Wilzin 50 mg tvrde kapsule

Liječenje Wilsonove bolesti.

Liječenje Wilzinom treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju Wilsonove bolesti (vidjeti dio 4.4). Wilzin je doživotna terapija.

Nema razlike u doziranju simptomatskih i presimptomatskih bolesnicima. Wilzin je dostupan u tvrdim kapsulama od 25 mg ili 50 mg.

• Odrasli:

  Uobičajena doza je 50 mg 3 puta dnevno s maksimalnom dozom od 50 mg 5 puta dnevno.

• Djeca i adolescenti:

  Podaci su vrlo ograničeni za djecu mlađu od 6 godina, ali s obzirom da je bolest potpuno penetrantna, profilaktičko liječenje treba razmotriti što je ranije moguće. Preporučena doza je sljedeća:

  • od 1 do 6 godina: 25 mg dva puta dnevno

  • od 6 do 16 godina ako je tjelesna težina ispod 57 kg: 25 mg tri puta dnevno

  • od 16 godina ili ako je tjelesna težina iznad 57 kg: 50 mg tri puta dnevno.

• Trudnice:

  Doza od 25 mg 3 puta dnevno je obično učinkovita, ali dozu treba prilagoditi prema razini bakra (vidjeti dio 4.4 i dio 4.6).

  U svim slučajevima, dozu treba prilagoditi prema terapijskom praćenju (vidjeti dio 4.4.).

  Wilzin se mora uzeti na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2-3 sata nakon obroka. U slučaju želučane intolerancije, koja se često događa uz jutarnju dozu, ova se doza može odgoditi do sredine jutra, između doručka i ručka. Također je moguće uzeti Wilzin uz malo proteina, poput mesa (vidjeti dio 4.5).

  Kod djece koja nisu u stanju pogutati kapsule, treba ih otvoriti i njihov sadržaj pomiješati u malo vode (u koju može biti dodan šećer ili sirup).

  Prilikom promjene bolesnikove terapije s kelirajućeg liječenja na terapiju održavanja Wilzinom, kelirajuće liječenje treba nastaviti i istovremeno davati kroz 2-3 tjedna jer je toliko vremena potrebno da bi terapija cinkom dovela do maksimalne indukcije metalotioneina i potpune blokade apsorpcije bakra. Primjenu kelirajućeg liječenja i Wilzina treba vremenski odvojiti za najmanje 1 sat.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Cinkov acetat dihidrat ne preporučuje se za početnu terapiju simptomatskih bolesnika zbog sporog početka djelovanja. Simptomatske bolesnike mora se početno liječiti kelirajućim agensom; kad je razina bakra ispod praga toksičnosti i bolesnici postanu klinički stabilni, može se razmotriti terapija održavanja Wilzinom.

Međutim, dok se čeka cinkom potaknuta proizvodnja metalotioneina u dvanaesniku te posljedična učinkovita inhibicija apsorpcije bakra, cinkov acetat dihidrat može se inicijalno primijeniti kod simptomatskih bolesnika u kombinaciji s kelirajućim agensom.

Iako rijetko, na početku liječenja može doći do kliničkog pogoršanja, što je također zabilježeno s kelirajućim agensima. Ostaje nejasno da li je to povezano s mobilizacijom zaliha bakra ili prirodnim tijekom bolesti. U ovoj se situaciji preporučuje promjena terapije.

Treba biti oprezan prilikom zamjene kelirajućeg agensa s Wilzinom kod bolesnika s portalnom hipertenzijom, kad su takvi bolesnici dobro i podnose liječenje. Dva su bolesnika u skupini od 16 osoba umrla od dekompenzacije jetre i uznapredovale portalne hipertenzije nakon što je terapija penicilaminom promijenjena u terapiju cinkom.

Terapijsko praćenje

Cilj liječenja je održati slobodan bakar u plazmi (također poznat kao ne-ceruloplazminski bakar u plazmi) ispod 250 mikrograma/l (normalno: 100-150 mikrograma/l) te izlučivanje bakra mokraćom ispod 125 mikrograma/24 h (normalno: < 50 mikrograma/24 h). Ne-ceruloplazminski bakar u plazmi računa se tako da se od ukupnog bakra u plazmi oduzme bakar vezan za ceruloplazmin, računajući da svaki miligram ceruloplazmina sadrži 3 mikrograma bakra.

Izlučivanje bakra mokraćom precizan je pokazatelj viška bakra u tijelu jedino kada bolesnici nisu na kelirajućoj terapiji. Razina bakra u mokraći obično je povišena uz kelirajuću terapiju poput penicilamina ili trientina.

Razina bakra u jetri ne može se koristiti za vođenje terapije jer ne razlikuje potencijalno toksičan slobodni bakar od bakra vezanog za metalotionein.

Kod bolesnika koji primaju terapiju, mjerenje cinka u mokraći i/ili plazmi može biti korisna mjera za suradljivost. Vrijednosti cinka u mokraći veće od 2 mg/24 h te cinka u plazmi veće od

1250 mikrograma/l općenito upućuju na primjerenu suradljivost.

Kao kod svih lijekova koji snižavaju bakar prekomjerno liječenje nosi rizik deficijencije bakra, što je osobito štetno za djecu i trudnice jer je bakar potreban za pravilan rast i mentalni razvoj. Kod ovih skupina bolesnika, razinu bakra u mokraći treba održavati malo iznad gornje granice normalne vrijednosti ili u rasponu visokih normalnih vrijednosti (tj. 40 – 50 mikrograma/24 h).

Laboratorijsko praćenje, uključujući hematološki nadzor i određivanje lipoproteina treba također provoditi kako bi se otkrile rane manifestacije deficijencije bakra, poput anemije i/ili leukopenije koje proizlaze iz depresije koštane srži, te smanjenja HDL kolesterola i omjera HDL/ukupni kolesterol.

