Tauvid 800 MBq/ml otopina za injekciju

Ovaj se lijek koristi samo u dijagnostičke svrhe.

Flortaucipir[¹⁸F] je radiofarmaceutik indiciran za oslikavanje mozga pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) radi procjene distribucije neurofibrilarnih snopića (engl. neurofibrillary tangles, NFT) sačinjenih od nakupina tau proteina u neokorteksu odraslih bolesnika s oštećenjem kognitivne funkcije u kojih se pretraga provodi radi utvrđivanja Alzheimerove bolesti. Flortaucipir[¹⁸F] se koristi kao dopuna kliničkim i drugim dijagnostičkim pretragama.

Za ograničenja primjene vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

PET oslikavanje flortaucipirom[¹⁸F] trebaju zatražiti liječnici s iskustvom u kliničkom liječenju neurodegenerativnih poremećaja.

Snimke dobivene uz primjenu Tauvida smiju interpretirati samo osobe obučene za interpretaciju PET snimaka dobivenih primjenom flortaucipira[¹⁸F] (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena jednokratna intravenska doza flortaucipira[¹⁸F] iznosi 370 MBq u volumenu od ≤ 10 ml za odraslu osobu tjelesne težine 70 kg.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavati dozu s obzirom na dob.

Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije

Flortaucipir[¹⁸F] se nije ispitivao u bolesnika s aktivnom klinički značajnom bubrežnom ili jetrenom bolešću. Budući da je u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom bolešću moguća povećana izloženost zračenju, potrebno je pažljivo razmotriti koliku aktivnost primijeniti (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene flortaucipira[¹⁸F] u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju PET oslikavanja mozga radi ocjene distribucije NFT-ova sačinjenih od nakupina tau proteina u neokorteksu, a u svrhu utvrđivanja Alzheimerove bolesti.

Način primjene

Flortaucipir[¹⁸F] smije zaprimiti, čuvati, razrjeđivati i primjenjivati samo ovlašteno osoblje koje ima odgovarajuću obuku i iskustvo. Flortaucipir[¹⁸F] se smije koristiti isključivo u odgovarajućem prostoru odjela nuklearne medicine.

Flortaucipir[¹⁸F] je namijenjen za intravensku primjenu. Flortaucipir[¹⁸F] dolazi u višedoznoj bočici.

Doza se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom, nakon čega slijedi ispiranje s približno 10 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %), čime se osigurava primjena cjelokupne doze lijeka.

Za upute o razrjeđivanje radiofarmaceutika prije primjene vidjeti dio 12. Za pripremu bolesnika vidjeti

dio 4.4.

Dobivanje snimke

PET oslikavanje u trajanju od 20 minuta treba započeti približno 80 minuta nakon intravenske injekcije flortaucipira[¹⁸F]. Bolesnici moraju ležati na leđima, glave položene na način da se mozak, uključujući mali mozak, nalazi u središtu vidnog polja PET uređaja. Pomicanje glave može se smanjiti ako se imobilizira trakom ili nekim drugim elastičnim pomagalom. Rekonstrukcija treba uključivati korekciju zbog atenuacije. Za anatomsku lokalizaciju preporučuje se u PET snimku integrirati nedavnu snimku dobivenu računalnom tomografijom (engl. computed tomography, CT) ili magnetskom rezonancijom (MR) kako bi se dobila kombinirana PET-CT ili PET-MR snimka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opravdanost koristi/rizika za pojedinog bolesnika

Za svakog se bolesnika izlaganje zračenju mora opravdati izglednom korišću. U svakom se slučaju

mora primijeniti najniža moguća aktivnost dostatna za dobivanje potrebnih dijagnostičkih informacija. Ograničenja primjene

Pozitivan nalaz oslikavanja flortaucipirom[¹⁸F] sam po sebi ne može postaviti niti isključiti dijagnozu Alzheimerove bolesti i treba ga koristiti i interpretirati samo u kombinaciji s kliničkim i drugim dijagnostičkim pretragama (vidjeti dio 4.1). Opažena varijabilna specifičnost (dio 5.1) ukazuje na to da su mogući lažno pozitivni nalazi. Negativan nalaz oslikavanja flortaucipirom[¹⁸F] ne isključuje dijagnozu Alzheimerove bolesti ni prisutnost ranijih patoloških NFT-ova, primjerice NFT-ova

stadija B2.

Uspješnost flortaucipira[¹⁸F] u otkrivanju patologije tau proteina ocjenjivala se u bolesnika u terminalnom stadiju bolesti, od kojih je većina imala demenciju uzrokovanu Alzheimerovom bolešću i patološke NFT-ove stadija B3 (vidjeti dio 5.1). Uspješnost flortaucipira[¹⁸F] u otkrivanju patologije tau proteina mogla bi biti manja u bolesnika u ranijim patološkim stadijima bolesti.

