IBRANCE 75 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - IBRANCE75 75 mg
IBRANCE je indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na hormonski receptor (HR), negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):
-
u kombinaciji s inhibitorom aromataze
-
u kombinaciji s fulvestrantom u žena koje su primile prethodnu endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1)
U žena u pre- i perimenopauzi endokrinu terapiju je potrebno kombinirati s agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).
Liječenje lijekom IBRANCE treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni lijekova protiv raka. Doziranje
Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tijekom 21 uzastopnog dana nakon čega slijedi 7 dana bez terapije (raspored 3/1) kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana. Liječenje lijekom IBRANCE treba nastaviti sve dok bolesnica ostvaruje kliničku korist od terapije ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Prilikom istodobne primjene s palbociklibom, inhibitor aromataze potrebno je primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom sažetku opisa svojstava lijeka. Liječenje žena u pre/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvijek se mora kombinirati sa LHRH agonistom (vidjeti dio 4.4).
Kad se primjenjuje istodobno s palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg primijenjenog intramuskularno 1., 15., 29. dana i nakon toga jednom mjesečno. Proučiti sažetak opisa svojstava lijeka za fulvestrant.
Prije početka liječenja kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, i tijekom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi je potrebno liječiti LHRH agonistima u skladu s lokalnom kliničkom praksom.
Bolesnice treba potaknuti da uzimaju svoju dozu u približno isto vrijeme svaki dan. Ako bolesnica povraća ili propusti dozu, dodatna doza ne smije se uzeti isti dan. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Prilagodbe doze
Promjena doze lijeka IBRANCE preporučuje se na temelju pojedinačne sigurnosti i podnošljivosti.
Liječenje nekih nuspojava može zahtijevati privremene prekide/odgode doze i/ili smanjenja doze ili trajni prekid prema rasporedima smanjenja doze koji su dani u Tablicama 1, 2 i 3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 1. Preporučena promjena doze lijeka IBRANCE kod nuspojava
| Razina doze | Doza |
| Preporučena doza | 125 mg/dan |
| Prvo smanjenje doze | 100 mg/dan |
| Drugo smanjenje doze | 75 mg/dan* |
*Ako je potrebno daljnje smanjenje doze ispod 75 mg/dan, prekinite liječenje.
Kompletnu krvnu sliku treba nadzirati prije početka terapije lijekom IBRANCE i na početku svakog ciklusa, kao i 15. dana prva dva ciklusa, te prema kliničkoj potrebi.
U bolesnika koji u prvih 6 ciklusa razviju neutropeniju najviše 1. ili 2. stupnja, treba pratiti kompletnu krvnu sliku za sljedeće cikluse svaka 3 mjeseca, prije početka ciklusa te prema kliničkoj potrebi.
Za primanje lijeka IBRANCE preporučuje se apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1000/mm3 i broj trombocita ≥ 50 000/mm3.
Tablica 2. Promjena doze lijeka IBRANCE i postupci kod liječenja hematološke toksičnosti
| CTCAE stupanj | Promjene doze |
| Stupanj 1 ili 2 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Stupanj 3a | 1. dan ciklusa:Prekinuti liječenje lijekom IBRANCE sve do oporavka na stupanj ≤ 2 i ponoviti kompletnu krvnu sliku unutar tjedan dana. Kad se oporavi na stupanj ≤ 2, započnite sa sljedećim ciklusom u istoj dozi.15. dan prva dva ciklusa:Ako se 15. dana ustanovi stupanj 3, nastaviti liječenje lijekom IBRANCE pri trenutnoj dozi kako biste dovršili ciklus i ponoviti kompletnu krvnu sliku 22. dana.Ako se 22. dana ustanovi stupanj 4, vidjeti niže navedene smjernice o promjeni doze za stupanj 4.Razmotriti smanjenje doze u slučajevima produljenog (> 1 tjedan)oporavka od neutropenije stupnja 3 ili ponovne neutropenije stupnja 31. dana narednih ciklusa. |
| Stupanj 3 ABNb(< 1000 do 500/mm3)+ vrućica ≥ 38,5 ºC i/ili infekcija | U bilo kojem trenutku:Prekinuti liječenje lijekom IBRANCE sve do oporavka na stupanj ≤ 2. Nastavite pri sljedećoj nižoj dozi. |
| Stupanj 4a | U bilo kojem trenutku:Prekinuti liječenje lijekom IBRANCE sve do oporavka na stupanj ≤ 2. Nastavite pri sljedećoj nižoj dozi. |
Stupnjevanje prema CTCAE 4.0. ABN=apsolutni broj neutrofila;
CTCAE=Zajednička terminologija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE); DGN=donja granica normale
a Tablica vrijedi za sve hematološke nuspojave osim za limfopeniju (osim ako nije povezana s kliničkim događajima, primjerice s oportunističkim infekcijama).