Kako deficijencija bakra također može uzrokovati mijeloneuropatiju, liječnici trebaju paziti na osjetilne I motoričke simptome I znakove koji potencijalno mogu indicirati početnu neuropatiju ili mijelopatiju u u bolesnika liječenih Wilzinom.

Ovojnica kapsule sadrži boju sunset yellow FCF (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Drugi lijekovi za snižavanje bakra

Provedene su farmakodinamske studije na bolesnicima s Wilsonovom bolesti koji su primali kombinaciju Wilzina (50 mg tri puta dnevno) s askorbatnom kiselinom (1 g jednom dnevno), penicilaminom (250 mg četiri puta dnevno), i trientinom (250 mg četiri puta dnevno). One nisu pokazale značajan ukupni učinak na ravnotežu bakra iako se mogla primijetiti blaga interakcija cinka s kelatorima (penicilaminom i trientinom) uz smanjenje izlučivanja bakra stolicom, ali povećanje izlučivanja mokraćom, u usporedbi sa samim cinkom. Ovo je vjerojatno posljedica vezanja cinka kelatorom u određenoj mjeri, s posljedičnim smanjenjem učinka obje djelatne tvari.

Prilikom promjene bolesnikove terapije s kelirajućeg liječenja na terapiju održavanja Wilzinom, kelirajuće liječenje treba nastaviti i istodobno davati kroz 2-3 tjedna jer je toliko vremena potrebno da bi terapija cinkom dovela do maksimalne indukcije metalotioneina i potpune blokade apsorpcije bakra. Primjenu kelirajućeg liječenja i Wilzina treba vremenski odvojiti za najmanje 1 sat.

Drugi lijekovi

Apsorpciju cinka mogu smanjiti dodaci željeza i kalcija, tetraciklini i tvari koje sadrže fosfor, a cink može smanjiti apsorpciju željeza, tetraciklina, i fluorokinolona.

Hrana

Studije istodobne primjene cinka s hranom provedene na zdravim dobrovoljcima pokazale su da mnoge vrste hrane značajno usporavaju apsorpciju cinka (uključujući kruh, tvrdo kuhana jaja, kavu i mlijeko). Tvari u hrani, osobito fitati i vlakna, vežu cink i sprečavaju njegov ulazak u stanice crijeva. Međutim, čini se da proteini najmanje interferiraju.

Trudnoća

Podaci iz ograničenog broja trudnoća kod bolesnica s Wilsonovom bolesti koje su uzimale cink nisu dali naznake štetnih učinaka cinka na embrij/fetus i majku. Pet spontanih pobačaja i 2 malformacije (mikrocefalija i srčana greška koja se mogla ispraviti) zabilježeno je na 42 trudnoće.

Ispitivanja na životinjama provedene s različitim cinkovim solima ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Iznimno je važno da trudnice s Wilsonovom bolesti nastave svoje liječenje tijekom trudnoće. Odluku koje liječenje koristiti, cink ili kelirajući agens, treba donijeti liječnik. Doza se mora prilagoditi kako bi se garantiralo da fetus neće imati deficijenciju bakra i obavezno je pažljivo praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Cink se izlučuje u majčino mlijeko te kod dojenog djeteta može doći do deficijencije bakra uzrokovane cinkom. Stoga, treba izbjegavati dojenje tijekom terapije Wilzinom.

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Zabilježene nuspojave navedene su dolje, prema organskom sustavu i učestalosti.

Učestalost je definirana prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Anemija može biti mikro-, normo- ili makrocitna te je često povezana s leukopenijom. Pregled koštane srži obično pokazuje karakteristične "prstenaste sideroblaste" (tj. crvene krvne stanice u razvoju koje sadrže paranuklearne mitohondrije prepunjene željezom). Oni mogu biti rani pokazatelj deficijencije bakra i mogu se naglo oporaviti nakon smanjenja doze cinka. Međutim, moraju se razlikovati od hemolitičke anemije do koje često dolazi kada je povišen slobodni bakar u serumu kod nekontrolirane Wilsonove bolesti.

Najčešća nuspojava je iritacija želuca. Ona je obično najgora uz prvu jutarnju dozu i nestaje nakon prvih dana liječenja. Odgađanje prve doze do sredine jutra ili uzimanje doze s malo proteina obično mogu ublažiti simptome.

Nakon nekoliko tjedana liječenja može doći do porasta alkalne fosfataze, amilaze i lipaze u serumu, s vraćanjem njihovih vrijednosti na visoku normalnu razinu unutar prve godine ili prve dvije godine liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U literaturi su zabilježena tri slučaja akutnog oralnog predoziranja cinkovim solima (sulfatom ili glukonatom). Kod 35-godišnje žene peti dan nakon ingestije 6 g cinka (40 puta više od preporučene terapijske doze) došlo je do smrtnog ishoda koji je bio pripisan zatajenju bubrega i hemoragičnom pankreatitisu s hiperglikemijskom komom. Ista doza kod adolescenta koji je liječen ispiranjem čitavog crijeva nije dovela do nikakvih simptoma osim povraćanja. Drugi adolescent koji je uzeo 4 g cinka imao je 5 sati nakon toga razinu cinka u serumu od oko 50 mg/l te je samo imao tešku mučninu, povraćanje i vrtoglavicu.

U liječenju predoziranja treba izvršiti ispiranje želuca ili izazvati povraćanje što je brže moguće kako bi se odstranio neapsorbirani cink. Kelirajuću terapiju teškim metalima treba razmotriti ako je razina cinka u plazmi značajno povišena (> 10 mg/l).