Dostupni podaci ukazuju na to da flortaucipir[¹⁸F] ne pruža relevantne informacije u bolesnika negativnih na amiloidne nakupine, pa se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje.

Nije ustanovljena djelotvornost flortaucipira[¹⁸F] za predviđanje ili praćenje progresije bolesti ili terapijskih učinaka (vidjeti dio 5.1).

Flortaucipir[¹⁸F] se veže za neurofibrilarne snopiće karakteristične za Alzheimerovu bolest. Sigurnost i učinkovitost flortaucipira[¹⁸F] za procjenu distribucije tau proteina kao posljedice kronične traumatske encefalopatije (engl. chronic traumatic encephalopathy, CTE), tipova demencije koji nisu uzrokovani Alzheimerovom bolešću ili neurodegenerativnih poremećaja nisu ustanovljene.

Priprema bolesnika

Bolesnik treba biti dobro hidriran prije početka pretrage te ga treba poticati na mokrenje što je češće moguće u prvih nekoliko sati nakon pretrage kako bi se smanjilo zračenje.

Nakon postupka

Treba ograničiti blizak kontakt s dojenčadi i trudnicama tijekom prva 4 sata nakon injekcije. Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije

Flortaucipir[¹⁸F] se izlučuje putem hepatobilijarnog i bubrežnog sustava. U tih bolesnika treba pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika jer postoji mogućnost povećane izloženosti zračenju (vidjeti dio 4.2).

Interpretacija snimaka dobivenih primjenom flortaucipira[¹⁸F]

Snimke dobivene primjenom Tauvida smiju interpretirati samo osobe obučene za interpretaciju PET snimaka dobivenih primjenom flortaucipira[¹⁸F].

Svrha očitavanja snimaka jest utvrditi i locirati područja u neokorteksu u kojima je aktivnost flortaucipira[¹⁸F] veća od pozadinske aktivnosti (pozadinska se aktivnost definira kao aktivnost do 1,65 puta veća od prosjeka izmjerenog u malom mozgu). Za optimalan prikaz treba odabrati skalu boja s brzom izmjenom dviju različitih boja i prilagoditi je tako da ta izmjena nastupi pri graničnoj vrijednosti od 1,65 puta. Potrebno je pregledati posterolateralni dio temporalnog (PLT) režnja te okcipitalni, parijetalni i frontalni režanj u obje moždane polutke. Interpretaciji snimke pridonosi neokortikalna aktivnost u bilo kojoj od dvije polutke. Aktivnost može biti primjetna u bijeloj tvari, supkortikalnim regijama ili regijama izvan mozga (npr. moždanim ovojnicama, kostima), ali ona ne pridonosi interpretaciji snimke. Za lakše određivanje PLT regije može se razmotriti dodatna podjela temporalnog režnja na četiri kvadranta kako je opisano u nastavku. Aktivnost može biti primjetna i u anteriornom te medijalnom dijelu temporalnog režnja, no ona se ne smatra specifičnom za Alzheimerovu bolest pa ne pridonosi interpretaciji obrasca aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] tipičnog za Alzheimerovu bolest na snimci.

Prikaz i orijentacija snimke

Snimke treba prikazati u transverzalnoj, sagitalnoj i koronalnoj ravnini. Potrebno je prilagoditi orijentaciju snimaka tako da se ukloni nagib glave u transverzalnoj i koronalnoj ravnini. Za poravnanje donjeg pola frontalnog režnja i donjeg pola okcipitalnog režnja u vodoravnoj ravnini treba upotrijebiti sagitalni presjek neposredno uz medijalnu liniju.

Odabir i prilagodba skale boja

Za stvaranje vizualnog praga za pozitivan nalaz potrebno je učiniti sljedeće:

• Iscrtati regiju od interesa oko malog mozga u transverzalnoj ravnini.

• Odabrati ravninu koja će prolaziti kroz mali mozak na maksimalnoj presječnoj površini malog mozga.

• Zabilježiti srednju vrijednost aktivnosti ili srednju vrijednost broja registriranih događaja u malom mozgu (engl. mean cerebellar counts, MCC). Regiju od interesa treba iscrtati na snimci u sivim tonovima koja prikazuje transverzalnu ravninu, kako je prikazano na Slici 1.

  Slika 1: Primjer regije od interesa u malom mozgu

• Odabrati skalu boja za prikaz snimke koja ima brzu izmjenu dviju različitih boja u općem rasponu od 25 % – 60 % maksimalnog intenziteta.