b ABN: stupanj 1: ABN < DGN – 1500/mm3; stupanj 2: ABN 1000 – < 1500/mm3; stupanj 3: ABN 500 – < 1000/mm3; stupanj 4: ABN < 500/mm3.
Tablica 3. Promjena doze lijeka IBRANCE i postupci kod nehematološke toksičnosti
| CTCAE stupanj | Promjene doze |
| Stupanj 1 ili 2 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3 (ako potraje unatoč liječenju) | Prekinuti dok se simptomi ne povuku na:Nastaviti pri sljedećoj nižoj dozi. |
-
stupanj ≤ 1;
-
stupanj ≤ 2 (ako se ne smatra sigurnosnim rizikom za bolesnicu)
Stupnjevanje prema CTCAE 4.0. CTCAE=Zajednička terminologija za nuspojave.
Primjenu lijeka IBRANCE potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s teškom intersticijskom bolesti pluća (IBP)/pneumonitisom (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka IBRANCE u bolesnica u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka IBRANCE u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji A i B). Za bolesnice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) preporučena doza lijeka IBRANCE je 75 mg jednom dnevno prema rasporedu 3/1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka IBRANCE u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 15 ml/min). Nema dovoljno podataka u bolesnica kojima je potrebna hemodijaliza kako bi se osigurale bilo kakve preporuke za prilagodbu doze u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka IBRANCE u pedijatrijskoj populaciji za liječenje raka dojke. Nije dokazana djelotvornost lijeka IBRANCE u djece i adolescenata u dobi < 18 godina. Trenutno dostupni podaci prikazani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
IBRANCE je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Palbociklib se ne smije uzimati s grejpom niti sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).
Tablete lijeka IBRANCE treba progutati cijele (ne smiju se žvakati, lomiti ili dijeliti na pola prije gutanja). Nijedna tableta se ne smije progutati ako je slomljena, napuknuta ili oštećena na neki drugi način.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Uporaba lijekova koji sadrže gospinu travu (vidjeti dio 4.5).
Žene u pre/perimenopauzi
Ablacija jajnika ili supresija LHRH agonistom je neophodna kada se ženama u pre/perimenopauzi primjenjuje IBRANCE u kombinaciji s inhibitorom aromataze, zbog njihovog mehanizma djelovanja. Palbociklib u kombinaciji s fulvestrantom u pre/perimenopauzalnih žena je ispitivan samo u kombinaciji s LHRH agonistom.
Teška visceralna bolest
Djelotvornost i sigurnost palbocikliba nisu ispitane u bolesnica s teškom visceralnom bolesti (vidjeti dio 5.1).
Hematološki poremećaji
Prekid doziranja, smanjenje doze ili odgoda početka ciklusa liječenja preporučuje se u bolesnica koje razviju neutropeniju stupnja 3 ili 4. Mora se provoditi odgovarajući režim praćenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Intersticijska bolest pluća/pneumonitis
Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP) i/ili pneumonitis mogu se pojaviti u bolesnika liječenih lijekom IBRANCE kad se primjenjuje u kombinaciji s endokrinom terapijom.
