Tevimbra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FF09

Mehanizam djelovanja

Tislelizumab je humanizirano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo protiv PD-1, koje se veže za ekstracelularnu domenu ljudskog PD-1. Kompetitivno blokira vezanje i PD-L1 i

PD-L2, inhibirajući PD-1 posredovanu negativnu signalizaciju i pospješujući funkcionalnu aktivnost u T stanicama u in vitro staničnim testovima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Na temelju modeliranja i simulacije odnosa izloženosti i odgovora za djelotvornost i sigurnost tislelizumaba, ne postoje klinički značajne razlike u djelotvornosti ili sigurnosti između doza od 200 mg jednom svaka 3 tjedna i 400 mg jednom svakih 6 tjedana.

Rak pluća nemalih stanica

Neoadjuvantno i adjuvantno liječenje resektabilnog NSCLC-a: BGB-A317-315

BGB-A317-315 je bilo randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 za usporedbu djelotvornosti i sigurnosti neoadjuvantne terapije tislelizumabom u kombinaciji s dvostrukom kemoterapijom na bazi platine nakon čega slijedi adjuvantna terapija tislelizumabom naspram neoadjuvantne terapije placebom u kombinaciji s dvostrukom kemoterapijom na bazi platine nakon čega slijedi adjuvantna terapija placebom u bolesnika s resektabilnim NSCLC-om stadija II ili IIIA.

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s histološki potvrđenim NSCLC-om stadija II ili IIIA (8. izdanje Američkog zajedničkog povjerenstva za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC)) s ECOG funkcionalnim statusom 0 ili 1 i bez poznatih EGFR mutacija ili translokacija ALK gena te potvrđenom podobnošću za R0 resekciju s kurativnom namjerom. Bolesnici sa stadijem IIIB nisu bili uključeni u ispitivanje.

Sljedeći kriteriji odabira definiraju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su uključeni u terapijsku indikaciju i odražavaju populaciju bolesnika sa stadijem II – IIIA prema sustavu određivanja stadija u 8. izdanju AJCC-a:

• Veličina tumora > 4 cm; ili tumori bilo koje veličine koji su popraćeni statusom N1 ili N2;

• Tumori koji prodiru u torakalne strukture (izravno prodiru u visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, stijenku prsnog koša, glavni bronh, ošitni živac, medijastinalnu pleuru, parijetalni

  perikard);

• Tumori > 4 cm koji uzrokuju opstruktivnu atelektazu koja se proteže na hilarnu regiju, zahvaćajući dio plućnog krila ili cijelo plućno krilo ili zahvaćaju glavni bronh bez obzira na udaljenost do karine, ili prodiru u visceralnu pleuru (PL1 ili PL2) za status N0;

• Tumori s odvojenim čvorom/čvorovima u istom režnju kao i primarni rak pluća.

  Randomizirana su ukupno 453 bolesnika (1:1) da bi primala:

• Skupina koja je primala tislelizumab: neoadjuvantnu terapiju tislelizumabom u dozi od 200 mg 1. dan u kombinaciji s cisplatinom u dozi od od 75 mg/m² ili karboplatinom u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min te pemetreksedom u dozi od 500 mg/m² ili paklitakselom u dozi od 175 mg/m² 1. dan svakog ciklusa od 21 dan tijekom 3 do

  4 ciklusa. Nakon operacije, adjuvantna terapija tislelizumabom u dozi od 400 mg

  primjenjivana je svakih 6 tjedana do 8 ciklusa.

• Skupina koja je primala placebo: neoadjuvantnu terapiju placebom 1. dan u kombinaciji s cisplatinom u dozi od 75 mg/m² ili karboplatinom u dozi kojom se postiže AUC

5 mg/ml/min te pemetreksedom u dozi od 500 mg/m² ili paklitakselom u dozi od 175 mg/m² 1. dan svakog ciklusa od 21 dan tijekom 3 do 4 ciklusa. Nakon operacije, adjuvantna terapija placebom primjenjivana je svakih 6 tjedana do 8 ciklusa.

Bolesnici s neskvamoznom histologijom primali su pemetreksed dok su bolesnici sa skvamoznom histologijom primali paklitaksel, pri čemu je odabir cisplatina ili karboplatina bio odluka ispitivača za sve bolesnike. Ako je bilo indicirano, bolesnici su primili postoperativnu adjuvantnu radioterapiju prije adjuvantne terapije tislelizumabom ili placebom. Primjena tislelizumaba i kemoterapije nastavila se do završetka liječenja, progresije bolesti, pojave neprihvatljivog štetnog događaja, smrti ili odluke bolesnika i/ili ispitivača o prekidu ispitivanog liječenja.

Dvostruke primarne mjere ishoda bile preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj procjeni (engl. blinded independent central review, BICR) i stopa velikog patološkog odgovora (engl. major pathological response, MPR) prema zaslijepljenoj neovisnoj patološkoj procjeni (engl. blinded independent pathology review, BIPR). Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su stopa patološkog potpunog odgovora (engl. pathological complete response, pCR) prema ocjeni BIPR-a i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS)

Demografska i početna obilježja bila su općenito uravnotežena između 2 skupine liječenja. Početna obilježja svih 453 randomiziranih bolesnika bila su: medijan dobi od 62 godine (raspon od 30 do 80 godina); 40 % bolesnika bilo je u dobi od ≥ 65 godina; 3,3 % bolesnika bilo je u dobi od

≥ 75 godina; 90,5 % bolesnika bili su muškarci; 100 % Azijati (svi uključeni u Kini), 65,3 % imalo je ECOG funkcionalni status 0; 84,5 % bili su trenutni ili bivši pušači; 78,1 % imalo je dijagnosticiranu skvamoznu histologiju; 58,5 % imalo je bolest stadija IIIA; 57,8 % imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1 %.

U skupini koja je primala tislelizumab u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu, 84,1 % bolesnika imalo je definitivnu operaciju u usporedbi sa 76,2 % bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju koja sadrži platinu.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje MPR-a, EFS-a, pCR-a i OS-a za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tislelizumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

U unaprijed određenoj interim analizi EFS-a (završni datum za prikupljanje podataka 21. kolovoza 2023.), HR za EFS bio je 0,56 (95 % CI: 0,40; 0,79; jednostrana p-vrijednost od 0,0003), a medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji bio je 24,6 mjeseci u skupini koja je primala tislelizumab i 22,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

U tablici 3 te na slici 1 i slici 2 sažeti su rezultati djelotvornosti.

U unaprijed određenoj konačnoj analizi (završni datum za prikupljanje podataka 7. ožujka 2025.), medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji bio je 43,3 mjeseca

(95 % CI: 41,2; 44,6) u skupini koja je primala tislelizumab i 41,6 mjeseci (95% CI: 39,9; 43,8) u skupini koja je primala placebo.

Tablica 3 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-315¹

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio, HR) = omjer hazarda: NE (engl.

not estimable) = ne može se procijeniti; NR (engl. not reached) = nije dostignuto

Za bolesnike bez operacije ili patoloških rezultata smatralo se da nisu postigli odgovor na liječenje.

1Unaprijed određena konačna analiza MPR-a temeljila se na podacima sa završnim datumom za prikupljanje

20. veljače 2023. godine, a unaprijed određena konačna analiza EFS-a i OS-a temeljila se na podacima sa završnim datumom za prikupljanje 7. ožujka 2025.

a Omjer hazarda i 95 % CI-ovi procijenjeni su na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela stratificiranog prema histologiji, stadiju bolesti i ekspresiji PD-L1 iz sustava tehnologije interaktivnog odgovora (engl. interactive response technology, IRT).

b P-vrijednost izračunata je log-rang testom stratificiranim prema histologiji, stadiju bolesti i ekspresiji PD-L1 iz IRT-a.

c 95 % CI izračunat je pomoću Clopper-Pearsonove metode.

d Mantel-Haenszelova uobičajena razlika rizika procijenjena je zajedno s njezinim 95 % CI-ovima konstruiranim normalnom aproksimacijom i Satoovim estimatorom varijance stratificiranim prema histologiji, stadiju bolesti i ekspresiji PD-L1 iz IRT-a.

e P-vrijednost dobivena je Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom stratificiranom prema histologiji, stadiju bolesti i ekspresiji PD-L1 iz IRT-a.

skupina koja je primala tislelizumab

skupina koja je primala placebo

Događaji (%)

72 (31,9)

98 (43,2)

Medijan (95 % CI)

NR (50,3; NE)

30,6 (16,6; 45,3)

Omjer hazarda (95 % CI)

0,58 (0,43; 0,79)

skupina koja je primala tislelizumab skupina koja je primala placebo

Slika 1 Kaplan-Meierov dijagram za preživljenje bez događaja u ispitivanju BGB-A317-315

Slika 2 Kaplan-Meierov dijagram za ukupno preživljenje u ispitivanju BGB-A317-315

skupina koja je primala tislelizuma b skupina koja je primala placebo

Događaji (%)

Medijan (95 % CI)

Omjer hazarda (95 % CI)

p-vrijednost

skupina koja je primala tislelizumab 52 (23,0) NR (NE; NE) 0,65 (0,45; 0,93) 0,0093 skupina koja je primala placebo 70 (30,8) NR (NE; NE)

U ispitivanju BGB-A317-315 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali PD-L1 ≥ 1 %

(skupina koja je primala tislelizumab [n = 130; 58 %] naspram skupine koja je primala placebo

[n = 132; 58 %]) i PD-L1 < 1 % (što isključuje one koji se ne mogu procijeniti/neodređene) (skupina koja je primala tislelizumab [n = 89; 39 %] naspram skupine koja je primala placebo [n = 84; 37 %]). HR za EFS bio je 0,53 (95 % CI: 0,35; 0,79) u bolesnika s PD L1 ≥ 1 % i 0,70 (95 % CI: 0,43; 1,14) u

bolesnika s PD L1 < 1 %. HR za OS bio je 0,61 (95 % CI: 0,38; 0,98) u bolesnika s PD L1 ≥ 1 % i

0,91 (95 % CI: 0,50; 1,64) u bolesnika s PD L1 < 1 %.