• Postaviti gornju kontrastnu vrijednost (engl. upper contrast value, UCV) skale boja. Za postavljanje vizualnog praga od 1,65 × MCC radi usklađivanja s brzom izmjenom boja koristi se sljedeća formula:

  UCV = (MCC × 1,65) x (100 % / % razine izmjene boja)

  Priprema za interpretaciju snimke

• Prije interpretacije snimke potrebno je pregledati mozak da se utvrdi anatomija režnjeva. Pri interpretaciji snimaka prvo se ocjenjuju temporalni režnjevi, a zatim okcipitalni, parijetalni i frontalni režanj u obje polutke.

• Temporalne režnjeve potrebno je radi ocjene podijeliti na četiri kvadranta smještanjem vodoravnog pravca neposredno iza jezgara moždanog debla, a zatim se spustiti snimkom i smjestiti okomiti pravac kroz najširi dio pola temporalnog režnja, čime se dobivaju anterolateralni temporalni (ALT), anteromedijalni temporalni (AMT), posterolateralni temporalni (PLT) i posteromedijalni temporalni (PMT) kvadrant. Primjer je prikazan na Slici 2 (lijeva i desna slika prikazuju istu snimku u dvije različite skale boja).

Moguće pogreške pri interpretaciji snimaka

Moguće su pogreške pri interpretaciji snimaka dobivenih primjenom flortaucipira[¹⁸F]. PET snimke dobivene primjenom flortaucipira[¹⁸F] treba interpretirati na temelju obrasca i gustoće radioaktivnog signala unutar neokortikalne sive tvari (ne unutar bijele tvari niti u regijama izvan mozga). Pri interpretaciji snimke treba uzeti u obzir samo nakupljanje lijeka u neokortikalnoj sivoj tvari.

Vezivanje izvan ciljne regije može biti primjetno u koroidnom spletu, prugastom tijelu i jezgrama moždanog debla. Mala međusobno razdvojena žarišta nakupljanja lijeka mogu dovesti do interpretacije nalaza kao lažno pozitivnog. Snimke koje u bilo kojoj regiji prikazuju izolirana ili

međusobno razdvojena mala žarišta treba interpretirati uz oprez. Neke je snimke teško interpretirati zbog šuma na snimkama ili artefakata koji nastaju zbog bolesnikova pomicanja. Ako nije moguće sa sigurnošću utvrditi mjesto nakupljanja u neokorteksu, za lakšu lokalizaciju nakupljanja ili korekciju zbog atenuacije treba upotrijebiti integrirane anatomske snimke.

Pozitivni obrasci aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] koji podupiru dijagnozu Alzheimerove bolesti

Snimke koje prikazuju pojačanu neokortikalnu aktivnost u posterolateralnom dijelu temporalnog režnja (PLT regija), okcipitalnom ili parijetalnom režnju/precuneusu, neovisno o aktivnosti u frontalnom režnju, ukazuju na prisutnost NFT-ova sačinjenih od tau proteina stadija B3 (ocjena patologije tau proteina, dio 5.1). PET snimka dobivena primjenom flortaucipira[¹⁸F] koja ukazuje na prisutnost NFT-ova stadija B3 potvrđuje dijagnozu Alzheimerove bolesti u kombinaciji s kliničkim i drugim dijagnostičkim pretragama. Prepoznavanju obrasca može pridonijeti neokortikalna aktivnost u bilo kojoj polutki.

Obrasci aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] koji potvrđuju Alzheimerovu bolest dijele se u dvije kategorije:

• Obrazac umjerene aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] koji potvrđuje Alzheimerovu bolest (Slika 3,

  1. i 2. red): pojačana neokortikalna aktivnost u PLT regiji ili okcipitalnom režnju.

• Obrazac uznapredovale aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] koji potvrđuje Alzheimerovu bolest

(Slika 3, 3., 4. i 5. red): pojačana neokortikalna aktivnost u parijetalnom režnju/precuneusu ili pojačana aktivnost u frontalnom režnju praćena porastom aktivnosti u PLT regiji, parijetalnom režnju ili okcipitalnom režnju.

Slika 3. Primjeri snimaka koji ukazuju na dijagnozu Alzheimerove bolesti

1. red: Primjer bolesnika s pojačanim nakupljanjem u PLT regiji (pune strelice).

2. red: Primjer bolesnika s pojačanim nakupljanjem u PLT regiji i okcipitalnom režnju (pune strelice).

3. i 4. red: Primjer bolesnika s pojačanom neokortikalnom aktivnošću u PLT regiji i okcipitalnom režnju (pune strelice) te precuneusu (isprekidane strelice) (3. red: razina temporalnih režnjeva; 4. red: razina parijetalnog režnja/precuneusa).