U kliničkim je ispitivanjima (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4% bolesnika liječenih lijekom IBRANCE imalo IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja; 0,1% bolesnika imali su bolest stupnja 3, a slučajevi stupnja 4 kao ni slučajevi smrtnog ishoda nisu prijavljeni. Dodatni slučajevi
IBP-a/pneumonitisa opaženi su nakon stavljanja lijeka u promet te su prijavljeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). U bolesnika s novim ili pogoršanim respiratornim simptomima, u kojih se sumnja na pojavu IBP-a/pneumonitisa, primjenu lijeka IBRANCE treba odmah prekinuti te je potrebno procijeniti bolesnika. Primjenu lijeka IBRANCE treba trajno prekinuti u bolesnika s teškim IBP-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
S obzirom da IBRANCE ima mijelosupresivna svojstva, može bolesnice učiniti sklonima infekcijama.
Veća je stopa infekcija prijavljena u bolesnica liječenih lijekom IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima u usporedbi s bolesnicama liječenim u određenoj skupini s usporednim lijekom. Infekcije stupnja 3 i 4 dogodile su se u 5,6 % odnosno u 0,9 % bolesnica liječenih lijekom IBRANCE u bilo kojoj kombinaciji (vidjeti dio 4.8).
Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i liječiti na medicinski prikladan način (vidjeti dio 4.2).
Liječnici moraju informirati bolesnice da odmah prijave bilo kakve epizode vrućice. Venska tromboembolija
Prijavljeni su događaji venske tromboembolije u bolesnica liječenih lijekom IBRANCE (vidjeti
dio 4.8). Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije te ih liječiti na medicinski prikladan način.
Oštećenje jetre
Lijek IBRANCE treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Lijek IBRANCE treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobno liječenje inhibitorima ili induktorima CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 mogu uzrokovati povećanu toksičnost (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A tijekom liječenja palbociklibom.
Istodobna primjena smije se uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako je istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A neizbježna, smanjite dozu lijeka IBRANCE na 75 mg jednom dnevno. Kad se prekine primjena snažnog inhibitora, dozu lijeka IBRANCE treba povećati (nakon perioda koji iznosi 3 – 5 poluvijekova inhibitora) na dozu koja je korištena prije početka liječenja snažnim inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena induktora CYP3A može uzrokovati smanjenu izloženost palbociklibu te posljedično i rizik za nedostatak djelotvornosti. Stoga istodobnu primjenu palbocikliba sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati. Nisu potrebne prilagodbe doze za istodobnu primjenu palbocikliba s umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi partneri
Žene u reproduktivnoj dobi ili partneri žena u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimaju IBRANCE (vidjeti dio 4.6).
Palbociklib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT) enzima SULT2A1.
In vivo je palbociklib slabi, i o vremenu ovisni inhibitor CYP3. Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku palbocikliba
Učinak inhibitora CYP3A
Istodobna primjena višestrukih doza itrakonazola od 200 mg s pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (AUCinf) i vršnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 87%, odnosno 34% u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol te grejp i sok od grejpa je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Nisu potrebne prilagodbe doze za blage i umjerene inhibitore CYP3A.
Učinak induktora CYP3A
Istodobna primjena višestrukih doza itrakonazola od 600 mg s pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za približno 85%, odnosno 70% u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.
Istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin i gospinu travu je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Istodobna primjena višestrukih doza modafinila od 400 mg, umjerenog induktora CYP3A,
s pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za 32%, odnosno 11% u usporedbi s pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg primijenjenog samog. Nisu potrebne prilagodbe doze za umjerene CYP3A induktore (vidjeti dio 4.4).
Učinak lijekova koji smanjuju kiselinu
Istodobna primjena višekratnih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola s jednom tabletom lijeka IBRANCE od 125 mg u uvjetima natašte nije imala učinak na brzinu i mjeru apsorpcije palbocikliba u usporedbi s jednom tabletom lijeka IBRANCE od 125 mg kada se ista primjenjivala sama.
S obzirom na smanjeni učinak na želučani pH antagonista H2-receptora i lokalnih antacida u usporedbi s inhibitorima protonske pumpe, ne očekuje se klinički značajan učinak antagonista H2-receptora ili lokalnih antacida na izloženost palbociklibu.