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a: BGB-A317-304

BGB-A317-304 je bilo randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III kojim su se ispitivale djelotvornost i sigurnost primjene tislelizumaba u kombinaciji s platinom-pemetreksedom naspram primjene samo platine-pemetrekseda kao prve linije liječenja za bolesnike koji prethodno nisu primali kemoterapiju, a imaju lokalno uznapredovali neskvamozni NSCLC i nisu bili kandidati za kiruršku resekciju ili kemoradijaciju na bazi platine ili imaju metastatski neskvamozni NSCLC.

Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, poznatim EGFR mutacijama ili ALK translokacijama osjetljivima na dostupnu ciljanu terapiju inhibitorom, aktivnom autoimunom bolešću ili bilo kojim stanjem koje zahtijeva sistemsko liječenje ili kortikosteroidima (> 10 mg dnevno prednizona ili ekvivalent) ili drugim imunosupresivima.

Ukupno je 334 bolesnika bilo randomizirano (2:1) u skupinu koja je primala tislelizumab u dozi od 200 mg u kombinaciji s pemetreksedom u dozi od 500 mg/m² i karboplatinom u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min ili cisplatinom u dozi od 75 mg/m² (skupina T+PP, N = 223) ili pemetreksed u dozi od 500 mg/m² i karboplatin u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min ili cisplatin u dozi od

75 mg/m² (skupina PP, N = 111). Odabir platine (cisplatina ili karboplatina) bio je stvar odluke ispitivača.

Liječenje se primjenjivalo u 3-tjednim ciklusima. Nakon primjene 4, 5 ili 6 ciklusa kemoterapije ili tislelizumaba u kombinaciji s kemoterapijom prema odluci ispitivača, bolesnici u skupini T+PP primali su tislelizumab u dozi od 200 mg u kombinaciji s pemetreksedom u dozi 500 mg/m² u

3-tjednim ciklusima do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti; bolesnici u skupini PP primali su samo pemetreksed u dozi od 500 mg/m² do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, a oni s progresijom bolesti koju je potvrdilo Nezavisno povjerenstvo za procjenu

(engl. Independent Review Committee, IRC) imali su mogućnost prijeći na monoterapiju tislelizumabom u 3-tjednim ciklusima.

Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (engl. tumour cells, TC) (< 1 % naspram 1 % do 49 % naspram ≥ 50 %) i stadiju bolesti (IIIB naspram IV), klasificiranim prema 7. izdanju Priručnika za određivanje stadija raka Američkog zajedničkog povjerenstva za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Ekspresija PD-L1 ocijenjena je u središnjem laboratoriju koristeći test Ventana PD-L1 (SP263) kojim je ustanovljeno obojenje

PD-L1 na tumorskim stanicama. Procjene tumora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci, zatim svakih 9 tjedana tijekom narednih 6 mjeseci, a nakon toga svakih 12 mjeseci.

Početna obilježja bolesnika u ispitivanju BGB-A317-304 bila su sljedeća: medijan dobi 61 godina (raspon: od 25 do 75 godina), 29 % u dobi od 65 i više godina; 74 % muškarci; 100 % Azijati (svi uključeni u Kini); 23,4 % je imalo ECOG funkcionalni status 0, a 76,6 % ECOG funkcionalni status 1; 18,3 % sa stadijem bolesti IIIB; 26,6 % s nepoznatim statusom u pogledu izmjena u redoslijedu baza u genu ALK i 73,4 % nije imalo izmjene u redoslijedu baza u genu ALK; 36,2 % nikad nisu bili pušači; 5,4 % imalo je metastaze u mozgu. Obilježja dobi, spola, ECOG funkcionalnog statusa, stadija bolesti, pušačkog statusa, rezultata za PD-L1 TC i prethodnih terapija protiv raka bila su dobro uravnotežena između skupina.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl.

progression-free survival, PFS) koje je procijenio IRC prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) u analizi podataka bolesnika predviđenih za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema procjeni IRC-a i ispitivača.

Ispitivanje je postiglo svoju mjeru primarnog ishoda u interim analizi (završni datum za prikupljanje podataka 23. siječnja 2022.), pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS-a uz T+PP u odnosu na

PP. Omjer stratificiranog hazarda bio je 0,65 (95 % CI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), uz medijan PFS-a od

9,7 mjeseci s T+PP te 7,6 mjeseci s PP. Medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj

Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 9,9 mjeseci u T+PP skupini i 9,7 mjeseci u PP skupini.

Rezultati završne analize djelotvornosti (završni datum za prikupljanje podataka 26. listopada 2020.) bili su u skladu s onima iz interim analize. U završnoj analizi, medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 18,4 mjeseca u T+PP skupini i 18,0 mjeseci u PP skupini.

Među 334 bolesnika iz ispitivanja BGB-A317-304, 110 (33 %) bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 u

≥ 50 % tumorskih stanica. Od toga su 74 bolesnika bila u skupini koja je primala tislelizumab i kemoterapiju, a 36 bolesnika bilo je u skupini koja je primala placebo i kemoterapiju. Rezultati djelotvornosti kod bolesnika s ekspresijom PD-L1 u ≥ 50 % tumorskih stanica iz završne analize prikazani su u tablici 4, a Kaplan-Meierova krivulja za PFS i OS prikazana je na slikama 3 odnosno 4.

Tablica 4 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-304 u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 50 %

Slika 3 Kaplan-Meierov dijagram PFS-a u ispitivanju BGB A317 304 u bolesnika s PD-L1 ≥ 50 %

Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

T+PP 33 (44,6)

0,31 [0,18 – 0,55]

PP 22 (61,1)

14,6 (11,5 – NE)

4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP

PP

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)

100

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

60

50

40

30

20

T+PP

PP

10

0

Time (M onths)

No. at Risk

Vrijeme (mjeseci)

Br. u opasnosti

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

T+PP 24 (32,4)

PP 20 (55,6)

NE (NE – NE) 13,1 (5,6 – NE)

0,39 [0,22 – 0,71]

Br. u opasnosti

Ukupna vjerojatnost preživljavanja (%)

Slika 4 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-304 u bolesnika s PD-L1 ≥ 50 %

Prva linija liječenja skvamoznog NSCLC-a: BGB-A317-307

BGB-A317-307 je bilo randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III kojim se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene tislelizumaba u kombinaciji s paklitakselom plus karboplatinom ili nab-paklitakselom plus karboplatinom naspram djelotvornosti i sigurnosti primjene samo paklitaksela plus karboplatina kao prve linije liječenja za bolesnike koji prethodno nisu primali kemoterapiju, a imaju lokalno uznapredovali skvamozni NSCLC i nisu bili kandidati za kiruršku resekciju ili kemoradijaciju na bazi platine ili imaju metastatski skvamozni NSCLC.

Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, poznatim EGFR mutacijama ili ALK translokacijama osjetljivima na ciljanu terapiju inhibitorom, aktivnom autoimunom bolešću ili bilo kojim stanjem koje zahtijeva sistemsko liječenje ili kortikosteroidima (> 10 mg dnevno prednizona ili ekvivalent) ili drugim imunosupresivima.

Ukupno je 360 bolesnika bilo randomizirano (1:1:1) u skupinu koja je primala tislelizumab u dozi od 200 mg u kombinaciji s paklitakselom u dozi od 175 mg/m² i karboplatinom u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min (skupina T+PC, N = 120), ili tislelizumab u dozi od 200 mg u kombinaciji s

nab-paklitakselom u dozi od 100 mg/m² i karboplatinom u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min (skupina T+nPC, N = 119), ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m² i karboplatin u dozi kojom se postiže AUC 5 mg/ml/min (skupina PC, N = 121).

