biotransformacija
Metabolizam dinutuksimaba beta nije ispitivan. Budući da je dinutuksimab beta protein, očekuje se da će se metabolizirati do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina posredstvom ubikvitarnih proteolitičkih enzima.
Eliminacija
Nakon dugotrajne infuzije (DTI) klirens je iznosio 0,72 (±0,24) l/d/m2. Omjer akumulacije bio je za Cmax 1,13 (±0,54) nakon 5 ciklusa dugotrajne infuzije (srednja vrijednost (±SD)). Prividni terminalni poluvijek eliminacije t1/2 iznosio je 8,7 (±2,6) dana (srednja vrijednost (±SD)). Klirens dinutuksimaba beta povećao se u prisutnosti visokog titra protutijela na lijek bez obzira na neutralizirajuću aktivnost. (Vidjeti pod naslovom Imunogeničnost u dijelu 5.1).
Linearnost/nelinearnost
Variranje doze pri prvoj infuziji u ispitivanju 2 pokazalo je dozi proporcionalno povećanje izloženosti (AUC∞) do preporučene doze od 100 mg/m2 po ciklusu tijekom 10 dana.
Posebne populacije
Bolesnici su bili u dobi od 1 do 27 godina (medijan 6 godina). Tjelesna težina bila je u rasponu od 9 do 75 kg (medijan 18,5 kg), a tjelesna površina u rasponu od 0,44 do 1,94 m2 (medijan 0,75 m2).
Model populacijske farmakokinetike od dva odjeljka s eliminacijom prvoga reda iz središnjeg odjeljka izrađen je na temelju podataka 224 bolesnika u četiri ispitivanja (KTI 30 bolesnika, DTI
194 bolesnika). Parametri volumena i klirensa povećavali su se s povećanjem tjelesne površine. Tjelesna težina i ADA titar bile su kovarijate za klirens, a tjelesna težina, dob i istodobna primjena IL-2 kovarijate za volumen distribucije.
Dob
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da je izloženost dinutuksimabu beta pri dozi od 100 mg/m2 usporediva u bolesnika svih dobi.
Spol
Analize populacijske farmakokinetike provedene za 89 bolesnica (40%) i 135 bolesnika (60%) nisu pokazale klinički značajan učinak spola na farmakokinetiku dinutuksimaba beta.
Rasa
Analizom populacijske farmakokinetike obuhvaćeni su pretežno bijelci (92,9%), pa se rasna pripadnost nije službeno ispitivala kao potencijalna kovarijata farmakokinetike.
Tjelesna težina
Doziranje na temelju tjelesne površine omogućava dosljednu izloženost u svim populacijskim skupinama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Funkcija bubrega nije bila značajna kovarijata u analizama populacijske farmakokinetike koje su obuhvaćale bolesnike s normalnom funkcijom bubrega i one s blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. U ispitanika s vrijednošću ALT > 3 x GGN farmakokinetika je bila usporediva s onom u ispitanika s vrijednošću
ALT ≤ 3 x GGN.
Farmaceutski podaci - Qarziba 4,5 mg/ml
histidin saharoza polisorbat 20
voda za injekcije
kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti)
Neotvorena bočica
-
godine
Razrijeđena otopina (otopina za infuziju)
Dokazane su kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 48 sati pri temperaturi od 25 °C (štrcaljka od 50 ml) te do 7 dana pri temperaturi od 37 ºC (vrećica za infuziju od 250 ml), nakon sveukupnog čuvanja u hladnjaku (2 °C – 8 °C) 72 sata (vidjeti dio 6.6).
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i
uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i uobičajeno ne bi smjeli iznositi više od
24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razrjeđivanje odvija u kontroliranim i validiranim
aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Čuvajte bočicu u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirna staklena (tipa I) bočica (6 ml) s čepom od halobutilne gume i aluminijskim zatvaračem, koja
sadrži minimalni volumen koji je moguće izvući od 4,5 ml koncentrata za otopinu za infuziju. U svakoj kutiji nalazi se jedna bočica.
i druga rukovanja lijekom
Otopina za infuziju mora se pripremiti u aseptičkim uvjetima. Otopina se ne smije izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti ili toplini.
Dnevna doza lijeka Qarziba za pojedinog bolesnika izračunava se na temelju tjelesne površine (vidjeti dio 4.2).
Qarziba potrebno je aseptički razrijediti na koncentraciju/dozu prilagođenu pojedinom bolesniku pomoću otopine za infuziju natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %), koja sadrži 1 %-tni ljudski albumin (npr. 5 ml 20 %-tnog ljudskog albumina na 100 ml otopine natrijeva klorida).
Pri davanju kontinuiranih infuzija moguće je pripremiti svježu otopinu za infuziju svakoga dana ili dovoljne količine za do 5 dana primjene kontinuirane infuzije. Dnevna doza iznosi 10 mg/m2. Količina otopine koju je svakoga dana potrebno primijeniti u infuziji (unutar ciklusa liječenja od 10 uzastopnih dana) treba iznositi 48 ml, a 5-dnevna doza iznosi 240 ml. Preporučuje se priprema otopine od 50 ml u štrcaljki od 50 ml ili od 250 ml u vrećici za infuziju koja je prikladna za infuzijsku pumpu koja se koristi, to jest prepunjavanje od 2 ml (štrcaljka) ili 10 ml (vrećica za infuziju) kako bi se omogućio ukupni volumen sustava za infuziju.
Pri davanju ponovljenih 8-satnih dnevnih infuzija dnevna doza iznosi 20 mg/m2, a izračunatu dozu potrebno je razrijediti u 100 ml natrijeva klorida koncentracije 9 mg/ml (0,9 %) koji sadrži 1 %-tni ljudski albumin.
Otopinu za infuziju potrebno je primjenjivati putem perifernog ili centralnog venskog katetera. Ostala sredstva koja se istodobno primjenjuju intravenski potrebno je dati putem zasebne infuzijske linije.
Spremnik je potrebno pregledati prije primjene kako bi se provjerilo da nema vidljivih čestica. Tijekom infuzije preporučuje se primjena linijskog filtra veličine pora od 0,22 mikrometra.
Pri davanju kontinuiranih infuzija moguće je koristiti bilo koje medicinsko pomagalo prikladno za davanje infuzije brzine 2 ml na sat, na primjer infuzijske pumpe / infuzore sa štrcaljkom, elektroničke pokretne infuzijske pumpe. Valja napomenuti da se elastomerne pumpe ne smatraju prikladnima u kombinaciji s linijskim filtrima.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.