Učinci palbocikliba na farmakokinetiku ostalih lijekova
Palbociklib je slabi, o vremenu ovisan inhibitor CYP3A nakon dnevne doze od 125 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena višestrukih doza palbocikliba s midazolamom povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax midazolama za 61%, odnosno 37% u usporedbi s primjenom samog midazolama.
Doza osjetljivih supstrata CYP3A s uskim terapijskim indeksom (primjerice, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus) možda će se trebati smanjiti kada se primjenjuju istodobno s lijekom IBRANCE, jer IBRANCE može povećati njihovu izloženost.
Interakcije između lijekova palbocikliba i letrozola
Podaci iz procjene interakcije između lijekova koja je dio kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.
Učinak tamoksifena na izlaganje palbociklibu
Podaci iz ispitivanja interakcija između lijekova u muških, zdravih ispitanika ukazuju da su izlaganja palbociklibu bila usporediva kada se pojedinačna doza palbocikliba istodobno primijenila s višestrukim dozama tamoksifena i kada se palbociklib davao sam.
Interakcije između lijekova palbocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.
Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva
Ispitivanja interakcija između palbocikliba i oralnih kontraceptiva nisu provedena (vidjeti dio 4.6).
In vitro ispitivanja s transporterima
Na temelju in vitro podataka, predviđa se da će palbociklib inhibirati crijevni P-glikoprotein (P-gp) te transport posredovan proteinom rezistencije raka dojke (BCRP). Stoga, primjena palbocikliba s lijekovima koji su supstrati P-gp-a (primjerice, digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP-a (primjerice, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Na temelju in vitro podataka, palbociklib može inhibirati unos organskog kationskog transportera OCT1 i potom može povećati izloženost lijekovima supstratima ovog transportera (primjerice metformina).
Interakcije između lijekova palbocikliba i statina
Istodobna primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati enzima CYP3A4 i/ili BCRP-a može povećati rizik od pojave rabdomiolize zbog povećane koncentracije statina u plazmi. Nakon istodobne primjene palbocikliba sa simvastatinom ili atorvastatinom prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi koje primaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri, moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije (primjerice, dvostruka mehanička kontracepcija) tijekom liječenja i najkraće tijekom 3 tjedna nakon dovršetka terapije za žene, odnosno 14 tjedana za muškarce (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni palbocikliba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek IBRANCE tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nisu provedena ispitivanja u ljudi ili na životinjama kako bi se procijenio učinak palbocikliba na stvaranje mlijeka, njegovu prisutnost u mlijeku ili njegove učinke na dojeno dijete. Nije poznato izlučuje li se palbociklib u majčino mlijeko. Bolesnice koje primaju palbociklib ne smiju dojiti.
Plodnost
Nije bilo učinaka na ciklus estrusa (ženke štakora) ili parenje i plodnost u štakora (ženki ili mužjaka) u nekliničkim ispitivanjima reprodukcije. Međutim, nisu dobiveni klinički podaci o plodnosti u ljudi. Na temelju nalaza muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula u testisima, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermija i gustoća te smanjeno izlučivanje prostate) u nekliničkim sigurnosnim ispitivanjima, muška plodnost može biti ugrožena liječenjem palbociklibom (vidjeti dio 5.3).
Stoga, muškarci moraju uzeti u obzir pohranjivanje sperme prije početka terapije lijekom IBRANCE.
IBRANCE ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, lijek IBRANCE može uzrokovati umor i bolesnice moraju biti oprezne kada upravljaju vozilima ili rade na strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil lijeka IBRANCE temelji se na objedinjenim podacima od 872 bolesnice s HR pozitivnim, HER2 negativnim, uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje su primale palbociklib u kombinaciji s endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji s letrozolom i N=345 u kombinaciji s fulvestrantom) u randomiziranim kliničkim ispitivanjima.