Liječenje se primjenjivalo u 3-tjednim ciklusima dok bolesnik nije dovršio primjenu 4 do 6 ciklusa kemoterapije ili tislelizumaba u kombinaciji s kemoterapijom po odluci ispitivača. Bolesnici u skupinama T+nPC i T+PC primali su tislelizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici u skupini PC s progresijom bolesti imali su mogućnost prijeći na monoterapiju tislelizumabom u 3-tjednim ciklusima.

Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (TC) (< 1 %

naspram 1 % do 49 % naspram ≥ 50 %) i stadiju tumora (IIIB naspram IV), određenom prema

1. izdanju Priručnika za određivanje stadija raka Američkog zajedničkog povjerenstva za rak (AJCC). Ekspresija PD-L1 ocijenjena je u središnjem laboratoriju koristeći test Ventana PD-L1(SP263) kojim je ustanovljeno obojenje PD-L1 na tumorskim stanicama. Procjene tumora provodile su se svakih

   6 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci, zatim svakih 9 tjedana do kraja prve godine, a nakon toga svakih 12 tjedana do progresije bolesti.

   Početna obilježja ispitivane populacije bila su sljedeća: medijan dobi 62,0 godine (raspon: od 34 do 74 godine), 35,3 % u dobi od 65 i više godina; 91,7 % muškarci; 100 % Azijati (svi uključeni u Kini), 23,6 % je imalo ECOG funkcionalni status 0, a 76,4 % ECOG funkcionalni status 1; u 33,9 % je dijagnosticiran stadij IIIB a u 66,1 % stadij IV na početku; 16,4 % nikada nisu bili pušači; 38,3 % imalo je PD-L1 TC rezultat < 1 %, 25,3 % PD-L1 TC rezultat ≥ 1 % i ≤ 49 %, a 34,7 % imalo je

   PD-L1 TC rezultat ≥ 50 %. Obilježja dobi, spola, ECOG funkcionalnog statusa, stadija bolesti, pušačkog statusa, rezultata za PD-L1 TC i prethodnih terapija protiv raka bila su uravnotežena među skupinama.

   Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenio IRC prema kriterijima RECIST v1.1 u ITT analizi podataka, a trebalo ju je ispitivati sekvencijski u skupinama T+PC naspram PC i skupinama T+nPC naspram PC. Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS), stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) prema procjeni IRC-a i ispitivača.

   Ispitivanje je postiglo svoju mjeru primarnog ishoda u interim analizi (završni datum za prikupljanje podataka 6. prosinca 2019.), pokazujući statistički značajna poboljšanja PFS-a uz primjenu tislelizumaba u kombinaciji s paklitakselom i karboplatinom (skupina T+PC) i tislelizumaba u kombinaciji s nab-paklitakselom i karboplatinom (skupina T+nPC) u usporedbi s primjenom samo paklitaksela i karboplatine (skupina PC). Stratificirani omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) (skupina T+PC naspram skupine PC) bio je 0,48 (95 % CI: 0,34; 0,69; p < 0,0001). Stratificirani HR (skupina T+nPC naspram skupine PC) bio je 0,45 (95 % CI: 0,32; 0,64; p < 0,0001). Medijan PFS-a bio je 7,6 mjeseci u skupini T+PC, 7,6 mjeseci u skupini T+nPC i 5,4 mjeseca u skupini PC. Medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 8,8 mjeseci u T+PC skupini, 8,8 mjeseci u T+nPC skupini i 8 mjeseci u PC skupini.

   Završna analiza (završni datum za prikupljanje podataka 30. rujna 2020.) pokazala je dosljedne rezultate iz interim analize. U završnoj analizi, medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 18,8 mjeseci u T+PC skupini, 18,9 mjeseci u T+nPC skupini i 18,1 mjesec u PC skupini.

   Rezultati djelotvornosti iz završne analize prikazani su u tablici 5, na slici 5 i na slici 6.

   Tablica 5 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-307

   Mjera ishoda	Tislelizumab + paklitaksel + karboplatin(N = 120)	Tislelizumab + nab-paklitaksel + karboplatin(N = 119)	Paklitaksel + karboplatin (N = 121)
   PFS
   Događaji, n ( %)	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
   Medijan PFS-a (mjeseci) (95 %CI)	7,7 (6,7; 10,4)	9,6 (7,4; 10,8)	5,5 (4,2; 5,6)
   Stratificirani omjer hazardaa (95 % CI)	0,45 (0,33; 0,62)	0,43 (0,31; 0,60)	-
   OS
   Smrti, n ( %)	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
   Medijan OS-a (mjeseci) (95 %CI)	22,8 (19,1; NE)	NE (18,6; NE)	20,2 (16,0; NE)
   Stratificirani omjer hazarda (95 %CI)	0,68 (0,45; 1,01)	0,752 (0,50; 1,12)	-
   ORRb
   ORR, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
   95 % CI	(52,4; 70,4)	(52,8; 70,9)	(28,6; 46,4)
   DoRb
   Medijan DoR-a (mjeseci) (95 %CI)	13,2 (7,85; 18,79)	10,4 (8,34; 17,15)	4,8 (4,04; 5,72)
   PFS = preživljenje bez progresije bolesti; CI = interval pouzdanosti; OS = ukupno preživljenje; ORR = stopa objektivnog odgovora; DoR = trajanje odgovora; NE = ne može se procijeniti.a Stratificirano prema stratifikacijskim čimbenicima: stadij bolesti (IIIB naspram IV) i ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama (≥ 50 % TC naspram 1 % do 49 % TC naspram < 1 % TC).b PFS se temeljio na procjeni IRC-a, a ORR/DoR na temelju potvrđenog odgovora IRC-a.

   Slika 5 Kaplan-Meierov dijagram PFS-a u ispitivanju BGB-A317-307 prema IRC-u

   Skupina T+PC naspram skupine T+nPC naspram skupine PC

   T+PC: Događaji (%) = 80 (66,7) Medijan (95 % CI): 7,7 (6,7-10,4)

   T+nPC: Događaji (%) = 79 (66,4) Medijan (95 % CI): 9,6 (7,4-10,8)

   PC: Događaji (%) = 86 (71,1) Medijan (95 % CI): 5,5 (4,2-5,6)

   HR (95 % CI) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (95 % CI) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

   100

   T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

   Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%)

   90

   Progression-Free Survival Probability(%)

   80

   70

   HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

   HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   Time (M onths)

   Number of patients still at risk

   6	9	12	15	18	21	24
   		Vrijeme (mjeseci)

   0 3

   Vrijeme	0	3	6	9	12	15	18	21	24
   T+PC	120	97	66	51	37	27	13	2	0
   T+nPC	119	99	66	55	31	20	15	3	0

   74

   121

   Broj bolesnika još pod rizikom

   PC

   Time T+PC T+nPC

   PC

   31 13 8 5 4 1 0

   CI = interval pouzdanosti; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatin; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatin; PC = paklitaksel+karboplatin.

   Slika 6 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-307

   HR (95% CI) T+PC naspram PC = 0,68 [0,46-1,01]

   HR (95% CI) T+nPC naspram PC = 0,75 [0,50-1,12]

   T+PC: Događaji (%) = 48 (40,0) Medijan (95% CI): 22,8 (19,1; NE)

   T+nPC: Događaji (%) = 47 (39,5) Medijan (95% CI): NE (18,6; NE)

   PC: Događaji (%) = 52 (43,0) Medijan (95% CI): 20,2 (16,0; NE)

   Broj bolesnika još pod rizikom

   Vrijeme (mjeseci)

   Vrijeme T+PC T+nPC PC

   Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%)

   Skupina T+PC naspram skupine T+nPC naspram skupine PC

   Vrijeme T+PC T+nPC PC

   CI = Interval pouzdanosti; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatin; T+nPC =

   tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatin; PC = paklitaksel+karboplatin; NE = ne može se procijeniti.

   Analize podskupina pokazale su konzistentan učinak liječenja na PFS u svim glavnim demografskim i prognostičkim podskupinama, uključujući ekspresiju PD-L1 < 1 %, 1 do 49 % i ≥ 50 % i stadijima bolesti IIIB i IV:

   • za T+PC, s PFS HR od 0,57 (95 % CI, HR = 0,34; 0,94) za PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % CI, HR = 0,21; 0,76) za 1 do 49 % i 0,44 (95 % CI, HR = 0,26; 0,75) za ≥ 50 %

   • za T+nPC, s PFS HR od 0,65 (95 % CI, HR = 0,40; 1,06) za PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % CI, HR = 0,22; 0,74) za 1 do 49 % i 0,33 (95% CI, HR = 0,18; 0,59) za ≥ 50 %

   Prethodno liječeni NSCLC: BGB-A317-303

   BGB-A317-303 je bilo randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III kojim se ispitivala djelotvornost i sigurnost primjene tislelizumaba u usporedbi s primjenom docetaksela u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om (skvamoznim ili neskvamoznim), u kojih je došlo do progresije bolesti na prethodnom režimu na bazi platine ili nakon njega.

   Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s poznatom EGFR mutacijom ili izmjenom u redoslijedu baza u genu ALK, prethodnim liječenjem PD-(L)1 inhibitorom ili CTLA-4 inhibitorom, aktivnom autoimunom bolešću ili bilo kojim stanjem koje zahtijeva sistemsko liječenje bilo kortikosteroidima (> 10 mg dnevno prednizona ili ekvivalent) ili drugim imunosupresivima.

   Ukupno je 805 bolesnika bilo randomizirano (2:1) u skupinu koja je primala tislelizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna (N = 535) ili u skupinu koja je primala docetaksel u dozi od

   75 mg/m² intravenski svaka 3 tjedna (N = 270). Randomizacija je bila stratificirana prema histologiji (skvamozni naspram neskvamoznog), linijama terapije (druga naspram treće linije) i ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (TC) (≥ 25 % naspram < 25 %). Primjena docetaksela i tislelizumaba nastavila se do progresije bolesti, po procjeni ispitivača prema kriterijima RECIST v1.1, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ekspresija PD-L1 ocijenjena je u središnjem laboratoriju koristeći test Ventana PD-L1 (SP263) kojim je ustanovljeno obojenje PD-L1 na tumorskim stanicama. Procjene tumora provodile su se svakih 9 tjedana tijekom 52 tjedna nakon randomizacije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Status preživljenja praćen je svaka 3 mjeseca nakon prekida ispitivanog liječenja.

   Početna obilježja ispitivane populacije bila su sljedeća: medijan dobi 61 godina (raspon: od 28 do 88 godina), 32,4 % u dobi od 65 i više godina, 3,2 % u dobi od 75 i više godina; 77,3 % muškarci; 17,0 % bijelci i 79,9 % Azijati; 20,6 % je imalo ECOG funkcionalni status 0, a 79,4 % ECOG funkcionalni status 1; 85,5 % s metastatskom bolešću; 30,3 % nikada nisu bili pušači; 46,0 % sa skvamoznom i 54,0

   % neskvamoznom histologijom; 65,8 % s divljim tipom i 34 % s nepoznatim EGFR statusom; 46,1 % s divljim tipom i 53,9 % s nepoznatim ALK statusom; 7,1 % s prethodno liječenim metastazama u mozgu.

   57,0 % bolesnika imalo je PD-L1 TC rezultat < 25 %, a 42,5 % je imalo PD-L1 TC rezultat ≥ 25 %. Svi su bolesnici prehodno primili dvojnu terapiju na bazi platine: 84,7 % bolesnika je primilo jednu prethodnu terapiju, 15,3 % je primilo dvije prethodne terapije.

   Dvije mjere primarnog ishoda za djelotvornost bile su OS u skupu podataka za analizu ITT populacije i populacije s PD-L1 TC rezultatom ≥ 25 %. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS, ORR i DoR prema procjeni ispitivača.

   Ispitivanje BGB-A317-303 postiglo je obje mjere primarnog ishoda, OS u skupu podataka za analizu ITT populacije i populacije s PD-L1 ≥ 25 %. U unaprijed određenoj interim analizi (završni datum za prikupljanje podataka 10. kolovoza 2020.), u ITT populaciji opaženo je statistički značajno poboljšanje OS-a. Rezultati su išli u prilog skupine koja je primala tislelizumab (HR = 0,64; 95 % CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Medijan OS-a bio je 17,2 mjeseca za skupinu koja je primala tislelizumab i 11,9 mjeseci za skupinu koja je primala docetaksel. Medijan razdoblja praćenja prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 19,5 mjeseci u skupini koja je primala tislelizumab i

   17,0 mjeseci u skupini koja je primala docetaksel. U završnoj analizi (završni datum za prikupljanje podataka 15. srpnja 2021.), opaženo je statistički značajno poboljšanje OS-a u skupu podataka za analizu populacije s PD-L1 ≥ 25 % u korist skupine koja je primala tislelizumab (stratificirani HR = 0,53; 95 % CI: 0,41; 0,70; p < 0,0001) s medijanom OS-a od 19,3 mjeseca za skupinu koja je primala tislelizumab i 11,5 mjeseci za skupinu koja je primala docetaksel. Medijan razdoblja praćenja prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji u završnoj analizi je bio 31,1 mjesec u skupini koja je primala tislelizumab i 27,9 mjeseci u skupini koja je primala docetaksel.

   Završna analiza (završni datum za prikupljanje podataka 15. srpnja 2021.) pokazala je konzistentne rezultate djelotvornosti u ITT populaciji u usporedbi s interim analizom.

   U tablici 6 i na slici 7 sažeto su prikazani rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BGB-A317-303 (skup podataka za analizu ITT populacije) iz završne analize.

   Tablica 6 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-303

   Mjera ishoda	Tislelizumab(N = 535)	Docetaksel(N = 270)
   OS
   Smrti, n (%)	365 (68,2)	206 (76,3)
   Medijan OS-a (mjeseci) (95 % CI)	16,9 (15,24; 19,09)	11,9 (9,63; 13,54)
   Omjer hazarda (95 % CI)a, b	0,66 (0,56; 0,79)
   PFS
   Događaji, n (%)	451 (84,3)	208 (77,0)
   Medijan PFS-a (mjeseci) (95 % CI)	4,2 (3,88; 5,52)	2,6 (2,17; 3,78)
   Omjer hazardaa (95 % CI)	0,63 (0,53; 0,75)
   ORR ( %) (95 % CI)c	20,9 (17,56; 24,63)	3,7 (1,79; 6,71)
   DoRc
   Medijan DoR-a (mjeseci) (95 % CI)	14,7 (10,55; 21,78)	6,2 (4,11; 8,31)
   OS = ukupno preživljenje; CI = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora; DoR = trajanje odgovora.Medijani su bili procijenjeni Kaplan-Meierovom metodom uz 95 % CI procijenjen korištenjem metode Brookmeyera i Crowleya.a Omjer hazarda procijenjen je iz stratificiranog Coxovog modela uz skupinu koja je primala docetaksel kao referentnu skupinu.b Stratificirano prema stratifikacijskim čimbenicima: histologija (skvamozni naspram neskvamoznog), linije terapije (druga naspram treće) i PD-L1 ekspresija u tumorskim stanicama (≥ 25 % PD-L1 naspram < 25 % PD-L1).c Potvrdio ispitivač.

   Slika 7 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-303 (ITT skup podataka za analizu)

   HR (95% CI): 0,66 (0,56 – 0,79)

Vjerojatnost preživljenja

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Vrijeme: Skupina A Skupina B

Unaprijed određene analize podskupina pokazale su konzistentan učinak liječenja na OS u korist tislelizumaba u svim glavnim demografskim i prognostičkim podskupinama.

U tablici 7 sažeto su prikazani rezultati djelotvornosti za OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) u unaprijed određenim analizama podskupina.

Tablica 7 Rezultati djelotvornosti za OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) u ispitivanju BGB-A317-303

Rak pluća malih stanica

Prva linija liječenja SCLC-a u ekstenzivnom stadiju: BGB-A317-312

BGB-A317-312 je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III za usporedbu djelotvornosti i sigurnosti tislelizumaba u kombinaciji s cisplatinom ili karboplatinom plus etopozidom naspram placeba u kombinaciji s cisplatinom ili karboplatinom plus etopozidom kao prve linije liječenja za bolesnike s rakom pluća malih stanica u ekstenzivnom stadiju (engl. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Ispitivanje je uključivalo bolesnike s histološki ili citološki potvrđenom dijagnozom ES-SCLC-a koji nisu primili nikakvo prethodno sistemsko liječenje za ES-SCLC i ECOG funkcionalnim statusom 0 ili 1.

Ukupno je randomizirano 457 bolesnika (1:1) koji su primali:

• Skupina tislelizumab + kemoterapija: tislelizumab 200 mg plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min ili cisplatin 75 mg/m² 1. dana i etopozid 100 mg/m² intravenski 1., 2. i 3. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa.

• Skupina placebo + kemoterapija: placebo plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min ili cisplatin

75 mg/m² 1. dana i etopozid 100 mg/m² intravenski 1., 2. i 3. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa.

Odabir kemoterapije na bazi platine (cisplatin ili karboplatin) bio je prema procjeni ispitivača. Tislelizumab 200 mg monoterapija ili placebo nastavljalo se svaka 3 tjedna do progresije bolesti, gubitka kliničke koristi ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1), kemoterapiji koju je odabrao ispitivač (karboplatin naspram cisplatina) i metastazama u mozgu (da naspram ne).

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je ukupno preživljenje (OS) u analizi populacije predviđene za liječenje. Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenio ispitivač, stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) prema RECIST v1.1.

Demografska i početna obilježja bila su općenito uravnotežena između 2 skupine liječenja. Početna obilježja svih 457 randomiziranih bolesnika bila su: medijan dobi 62 godine (raspon: 31 do 78 godina); 37,2 % u dobi od ≥ 65 godina; 81,4 % muškaraca; 100 % Azijati (svi uključeni u Kini), 84,9 % s ECOG funkcionalnim statusom 1; 1,1 % je imalo metastaze u mozgu; 79 % je primilo karboplatin po izboru istraživača; 62,6 % bili su trenutni pušači; a 89,3 % imalo je stadij IV bolesti definiran 7. izdanjem AJCC-a.

