Rebif 22 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Rebif je indiciran za liječenje relapsne multiple skleroze. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzacerbacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Rebif je dostupan u dvije jačine: 22 mikrograma i 44 mikrograma.

Za bolesnike koji počinju liječenje, Rebif 44 mikrograma dostupan je u pakiranjima otopine za injekciju u ulošku za primjenu pomoću elektroničkog uređaja za injiciranje RebiSmart, koji omogućuje automatsku titraciju doze prilagođenu bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja. Titracija i prilagoba doze mogu se provesti samo primjenom Rebif 44 mikrograma otopine za injekciju u ulošcima koji su pogodni za primjenu pomoću elektroničkog uređaja za injiciranje RebiSmart.

Doziranje

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno supkutanim injekcijama.

Kod započinjanja liječenja lijekom Rebif, doza se mora postupno povećavati kako bi se omogućio razvoj tahifilaksije i na taj način umanjile nuspojave.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

RebiDose je napunjena brizgalica spremna za primjenu supkutanom injekcijom. Namijenjena je za jednokratnu primjenu i treba je koristiti samo nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja. Za primjenu lijeka Rebif s uređajem RebiDose, treba se pridržavati uputa dobivenih u Uputi o lijeku.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

• Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Opće preporuke

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez

odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

• da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

• da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Pomoćne tvari

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži benzilni alkohol. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Bolesnike mlađe od 3 godine potrebno je pratiti zbog mogućih respiratornih simptoma.

Bolesnice koje su trudne ili doje potrebno je upozoriti na mogući rizik od nakupljanja pomoćne tvari benzilnog alkohola s vremenom, što može uzrokovati metaboličku acidozu. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega potrebno je primjenjivati uz oprez zbog mogućeg rizika od nakupljanja pomoćne tvari benzilnog alkohola s vremenom, što može uzrokovati metaboličku acidozu.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

Trudnoća

Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) iz registara i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da nema povećanog rizika od velikih kongenitalnih anomalija kod izloženosti inteferonu beta prije začeća ili izloženosti tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, trajanje izloženosti tijekom prvog tromjesečja nije se moglo utvrditi zato što su podaci prikupljani dok je primjena interferona beta tijekom trudnoće bila kontraindicirana pa je liječenje vjerojatno bilo prekinuto kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tijekom drugog i trećeg tromjesečja vrlo je ograničeno.

Na temelju podataka iz ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3), postoji mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Rizik od spontanog pobačaja u trudnica izloženih interferonu beta ne može se odgovarajuće ocijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti podaci za sada ne ukazuju na povećan rizik.

Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena Rebifa tijekom trudnoće.

Dojenje

Ograničene informacije o prelasku interferona beta-1a u majčino mlijeko, zajedno s kemijskim/fiziološkim značajkama interferona beta, ukazuju na to da je razina interferona beta-1a izlučenog u majčino mlijeko zanemariva. Ne očekuju se štetni učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad.

Rebif se može primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnog za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija Rijetko: Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

Manje često: Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često: Snažan porast transaminaza

Manje često: Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko: Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija, nesanica

Rijetko: Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Manje često: Napadaji*

Nepoznato: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića, parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

Manje često: Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje, opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

Manje često: Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: Dispneja*

Nepoznato: Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često: Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često: Urtikarija*

Rijetko: Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: Mijalgija, artralgija

Rijetko: Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko: Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi nalik gripi

Često: Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često: Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko: Celulitis na mjestu injiciranja*

Nepoznato: Panikulitis (na mjestu primjene injekcije)

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela. Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.