Negativan obrazac aktivnosti flortaucipira[¹⁸F]

Snimke koje ne prikazuju pojačanu neokortikalnu aktivnost ili one koje prikazuju izolirana žarišta pojačane neokortikalne aktivnosti u medijalnom dijelu temporalnog režnja, anterolateralnom dijelu temporalnog režnja i/ili frontalnom režnju predstavljaju negativne obrasce aktivnosti flortaucipira[¹⁸F] (Slika 4).

Slika 4. Primjeri snimaka koje ukazuju na negativan nalaz

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Tauvid 800 MBq/ml otopina za injekciju sadrži do 32 mg natrija po dozi, što odgovara manje od 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Tauvid 1900 MBq/ml otopina za injekciju sadrži do 34 mg natrija po dozi, što odgovara manje od 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Etanol

Ovaj lijek sadrži 790 mg alkohola (etanola) u dozi od 10 ml, što odgovara 11,3 mg/kg (primjena u odrasle osobe tjelesne težine 70 kg). Količina alkohola u 10 ml ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 20 ml piva ili 8 ml vina. Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Za mjere opreza koje se odnose na opasnost za okoliš vidjeti dio 6.6.

Nisu provedena in vivo ispitivanja interakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da klinički značajne promjene u farmakokinetici flortaucipira[¹⁸F] zbog interakcija s enzimima citokroma ili prijenosnikom P-glikoproteina nisu vjerojatne. Slično tome, ne očekuje se da će flortaucipir[¹⁸F] utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova.

Žene reproduktivne dobi

Ako se radiofarmaceutik namjerava primijeniti ženi reproduktivne dobi, važno je utvrditi je li ona trudna. Za svaku ženu kojoj je izostala mjesečnica treba pretpostaviti da je trudna dok se ne utvrdi suprotno. Ako se sumnja na moguću trudnoću (ako je ženi izostala mjesečnica, ako su joj mjesečnice neredovite itd.), bolesnici treba ponuditi druge metode u kojima se ne primjenjuje ionizirajuće zračenje (ako su dostupne).

Ako ne koriste učinkovitu kontracepciju, ženama reproduktivne dobi preporučuje se suzdržavanje od spolnih odnosa tijekom 24 sata (> 10 poluvjekova radioaktivnog raspada izotopa ¹⁸F) nakon primjene flortaucipira[¹⁸F].

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni flortaucipira[¹⁸F] u trudnica. Nisu provedena ispitivanja učinaka flortaucipira[¹⁸F] na reprodukciju u životinja.

Radionuklidne pretrage u trudnica podrazumijevaju dozu zračenja i za plod. Svaki radiofarmaceutik, uključujući flortaucipir[¹⁸F] , može naškoditi plodu. Ne preporučuje se primjena flortaucipira[¹⁸F] u trudnica. Stoga tijekom trudnoće treba provoditi samo neophodne pretrage kod kojih vjerojatna korist značajno nadmašuje rizik za majku i plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li flortaucipir[¹⁸F] u majčino mlijeko. Prije primjene radiofarmaceutika dojiljama treba razmotriti mogućnost odgode primjene radionuklida do prestanka dojenja te odrediti koji je radiofarmaceutik najprikladniji s obzirom na izlučivanje aktivnosti u majčino mlijeko. Ako se primjena smatra neophodnom, dojenje treba prekinuti na 24 sata, a izdojeno mlijeko baciti.

Treba ograničiti blizak kontakt s dojenčadi, djecom i trudnicama tijekom prva 4 sata nakon injekcije. Plodnost

Nije poznato utječe li flortaucipir[¹⁸F] na plodnost.

Tauvid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave flortaucipira[¹⁸F] su glavobolja (0,9 %), bol na mjestu injiciranja (0,6 %) i povišen krvni tlak (0,5 %).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnosni profil flortaucipira[¹⁸F] temelji se na 4652 ispitanika koja su primila jednu ili više injekcija u kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i u padajućem nizu prema učestalosti, koja se definira kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 1. Nuspojave opažene uz flortaucipir[¹⁸F]

aUključuje hipertenziju, povišen sistolički krvni tlak i hipertenziju koja zahtijeva hitnu intervenciju

Izlaganje ionizirajućem zračenju povezano je s nastankom raka i mogućim razvojem nasljednih oštećenja. Budući da kod primjene maksimalne preporučene aktivnosti od 370 MBq efektivna doza iznosi 9,6 mSv, pojava navedenih nuspojava smatra se malo vjerojatnom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zbog male količine flortaucipira[¹⁸F] u jednoj bočici, ne očekuje se da bi predoziranje moglo imati farmakoloških učinaka. U slučaju primjene prevelike doze zračenja, dozu koju je bolesnik apsorbirao treba, kad je to moguće, smanjiti ubrzavanjem uklanjanja radionuklida iz tijela čestim mokrenjem i defekacijom. Moglo bi biti korisno procijeniti kolika je efektivna doza primijenjena.