U vrijeme unaprijed definirane završne analize (završni datum za prikupljanje podataka 19. travnja 2023.), ispitivanje BGB-A317-312 pokazalo je statistički značajno poboljšanje OS-a za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tislelizumab plus kemoterapiju u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus kemoterapiju. Stratificirani HR bio je 0,75 (95 % CI: 0,61; 0,93; jednostrana p-vrijednost od 0,004), s medijanom OS-a od 15,5 mjeseci u skupini koja je primala tislelizumab plus kemoterapiju u usporedbi s 13,5 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju.

Opisna ažurirana analiza (završni datum za prikupljanje podataka 29. prosinca 2023.) pokazala je rezultate djelotvornosti dosljedne sa završnom analizom. Medijan vremena praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji bio je 39,8 mjeseci (95 % CI: 36,2 do 41,4 mjeseca) u skupini koja je primala tislelizumab plus kemoterapiju i 36,4 mjeseca (95 % CI: 35,0 do 40,9 mjeseci) u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju.

Rezultati ažurirane analize djelotvornosti prikazani su u tablici 8 i na slici 8. Podaci za bolesnike s metastazama u mozgu previše su ograničeni da bi se donosili zaključci o ovoj populaciji.

Tablica 8 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-312 – Ažurirana analiza

a Medijan je procijenjen primjenom Kaplan-Meierove metode s 95 % CI-ova procijenjenih primjenom metode Brookmeyera i Crowleya s log-log transformacijom.

b Omjer hazarda i 95 % CI procijenjeni su korištenjem Cox regresijskog modela stratificiranog prema ECOG funkcionalnom statusu (1 nasuprot 0) i platini (karboplatin nasuprot cisplatinu) s placebom + kemoterapijom kao referentnom skupinom.

c Objektivni odgovori potvrđeni su prema RECIST v1.1.

d 95 % CI procijenjen je primjenom Clopper-Pearsonove metode.

Događaji Medijan

(%) (95 % CI)

Omjer hazarda (95 % CI)

tislelizumab + etopozid + platina 175 (77,1)

placebo + etopozid + platina 195 (84,8)

15,5 (13,5; 17,1) 0,78 (0,63; 0,95)

13,5 (12,1; 14,9)

tislelizuma b + etoposide + platinum placebo + etoposide + platinum

Slika 8 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-312

Vrijeme (mjeseci)

Adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja (G/GEJ) Prva linija liječenja G/GEJ adenokarcinoma: BGB-A317-305

BGB-A317-305 je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III za usporedbu djelotvornosti i sigurnosti tislelizumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine i fluoropirimidina naspram placeba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine i fluoropirimidina kao prve linije liječenja u bolesnika s lokalno uznapredovalim neoperabilnim ili metastatskim G/GEJ adenokarcinomom.

Ispitivanje je uključivalo samo bolesnike s histološki potvrđenim adenokarcinomom koji nisu prethodno primali sistematsku terapiju za uznapredovalu bolest. Bolesnici su mogli primiti prethodnu neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju pod uvjetom da je završena i da nisu doživjeli recidiv ili progresiju bolesti najmanje 6 mjeseci.

Bolesnici su uključeni bez obzira na razinu tumorske ekspresije PD-L1, koja je procijenjena prospektivno u centralnom laboratoriju na temelju rezultata pozitivnosti tumorske površine (TAP), definiranog kao ukupni postotak tumorske površine (tumor i bilo koja dezmoplastična stroma) prekriven tumorskim stanicama s PD-L1 membranskim bojenjem bilo kojeg intenziteta i imunosnim stanicama povezanim s tumorom s PD-L1 bojenjem bilo kojeg intenziteta, prema vizualnoj procjeni patologa korištenjem Ventana PD-L1 (SP263) testa.

Ispitivanje je isključivalo bolesnike koji su imali rak skvamoznih stanica ili nediferencirni ili G/GEJ rak drugog histološkog tipa, kao i bolesnike za koje se znalo da imaju HER-2 pozitivne tumore.

Randomizacija je stratificirana prema geografskoj regiji (Kina [uključujući Tajvan] naspram Japana i Južne Koreje naspram ostatka svijeta [engl. rest of world, ROW, uključujući SAD i Europu]), ekspresiji PD-L1, (PD-L1 TAP rezultat ≥5 % naspram PD-L1 TAP rezultata <5 %), prisutnosti peritonejskih metastaza (da naspram ne) i kemoterapiji po ispitivačevom odabiru (engl. investigator choice of chemotherapy, ICC) (oksaliplatin plus kapecitabin naspram cisplatina plus 5-FU).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala tislelizumab u dozi od 200 mg ili placebo svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine i fluoropirimidina, u ciklusu od 21 dana. Tislelizumab (ili placebo) primjenjivan je do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Nakon 24 mjeseca liječenja primjena ispitivane terapije mogla se nastaviti dulje od dvije godine ako je ispitivač smatrao da je to u najboljem bolesnikovom interesu na temelju procjena kliničke koristi i potencijalnih rizika.

Kemoterapija se sastojala od:

• oksaliplatina od 130 mg/m² i.v. 1. dana i kapecitabina 1000 mg/m² peroralno dva puta dnevno tijekom 14 uzastopnih dana, ponavljano svaka 3 tjedna. Oksaliplatin je primjenjivan tijekom najviše 6 ciklusa, a kapecitabin je primjenjivan kao terapija održavanja prema odluci ispitivača do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

  ili

• cisplatina od 80 mg/m² i.v. 1. dana i 5-FU od 800 mg/m²/dan kontinuiranom i.v. infuzijom tijekom 24 sata 1. i 5. dana, ponavljano svaka 3 tjedna. Cisplatin i 5-FU primjenjivani su tijekom najviše 6 ciklusa.

Mjere primarnog ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (OS) u PD-L1 pozitivnom skupu za analizu (PD-L1 TAP rezultat ≥5 %) i skupu za analizu bolesnika predviđenih za liječenje (svi randomizirani bolesnici). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (PFS), stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) prema procjeni ispitivača prema RECIST v1.1 i kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQoL).

Procjena tumora provođena je približno svakih 6 tjedana tijekom prvih 48 tjedana, a nakon toga približno svakih 9 tjedana.

Ukupno 997 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala tislelizumab + kemoterapiju (n = 501) ili u skupinu koja je primala placebo + kemoterapiju (n = 496). Od 997 bolesnika, 546 (54,8 %) je imalo PD-L1 TAP rezultat ≥5 % (tislelizumab + kemoterapija: n = 274; placebo +

kemoterapija: n = 272), 931 bolesnik (93,4 %) je primio oksaliplatin + kapecitabin (tislelizumab + kemoterapija: n = 466; placebo + kemoterapija (n = 465).

U bolesnika čiji tumori imaju ekspresiju PD-L1 s TAP rezultatom ≥ 5 %, početne obilježja za ispitivanu populaciju bile su sljedeća: medijan dobi od 62 godine (raspon: od 23 do 84 godine), 39,2 % u dobi od 65 i više godina; 72,2 % muškarci; 23,1 % bijelci, a 73,8 % Azijati; 33,7 % s ECOG funkcionalnim statusom 0, a 66,3 % s ECOG funkcionalnim statusom 1. U ukupno 79,9 % bolesnika lokacija primarnog tumora bila je trbuh; 98,5 % bolesnika imalo je metastatsku bolest na početku ispitivanja; 43,6 % bolesnika imalo je metastaze na jetri, a 39,7 % peritonejske metastaze.

U unaprijed određenoj interim analizi, ispitivanje BGB-A317-305 pokazalo je statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala tislelizumab + kemoterapiju u usporedbi s skupinom koja je primala placebo + kemoterapiju u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom

≥5 %. Stratificirani HR bio je 0,74 (95 % CI: 0,59 do 0,94; jednostrana p-vrijednost od 0,0056), s medijanom OS-a od 17,2 mjeseca u skupini koja je primala tislelizumab + kemoterapiju u usporedbi s 12,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo + kemoterapiju. Ispitivanje je također pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 %. Stratificirani HR bio je 0,67 (95 % CI: od 0,55 do 0,83; jednostrana p-vrijednost od < 0,0001), s medijanom PFS-a od 7,2 za tislelizumab + kemoterapiju u usporedbi s 5,9 mjeseci za placebo + kemoterapiju.

U unaprijed predviđenoj konačnoj analizi ispitivanje BGB-A317-305 pokazalo je statistički značajno poboljšanje u svih randomiziranih bolesnika. Stratificirani HR bio je 0,80 (95 % CI: 0,70 do 0,92; jednostrana p-vrijednost od 0,0011), s medijanom OS-a od 15,0 mjeseca u skupini koja je primala tislelizumab + kemoterapiju u usporedbi s 12,9 mjeseci u skupini koja je primala placebo + kemoterapiju. Ažurirani rezultati OS-a u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 % bili su dosljedni s rezultatima iz primarne analize.