Najčešće (≥ 20 %) nuspojave bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale palbociklib u randomiziranim kliničkim ispitivanjima bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, umor, mučnina, stomatitis, anemija, proljev, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2 %) nuspojave stupnja ≥ 3 palbocikliba bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišena aspartat aminotransferaza (AST), umor i povišena alanin aminotransferaza (ALT).
Smanjenje ili promjene doze zbog bilo koje nuspojave dogodile su se u 38,4 % bolesnica koje su primale IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.
Trajni prekid zbog bilo koje nuspojave dogodio se u 5,2 % bolesnica koje su primale IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.
Tablični popis nuspojava
U Tablici 4 prikazane su nuspojave iz objedinjenih podataka prikupljenih iz 3 randomizirana ispitivanja. Medijan trajanja liječenja palbociklibom za objedinjene podatke u vrijeme konačne analize ukupnog preživljenja iznosio je 14,8 mjeseci.
U Tablici 5 prikazana su odstupanja u laboratorijskim nalazima zabilježene u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizirana ispitivanja.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4. Nuspojave na temelju objedinjenih podataka iz 3 randomizirana ispitivanja (N=872) i nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava UčestalostPreporučeni pojama | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj 3 n (%) | Stupanj 4 n (%) |
| Infekcije i infestacijeVrlo čestoInfekcijeb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | |||
| Neutropenijac | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| Leukopenijad | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
| Anemijae | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Trombocitopenijaf | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Često | |||
| Febrilna neutropenija | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Poremećaji metabolizma i prehraneVrlo čestoSmanjeni apetit | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Poremećaji živčanog sustavaČestoDisgeuzija | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Poremećaji okaČestoZamućeni vid Pojačano suzenje Suhe oči | 48 (5,5)59 (6,8)36 (4,1) | 1 (0,1)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Krvožilni poremećajiČestoVenska tromboembolijaj | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaČestoEpistaksa IBP/pneumonitisi | 77 (8,8)12 (1,4) | 0 (0,0)1 (0,1) | 0 (0,0)0 (0,0) |
| Poremećaji probavnog sustavaVrlo čestoStomatitisg MučninaProljev Povraćanje | 264 (30,3)314 (36,0)238 (27,3)165 (18,9) | 8 (0,9)5 (0,6)9 (1,0)6 (0,7) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | |||
| Osiph | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Alopecija | 234 (26,8) | N/P | N/P |
| Suha koža | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Često | |||
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Manje često | |||
| Kožni eritemski lupus | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Multiformni eritem | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo čestoUmor AstenijaPireksija | 362 (41,5)118 (13,5)115 (13,2) | 23 (2,6)14 (1,6)1 (0,1) | 2 (0,2)1 (0,1)0 (0,0) |
| PretrageVrlo čestoPovišen ALT Povišen ASTČestoPovišen kreatinin u krvi | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) | |
| 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; IBP=intersticijska bolest pluća; N/n=broj bolesnika; N/P=nije primjenjivo.
-
Preporučeni pojmovi su navedeni u skladu s MedDRA 17.1.
-
Infekcije uključuju sve preporučene pojmove koji su dio Infekcija i infestacija u sklopu klasifikacije organskih sustava.
-
Neutropenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: Neutropenija, smanjen broj neutrofila.
-
Leukopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: Leukopenija, smanjen broj leukocita.
-
Anemija uključuje sljedeće preporučene pojmove: Anemija, smanjen hemoglobin, smanjeni hematokrit.
-
Trombocitopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: Trombocitopenija, smanjen broj trombocita.
-
Stomatitis uključuje sljedeće preporučene pojmove: Aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije usta, upala sluznice, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, orofaringealna bol, stomatitis.
-
Osip uključuje sljedeće preporučene pojmove: Osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija kože.
i. IBP/pneumonitis uključuje sve prijavljene preporučene pojmove koji su obuhvaćeni Standardiziranim MedDRA (engl. Standardized MedDRA Query) upitom za intersticijsku bolest pluća (uži pojmovi).
j. Venska tromboembolija uključuje sljedeće preporučene pojmove: plućna embolija, embolija, duboka venska tromboza, periferna embolija, tromboza.