Rezultati za djelotvornost u završnoj analizi za bolesnike s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 % prikazani su u tablici 9 i na slici 9.

Tablica 9 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-305 u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 % (završna analiza)

Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

1,0

0,9

0,8

T+K: n = 274, događaji = 192, medijan: 16,4; 95 % CI 13,6, 19,1)

P+K: n = 272, događaji = 219, medijan: 12,8; 95 % CI 12,0, 14,5)

0,7

HR (95 % CI): 0,71 (0,58; 0,86)

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Vjerojatnost preživljenja:

Slika 9 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-305 u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 % (završna analiza)

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

T ime:

Survival Probability

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Arm A

Arm B

T+K = tislelizumab + kemoterapija; P+K = placebo + kemoterapija

I log-rank i Coxov regresijski model bili su stratificirani prema regijama (istočna Azija naspram SAD-a, Europe)

i prisutnosti peritonejskih metastaza.

Rak pločastih stanica jednjaka (OSCC)

Prva linija liječenja OSCC-a: BGB-A317-306

BGB-A317-306 je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, globalno ispitivanje faze III za usporedbu djelotvornosti tislelizumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine naspram placeba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine u bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim rekurentnim ili metastatskim OSCC-om.

Ispitivanje je uključilo bolesnike koji nisu bili podložni kemoradijaciji ili operaciji s kurativnom namjerom. Bolesnici su uključeni bez obzira na razinu tumorske ekspresije PD-L1. Gdje je bilo dostupno, uzeti arhivski/svježi uzorci tumorskog tkiva retrospektivno su testirani na status ekspresije PD-L1. Ekspresija PD-L1 procijenjena je korištenjem rezultata pozitivnosti tumorske površine (TAP), definiranog kao ukupni postotak tumorske površine (tumor i bilo koja dezmoplastična stroma) prekriven tumorskim stanicama s PD-L1 membranskim bojenjem bilo kojeg intenziteta i imunosnim stanicama povezanim s tumorom s PD-L1 bojenjem bilo kojeg intenziteta, prema vizualnoj procjeni korištenjem VENTANA PD-L1 (SP263) testa.

Isključeni su bolesnici koji su prethodno primali sustavnu terapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest. Bio je potreban interval bez liječenja od najmanje 6 mjeseci ako je bolesnik prethodno primio neoadjuvantnu/adjuvantnu terapiju kemoterapijom na bazi platine.

Ispitivanje je isključilo bolesnike koji su imali dokaze o fistuli ili potpunoj opstrukciji jednjaka koji nisu bili podložni liječenju.

Randomizacija je stratificirana prema geografskoj regiji (Azija [isključujući Japan] naspram Japana naspram ostatka svijeta [engl. rest of world, ROW]), prethodnoj definitivnoj terapiji (da naspram ne) i kemoterapiji po izboru ispitivača (engl. investigator choice of chemotherapy, ICC; platina s fluoropirimidinom ili platina s paklitakselom).

Bolesnici su randomizirani (1:1) da primaju ili tislelizumab od 200 mg ili placebo svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom po izboru istraživača (ICC) u ciklusu od 21 dana. Dupli režim kemoterapije sastojao se od:

• platine (cisplatin [60 do 80 mg/m² i.v. 1. dana] ili oksaliplatin [130 mg/m² i.v. 1. dana]) i fluoropirimidin (5-FU [750 do 800 mg/m² i.v. od 1. do 5. dana] ili kapecitabin [1000 mg/m² peroralno dva puta dnevno od 1. do 14. dana]), ili

• platine (cisplatin [60 do 80 mg/m² i.v. 1. ili 2. dana] ili oksaliplatin [130 mg/m² i.v. 1. ili

2. dana]) i paklitaksel (175 mg/m² i.v. 1. dana).

Bolesnici su liječeni tislelizumabom u kombinaciji s kemoterapijom ili placebom u kombinaciji s kemoterapijom do progresije bolesti, prema procjeni ispitivača prema RECIST verziji 1.1 ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Nakon 24 mjeseca liječenja, ispitivana terapija mogla se nastaviti dulje od dvije godine ako je ispitivač smatrao da je to u najboljem interesu bolesnika na temelju procjene kliničke koristi i potencijalnih rizika.

Procjene tumora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih 48 tjedana, a nakon toga svakih 9 tjedana.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je ukupno preživljenje (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (PFS), stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) prema procjeni ispitivača prema RECIST v1.1, OS u PD-L1 pozitivnoj (PD-L1 TAP rezultat ≥ 10 %) podskupini i kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQoL).

Ukupno 649 bolesnika randomizirano je za primanje tislelizumaba u kombinaciji s kemoterapijom (N = 326) ili placebo u kombinaciji s kemoterapijom (N = 323). Od 649 bolesnika, 290 (44,7 %)

bolesnika primalo je platinu + fluoropirimidin, 358 bolesnika imalo je PD-L1 TAP rezultat ≥ 5 %,

184 bolesnika imalo je PD-L1 TAP rezultat < 5 %, a 107 bolesnika imalo je nepoznat PD-L1 status.

U bolesnika čiji tumori imaju ekspresiju PD-L1 s TAP rezultatom ≥ 5 %, početna obilježja bila su: medijan dobi 63,0 godine (raspon: 40 do 84 godine), 44,7 % u dobi od 65 ili više godina; 84,9 % muškarci; 20,9 % bijelci i 78,2 % Azijati. 87,7 % imalo je metastatsku bolest na početku ispitivanja, a 12,3 % imalo je lokalno uznapredovalu bolest. Svi bolesnici imali su histološki potvrđen karcinom pločastih stanica. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0 (29,9 %) ili 1 (70,1 %).

Zaključno s datumom završetka prikupljanja podataka za interim analizu (28. veljače 2022.), ispitivanje BGB-A317-306 pokazalo je statistički značajno poboljšanje OS-a za sve randomizirane bolesnike. Stratificirani HR bio je 0,66 (95 % CI; 0,54 – 0,80, jednostrana p-vrijednost < 0,0001), s medijanom OS-a od 17,2 mjeseca za skupinu koja je primala tislelizumab s kemoterapijom u odnosu na 10,6 mjeseci za skupinu koja je primala placebo s kemoterapijom.

Ažurirana analiza (do 3 godine praćenja; datum završetka prikupljanja podataka 24. studenoga 2023.) pokazala je rezultate djelotvornosti koji su dosljedni s interim analizom. Medijan vremena praćenja prema obrnutoj Kaplan-Meier metodologiji bio je 44,2 mjeseca u skupini koja je primala tislelizumab u kombinaciji s kemoterapijom i 43,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s kemoterapijom.

Rezultati djelotvornosti za bolesnike s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 %, nakon 3-godišnjeg praćenja prikazani su u tablici 10 i slici 10.

Tablica 10 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-306 u bolesnika s PD‑L1 TAP rezultatom ≥ 5 % - 3-godišnje praćenje (završetak prikupljanja podataka 24. studenoga 2023.)

Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

Slika 10 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-306 u bolesnika s PD-L1 TAP rezultatom ≥ 5 % - 3-godišnje praćenje (završetak prikupljanja podataka 24. studenoga 2023.

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

Survival Probability

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

1,0

0,9

Tislelizumab + kemoterapija: n = 172, događaji = 128 medijan: 19,1; 95 % CI 16,1 - 24,1

Placebo + kemoterapija: n = 186, događaji = 151 medijan: 10,0; 95 % CI 8,6 - 11,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Vrijeme: Tislelizumab + kemoterapija Placebo + kemoterapija

Vjerojatnost preživljenja

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Time: Tislelizumab

+Chemotherapy

Placebo

+Chemotherapy

Omjer hazarda temeljio se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu.

Prethodno liječeni OSCC: BGB-A317-302

BGB-A317-302 je bilo randomizirano, kontrolirano, otvoreno, globalno ispitivanje faze III za uspoređivanje djelotvornosti tislelizumaba naspram kemoterapije u bolesnika s neoperabilnim, rekurentnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim OSCC-om čija je bolest napredovala na prethodnoj sistemskoj terapiji ili nakon nje. Bolesnici su bili uključeni bez obzira na razinu ekspresije PD-L1 u njihovom tumoru. Ako su bili dostupni, uzorci arhivskog/svježe uzetog tumorskog tkiva retrospektivno su testirani na ekspresiju PD-L1. Ekspresija PD-L1 ocijenjena je u središnjem laboratoriju s pomoću testa Ventana PD-L1 (SP263), kojim je utvrđeno bojanje PD-L1 na tumorskim stanicama i imunosnim stanicama povezanim s tumorom.

Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici koji su se prethodno liječili anti-PD-1/PD-L1 inhibitorom i koji su imali tumorsku invaziju u organe smještene u blizini mjesta bolesti u jednjaku (npr. aorta ili dišni sustav).

Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji (Azija [isključujući Japan] naspram Japana naspram SAD-a/EU-a), ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1) i kemoterapiji po ispitivačevom odabiru (engl. investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaksel naspram docetaksela naspram irinotekana). ICC je odredio ispitivač prije randomizacije.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala tislelizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili u skupinu koja je primala kemoterapiju po ispitivačevom odabiru (ICC), odabranu među sljedećim, sve primijenjeno intravenski:

• paklitaksel u dozi od 135 do 175 mg/m² 1. dana, primijenjen svaka 3 tjedna (također u dozama od 80 do 100 mg/m² na tjednom rasporedu prema lokalnim i/ili nacionalnim smjernicama za standardno liječenje), ili

• docetaksel u dozi od 75 mg/m² 1. dana, primijenjen svaka 3 tjedna, ili

• irinotekan u dozi od 125 mg/m² 1. i 8. dana, primijenjen svaka 3 tjedna.

Bolesnici su se liječili lijekom Tevimbra ili jednim od ICC-a do progresije bolesti prema procjeni ispitivača sukladno kriterijima RECIST verzija 1.1 ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Tumor se procjenjivao svakih 6 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci, a nakon toga svakih 9 tjedana.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je ukupno preživljenje (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost bile su OS u skupu podataka za analizu s pozitivnim PD-L1 (PD-L1 rezultat u vidu vizualno procijenjenog kombiniranog pozitivnog rezultata, sada poznat kao rezultat pozitivnosti tumorske površine (engl. Tumour Area Positivity [TAP]) PD-L1 rezultat ≥ 10 %), stopa objektivnog odgovora (ORR), preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i trajanje odgovora (DoR), koje procjenjuje ispitivač prema kriterijima RECIST v1.1.

Ukupno je 512 bolesnika bilo uključeno i randomizirano na tislelizumab (N = 256) ili ICC (N = 256; paklitaksel [n = 85], docetaksel [n = 53] ili irinotekan [n = 118]). Od 512 bolesnika, 142 (27,7 %) je imalo rezultat za PD-L1 ≥ 10 %, 222 (43,4 %) je imalo rezultat za PD-L1 < 10 %, a 148 (28,9 %) je imalo nepoznati početni PD-L1 status.

Početna obilježja ispitivane populacije bila su sljedeća: medijan dobi 63 godine (raspon: od 35 do 86 godina), 39,5 % u dobi od 65 i više godina; 84 % muškarci; 19 % bijelci i 80 % Azijati; 25 % imalo je ECOG funkcionalni status 0 a 75 % ECOG funkcionalni status 1. Devedeset i pet posto ispitivane populacije imalo je metastatsku bolest kod uključivanja u ispitivanje. Svi su bolesnici primili barem jednu prethodnu kemoterapiju protiv raka, a radilo se o kombiniranoj kemoterapiji na bazi platine kod 97 % bolesnika.

U vrijeme unaprijed određene završne analize, ispitivanje BGB-A317-302 je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a za bolesnike randomizirane u skupinu na tislelizumabu u usporedbi sa skupinom na ICC-u. Stratificirani HR je bio 0,70 (95 % CI: 0,57; 0,85; jednostrana p-vrijednost od 0,0001), s medijanom OS-a od 8,6 mjeseci (95 % CI: 7,5; 10,4) u skupini koja je primala tislelizumab u usporedbi sa 6,3 mjeseca (95 % CI: 5,3; 7,0) u skupini koja je primala ICC. Medijan razdoblja praćenja prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji je bio 20,8 mjeseci u tislelizumab skupini i 21,1 mjesec u ICC skupini.

Ažurirana analiza s dodatnim razdobljem praćenja od 24 mjeseca nakon unaprijed određene završne analize pokazala je konzistentne rezultate djelotvornosti u usporedbi sa završnom analizom. Medijan razdoblja praćenja prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji bio je 44,7 mjeseci u skupini koja je primala tislelizumab i 44,0 mjeseci u skupini koja je primala ICC.

Rezultati djelotvornosti ažurirane analize prikazani su u tablici 11 i na slici 11.

Tablica 11 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-302 – ažurirana analiza

OS = ukupno preživljenje; CI = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora;

a

b

c

d

Procijenjeno koristeći Kaplan-Meierovu metodu.

Na temelju Coxovog regresijskog modela uključujući liječenje kao kovarijantu i stratificirano prema početnom ECOG funkcionalnom statusu i kemoterapiji po ispitivačevom odabiru.

Nominalna jednostrana p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranom prema ECOG funkcionalnom statusu i kemoterapiji po ispitivačevom odabiru.

Na temelju ad hoc analize.

Tislelizumab: N = 256, događaji = 233 Medijan: 8,6, 95 % CI: 7,5; 10,4

ICC: N = 256, događaji = 233 Medijan: 6,3, 95 % CI: 5,3; 7,0

HR (95 % CI): 0,71 (0,59; 0,86)

p-vrijednost log-rang testa: 0,0002

Broj bolesnika pod rizikom Vrijeme

Tislelizumab

ICC

Vrijeme (mjeseci)

Vjerojatnost preživljenja

Slika 11 Kaplan-Meierov dijagram OS-a u ispitivanju BGB-A317-302 (ITT skup podataka za analizu) – ažurirana analiza

Nominalna jednostrana p-vrijednost temelji se na log-rank testu stratificiranom prema ECOG funkcionalnom statusu i kemoterapiji po ispitivačevom odabiru.

Djelotvornost i PD-L1 podskupine (ažurirana analiza):

U ažuriranoj analizi OS-a u PD-L1 pozitivnoj podskupini (PD-L1 ≥ 10 %), stratificirani HR za OS je bio 0,54 (95 % CI: od 0,36 do 0,79). Medijan preživljenja je bio 10,2 mjeseca (95 % CI: od 8,5 do 14,5 mjeseci) za skupinu na tislelizumabu i 5,1 mjesec (95 % CI: od 3,8 do 8,2 mjeseca) za skupinu na ICC-u.

U PD-L1 negativnoj podskupini (PD-L1 < 10 %), stratificirani HR za OS je bio 0,86 (95 % CI: od 0,65 do 1,14), uz medijan ukupnog preživljenja od 7,5 mjeseci (95 % CI: od 5,5 do 8,9 mjeseci) za skupinu na tislelizumabu i 5,8 mjeseci (95 % CI: od 4,8 do 6,9 mjeseci) za skupinu na ICC-u.

Nazofaringealni karcinom (NFK)

Prva linija liječenja rekurentnog ili metastatskog NFK-a: BGB-A317-309

BGB-A317-309 je bilo randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III za usporedbu djelotvornosti i sigurnosti tislelizumaba u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom naspram placeba u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom kao prve linije liječenja u bolesnika s rekurentnim ili metastatskim NFK-om.

Bolesnici prethodno nisu bili liječeni za rekurentni ili metastatski NFK. Bio je potreban interval bez liječenja od najmanje 6 mjeseci ako je bolesnik prethodno primio neoadjuvantnu kemoterapiju, adjuvantnu kemoterapiju, radioterapiju ili kemoradioterapiju s kurativnom namjerom za nemetastatsku bolest. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s lokalnim recidivom pogodnim za kurativno kirurško ili radioterapijsko liječenje i bolesnici koji su primili prethodne terapije usmjerene na PD-1 ili PD-L1.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) da primaju ili tislelizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili

placebo u kombinaciji s cisplatinom u dozi od 80 mg/m² 1. dana plus gemcitabin u dozi od 1 g/m² 1. i

1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 do 6 ciklusa. Randomizirani bolesnici bili su stratificirani prema spolu i statusu metastaza na jetri.

Tislelizumab ili placebo primjenjivali su se do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici u skupini koja je primala placebo dobili su mogućnost prijeći na monoterapiju tislelizumabom nakon progresije bolesti koju je potvrdio IRC.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenio IRC-a prema kriterijima RECIST v1.1 u skupu podataka za analizu bolesnika predviđenih za liječenje (ITT). Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS), PFS prema procjeni ispitivača, stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) prema procijeni IRC-a.

Ukupno su 263 bolesnika randomizirana za primanje tislelizumaba u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom (N=131) ili placeba u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom (N=132).

Početna obilježja ispitivane populacije bila su: medijan dobi 50 godina (raspon: od 23 do 74 godine), 91,6 % bolesnika bilo je mlađe od 65 godina; 78,3 % bolesnika bili su muškarci; 63,1 % imalo je ECOG funkcionalni status 1; 100 % bili su Azijati (iz Kine, Tajlanda i Tajvana); i 46,7 % bili su trenutni ili bivši pušači. 95,1 % ispitivane populacije imalo je metastatsku bolest pri randomizaciji, s histološkim podtipovima NFK-a koji su uključivali 86,3 % nekeratinizirajućih, 6,5 % keratinizirajućih karcinoma pločastih stanica i 7,2 % neklasificiranih NFK-a. Većina (76 %) bolesnika imala je razinu DNA Epstein-Barr virusa (EBV) ≥ 500 IU/ml. Početna obilježja bila su općenito uravnotežena između 2 skupine.

U vrijeme unaprijed definirane interim analize (završni datum za prikupljanje podataka 26. ožujka 2021.), ispitivanje BGB-A317-309 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tislelizumab u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus gemcitabin i cisplatin. Stratificirani HR bio je 0,52 (95 % CI: 0,38; 0,73; jednostrana p-vrijednost od < 0,0001), s medijanom PFS-a od 9,2 mjeseca u skupini koja je primala tislelizumab plus kemoterapiju u usporedbi sa 7,4 mjeseca u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju.

Ažurirana analiza (završni datum za prikupljanje podataka 8. prosinca 2023.) pokazala je rezultate djelotvornosti dosljedne s interim analizom (tablica 12 i slika 12). U to vrijeme, 52,3 % bolesnika u kontrolnoj skupini prešlo je na primanje tislelizumaba u monoterapiji. Medijan razdoblja praćenja OS-a prema obrnutoj Kaplan-Meierovoj metodologiji bio je 41,4 mjeseca u skupini koja je primala tislelizumab plus kemoterapiju i 40,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju.

Podaci za bolesnike s NFK-om u dobi od 65 ili više godina previše su ograničeni da bi se donosili zaključci u ovoj populaciji.

Tablica 12 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju BGB-A317-309 (ITT skup podataka za analizu) – ažurirana analiza

Kratice: NE = ne može se procijeniti; OS = ukupno preživljenje; CI = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti.

a Medijani su bili procijenjeni Kaplan-Meierovom metodom uz 95 % CI-ove procijenjene korištenjem metode Brookmeyera i Crowleyja.

b Stratificirano prema spolu (muškarci naspram žena) i statusu metastaza na jetri (sa naspram bez).

Slika 12 Kaplan-Meierov dijagram PFS-a u ispitivanju BGB-A317-309 prema IRC-u (ITT skup podataka za analizu) - ažurirana analiza

* Kemoterapija = gemcitabin + cisplatin.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tislelizumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju zloćudnih novotvorina (osim središnjeg živčanog sustava, hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika tislelizumaba procijenjena je za lijek Tevimbra kod primjene u monoterapiji i u kombinaciji s kemoterapijom.

Farmakokinetika tislelizumaba okarakterizirana je korištenjem analize populacijske farmakokinetike s podacima o koncentraciji od 2596 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima koji su primali doze tislelizumaba od 0,5 do 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 2,0 i 5,0 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna i 200 mg svaka 3 tjedna.

Vrijeme do postizanja 90 %-tne razine stanja dinamičke ravnoteže je otprilike 84 dana (12 tjedana) nakon doza od 200 mg jednom svaka 3 tjedna, a omjer nakupljanja u stanju dinamičke ravnoteže za farmakokinetičku izloženost tislelizumaba je otprilike dvostruki.

Apsorpcija

Tislelizumab se primjenjuje intravenski i stoga je odmah i potpuno bioraspoloživ. Distribucija

Analiza populacijske farmakokinetike ukazuje da je volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 6,42 l, što je tipično za monoklonska protutijela s ograničenom distribucijom.

Biotransformacija

Očekuje se da će se tislelizumab razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima. Eliminacija

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, klirens tislelizumaba iznosio je 0,153 l/dan uz interindividualnu varijabilnost od 26,3 %, a geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je otprilike 23,8 dana uz koeficijent varijacije (engl. coefficient variation, CV) od 31 %.

Linearnost/nelinearnost

Uz režime doziranja od 0,5 mg/kg do 10 mg/kg jednom svaka 2 ili 3 tjedna (uključujući 200 mg jednom svaka 3 tjedna i 400 mg jednom svakih 6 tjedana), opaženo je da je farmakokinetika tislelizumaba linearna a izloženost je proporcionalna dozi.

Posebne populacije

Učinci raznih kovarijanti na farmakokinetiku tislelizumaba procijenjeni su u analizama populacijske farmakokinetike. Sljedeći čimbenici nisu imali nikakav klinički relevantan učinak na izloženost tislelizumabu: dob (raspon od 18 do 90 godina), tjelesna težina (raspon od 32 do 130 kg), spol, rasa (bijelci, Azijati i ostali), blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCr]

≥ 30 ml/min), blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i opterećenje tumorom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije bilo posebnih ispitivanja tislelizumaba provedenih u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U analizama populacijske farmakokinetike tislelizumaba nisu bile pronađene nikakve klinički relevantne razlike u klirensu tislelizumaba između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr od 60 do 89 ml/min, N = 1046) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr od 30 do 59 ml/min,

N = 320) i bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CLCr ≥ 90 ml/min, N = 1223). Blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo učinka na izloženost tislelizumabu (vidjeti dio 4.2). Na temelju ograničenog broja bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (N = 5), ne mogu se donijeti valjani zaključci o učinku teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku tislelizumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo posebnih ispitivanja tislelizumaba provedenih u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. U analizama populacijske farmakokinetike tislelizumaba nisu bile pronađene nikakve klinički relevantne razlike u klirensu tislelizumaba između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a, N = 396) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a; N = 12), u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom (bilirubin ≤ GGN i AST = GGN, N = 2182) (vidjeti dio 4.2). Na temelju ograničenog broja bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin

> 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a, N = 2), učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tislelizumaba nije poznat.

natrijev citrat dihidrat citratna kiselina hidrat L-histidinklorid hidrat L-histidin

trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon otvaranja

Nakon što se otvori, lijek je potrebno razrijediti i odmah infundirati (vidjeti dio 6.6 za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene).

Nakon pripreme otopine za infuziju

Tevimbra ne sadrži konzervans. Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazane su za razdoblje od 10 dana (240 sati) na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Tih 10 dana (240 sati) uključuje pohranu razrijeđene otopine u hladnjaku (od 2 °C do 8 °C), vrijeme potrebno za povratak na sobnu temperaturu (25 °C ili niže) i vrijeme do dovršenja infuzije u roku od 4 sata.

S mikrobiološkog stajališta, nakon razrjeđivanja lijek se mora odmah upotrijebiti.

Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka do primjene odgovornost su korisnika. Razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

10 ml Tevimbra koncentrata isporučuje se u prozirnoj bočici od stakla tipa 1, sa sivim klorobutilnim čepom obloženim FluroTec slojem i zatvaračem s flip-off kapicom.

Tevimbra je dostupna u jediničnim pakiranjima koja sadrže po 1 bočicu te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 2 (2 pakiranja po 1) bočice.

i druga rukovanja lijekom

Razrijeđenu otopinu za infuziju treba pripremati zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku. Priprema otopine za infuziju

• Izvadite potreban broj bočica iz hladnjaka, pazeći da ih ne tresete.

• Pregledajte vizualno svaku bočicu kako biste provjerili da nema vidljive čestice ili promijenjenu boju prije primjene. Koncentrat je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago žućkasta otopina. Ne upotrebljavajte bočicu ako je otopina zamućena, ili ako opazite vidljive čestice ili promjenu boje.

• Lagano preokrenite bočice pazeći da ih ne tresete. Izvucite potreban volumen iz bočice(a) u štrcaljku i prenesite u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži otopinu za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %), da biste pripremili razrijeđenu otopinu s konačnom koncentracijom u rasponu od 2 do 5 mg/ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu laganim preokretanjem kako bi se izbjeglo stvaranje pjene ili prekomjerno potresanje otopine.

  Primjena

• Primijenite razrijeđenu otopinu lijeka Tevimbra infuzijom kroz intravensku liniju sa sterilnim, nepirogenim, ugrađenim (engl. in-line) ili pričvrsnim (engl. add-on) filtrom male sposobnosti vezanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra ili 0,22 mikrometra, s površinom od otprilike 10 cm².

• Za dozu od 200 mg jednom svaka 3 tjedna, prvu infuziju treba primijeniti tijekom 60 minuta. Ako se dobro podnosi, sljedeće se infuzije mogu primijeniti tijekom 30 minuta.

  Infuziju početne doze lijeka Tevimbra od 400 mg potrebno je primjenjivati tijekom razdoblja od 120 minuta (tijekom 90 minuta ako se koristi kao naknadna terapija nakon doze od 200 mg jednom svaka 3 tjedna). Ako se to dobro podnosi, druga se infuzija može primjenjivati tijekom 60 minuta. Ako se druga infuzija dobro podnosi, sljedeće se infuzije mogu primjenjivati tijekom 30 minuta.

• Drugi se lijekovi ne smiju istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju.

• Tevimbra se ne smije primijeniti kao brza intravenska ili jednokratna bolus injekcija.

• Intravenska se linija mora isprati na kraju infuzije.

• Bacite sav neiskorišteni lijek koji je ostao u bočici.

• Bočice lijeka Tevimbra namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.