Tablica 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima zabilježena u objedinjenim podacima prikupljenima iz 3 randomizirana ispitivanja (N=872)
| IBRANCE u kombinaciji s letrozolom ili fulvestrantom | Skupine koje su primale usporedni lijek* | |||||
| Odstupanja u laboratorijskim nalazima | Svi stupnjevi% | Stupanj 3% | Stupanj 4% | Svi stupnjevi% | Stupanj 3% | Stupanj 4% |
| Smanjen broj leukocita | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Smanjen broj neutrofila | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Povišen kreatinin u krvi | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anemija | 80,1 | 5,6 | N/P | 42,1 | 2,3 | N/P |
| Smanjen broj trombocita | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Povišen AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Povišen ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; N = broj bolesnika; N/P = nije primjenjivo. Napomena: laboratorijski rezultati stupnjevani su prema stupnjevima težine Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), verziji 4.0.
* letrozol ili fulvestrant
Opis odabranih nuspojava
Ukupno gledano, neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 716 (82,1%) bolesnica koje su primale IBRANCE neovisno o kombinaciji, s tim da je neutropenija stupnja 3 prijavljena u 500 (57,3%) bolesnica te neutropenija stupnja 4 prijavljena u 97 (11,1%) bolesnica (vidjeti Tablicu 4.).
Medijan vremena do prve epizode bilo kojeg stupnja neutropenije iznosio je 15 dana (12 – 700 dana) i medijan trajanja stupnja ≥ 3 neutropenije iznosio je 7 dana u 3 randomizirana klinička ispitivanja.
Febrilna neutropenija prijavljena je u 0,9% bolesnica koje su primale IBRANCE u kombinaciji s fulvestrantom te u 1,7% bolesnica koje su primale palbociklib u kombinaciji s letrozolom.
Febrilna neutropenija je prijavljena u otprilike 2% bolesnica izloženih lijeku IBRANCE u sklopu ukupnog kliničkog programa.
Pedijatrijska populacija
Primjena palbocikliba u kombinaciji s kemoterapijom ocijenjena je u 79 pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući recidivirajući / refraktorni Ewingov sarkom (r/r EWS), u ispitivanju A5481092 (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil palbocikliba zabilježen u navedenoj pedijatrijskoj populaciji podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom zabilježenim u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - IBRANCE75 75 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EF01. Mehanizam djelovanja
Palbociklib je visoko selektivan, reverzibilni inhibitor o ciklinu ovisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, CDK) 4 i 6. Ciklin D1 i CDK4/6 silazni su tok višestrukog signalnog puta koji uzrokuje staničnu proliferaciju.
Farmakodinamički učinci
Putem inhibicije CDK4/6 palbociklib je smanjio staničnu proliferaciju blokadom progresije stanice iz G1 u S fazu staničnog ciklusa. Testiranje palbocikliba u panelu molekularno profiliranih linija stanica raka dojke otkrilo je visoku djelotvornost protiv luminalnog raka dojke, posebice kod ER-pozitivnog raka dojke. Kod testiranja stanične linije, gubitak retinoblastoma (Rb) se povezivao sa gubljenjem aktivnosti palbocikliba. Međutim, u daljnjem ispitivanju sa svježim tumorskim uzorcima, nije primijećena povezanost između ekspresije RB1 i tumorskog odgovora. Slično tome, nije primijećena nikakva veza pri proučavanju odgovora na palbociklib u in vivo modelima s ksenograftovima dobivenim od bolesnica (engl. patient-derived xenografts, PDX modeli). Dostupni klinički podaci se nalaze u dijelu o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti (vidjeti dio 5.1).
Srčana elektrofiziologija
Učinak palbocikliba na QT interval korigiran za srčanu frekvenciju (QTc) procijenjen je na temelju vremenski uparenog (engl. time-matched) EKG-a kojim je procjenjivana promjenae od početne vrijednosti i odgovarajućih farmakokinetičkih podataka u 77 bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. Palbociklib nije produljio QTc interval ni do kakve klinički značajne mjere pri preporučenoj dozi od 125 mg na dan (raspored 3/1).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Faza 3 randomiziranog ispitivanja PALOMA-2: IBRANCE u kombinaciji s letrozolom
Djelotvornost palbocikliba u kombinaciji s letrozolom naspram letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju paralelnih skupina u žena s ER-pozitivnim, HER2-negativnoim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ili s
metastatskim rakom dojke, a koje nisu primile prethodno sistemsko liječenje za svoju uznapredovalu bolest.
Ukupno 666 žena u postmenopauzi je bilo randomizirano u omjeru 2:1 u skupinu palbociklib i letrozol ili u skupinu placebo i letrozol, i bile su stratificirane po sijelu bolesti (visceralne u odnosu na nevisceralne), intervalu bez bolesti od kraja (neo) adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastatski naspram ≤ 12 mjeseci naspram > 12 mjeseci), i po tipu prethodne (neo) adjuvantne antineoplastične terapije (prethodna hormonska terapija naspram one bez prethodne hormonske terapije).
Bolesnice s uznapredovalom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkom roku (uključujući bolesnice s opsežnim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50% zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.
Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije bio dozvoljen.
Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala palbociklib i letrozol i skupine koja je primala placebo i letrozol. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 62 godine (raspon 28–89), 48,3% bolesnica je primalo kemoterapiju, a 56,3% je primalo hormonsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije dijagnoze uznapredovalog raka dojke, dok 37,2% bolesnica prethodno nije primilo nikakvu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina bolesnica (97,4%) je imala metastatsku bolest pri početnim vrijednostima, 23,6% bolesnica je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% bolesnica je imalo visceralne metastaze.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression Free Survival) procijenjeno u skladu s Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora (RECIST; engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su objektivni odgovor (OR; engl. Objective Response), odgovor kliničke koristi (CBR; engl. Clinical Benefit Response), sigurnost i promjenu u kvaliteti života (QoL; engl. Quality of Life).
Na zaključni datum prikupljanja podataka, 26. veljače 2016. ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj u poboljšavanju PFS-a. Uočeni omjer hazarda (HR; engl. Hazard Ratio) iznosio je 0,576 (95% CI: 0,463 – 0,718) u prilog palbocikliba i letrozola, s p-vrijednošću 1-stranog stratificiranog log-rank testa od < 0,000001. Ažurirana analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda provedena je nakon dodatnih 15 mjeseci praćenja (zaključni datum prikupljanja podataka bio je 31. svibnja 2017.). Opaženo je ukupno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) u skupini koja je primala palbociklib i letrozol, odnosno 160 događaja (72,1%) u skupini koja je primala usporedni lijek.
Tablica 6 prikazuje rezultate djelotvornosti temeljene na primarnoj i ažuriranoj analizi iz ispitivanja PALOMA-2 te procjeni ispitivača i neovisnoj procjeni podataka.
Tablica 6. PALOMA-2 (populacija predviđena za liječenje) - rezultati djelotvornosti temeljeni na primarnim i ažuriranim zaključnim datumima prikupljanja podataka
| Primarna analiza (Zaključni datum je 26. veljače 2016.) | Ažurirana analiza (Zaključni datum je 31. svibnja 2017.) | |||
| IBRANCEi letrozol (N=444) | Placebo i letrozol (N=222) | IBRANCEi letrozol (N=444) | Placebo i letrozol (N=222) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača | ||||
| Broj događaja (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medijan PFS-a [mjeseci (95% CI)] | 24,8 (22,1; NP) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| Omjer hazarda[(95% CI) i p-vrijednost] | 0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001 | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni | ||||
| Broj događaja (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medijan PFS-a [mjeseci (95% CI)] | 30,5 (27,4; NP) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| Omjer hazarda (95% CI) i jednostranap-vrijednost | 0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012 | ||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* mjerljiva bolest[% (95% CI)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
N=broj bolesnika; CI=interval pouzdanosti; NP=nije procjenjivo; OR=objektivni odgovor; CBR=odgovor kliničke koristi; PFS=preživljenje bez progresije bolesti
* Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1.
Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti temeljene na ažuriranom zaključnom datumu prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. prikazane su u nastavku na slici 1.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA-2 (31. svibnja 2017.)
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo
Serija prethodno određene podskupine PFS analiza provedena je na temelju prognostičkih čimbenika i početnih karakteristika kako bi se ispitalo internu konzistenciju terapijskog učinka. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist skupine koja je primala palbociklib i letrozol uočeno je u svih
pojedinačnih skupina bolesnica definiranih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.
Na temelju zaključnog datuma prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. navedeno smanjenje rizika nastavilo se opažati u sljedećim podskupinama: (1) u bolesnica s visceralnim metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], medijan preživljenja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram
12,3 mjeseca) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) u bolesnica samo s koštanim metastazama (HR od 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram 11,2 mjeseca) ili bolesnica s metastazama koje nisu samo u kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5 mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala palbociklib i letrozol primijećeno je u 512 bolesnica čiji je tumor imunohistokemijskim testiranjem (IHC) bio pozitivan na Rb protein (HR od 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). U 51 bolesnice IHC negativne na ekspresiju Rb razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 mjeseca naspram 18,5 mjeseci) za skupinu koja je primala palbociklib i letrozol u odnosu na skupinu koja je primala placebo i letrozol.
Dodatne mjere djelotvornosti (OR i vrijeme do odgovora [engl. time to response, TTR]) ocijenjene u podskupinama bolesnica sa ili bez visceralne bolesti te temeljene na ažuriranom zaključnom datumu prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. prikazane su u Tablici 7.
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti u bolesnica s visceralnom i bez visceralne bolesti iz ispitivanja PALOMA–2 (populacija predviđena za liječenje; zaključni datum prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017.)
| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||
| IBRANCEi letrozol (N=214) | Placebo i letrozol(N=110) | IBRANCEi letrozol (N=230) | Placebo i letrozol(N=112) | |
| OR [% (95% CI)] | 59,8(52,9; 66,4) | 46,4(36,8; 56,1) | 36,1(29,9; 42,7) | 31,3(22,8; 40,7) |
| TTR, medijan [mjeseci (raspon)] | 5,4(2,0; 30,4) | 5,3(2,6; 27,9) | 3,0(2,1; 27,8) | 5,5(2,6; 22,2) |
N=broj bolesnika; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor temeljen na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.
U vrijeme ažuriranih analiza, medijan vremena od randomizacije do druge sljedeće terapije je bio 38,8 mjeseci u skupini na kombinaciji palbociklib i letrozol te 28,8 mjeseci u skupini na kombinaciji placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58; 0,91).
Rezultati konačne analize ukupnog preživljenja iz ispitivanja PALOMA-2 prikazani su u Tablici 8. Nakon medijana vremena praćenja od 90 mjeseci, konačni rezultati ukupnog preživljenja nisu bili statistički značajni. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja prikazana je na slici 2.
Tablica 8. PALOMA-2 (populacija predviđena za liječenje) – konačni rezultati ukupnog preživljenja
| Konačno ukupno preživljenje (Zaključni datum je 15. studenog 2021.) | ||
| IBRANCEi letrozol (N=444) | Placebo i letrozol(N=222) | |
| Broj događaja (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Broj preostalih praćenih ispitanika (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci [95 % CI]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost† | 0,956 (0,777; 1,177), p=0,6755†* | |
CI=interval pouzdanosti.
-
Nije statistički značajno.
† p-vrijednost dvostranog log-rang testa stratificiranog prema sijelu bolesti (visceralna naspram nevisceralne) po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA-2
PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.
Randomizirano ispitivanje faze 3 PALOMA-3: IBRANCE u kombinaciji s fulvestrantom
Djelotvornost palbocikliba u kombinaciji s fulvestrantom u odnosu na fulvestrant i placebo procijenjena je u međunarodnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih skupina provedenom na ženama s HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ili s metastatskim rakom dojke neovisno o njihovom menopauzalnom statusu, čija je bolest napredovala nakon prethodne endokrine terapije tijekom neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.
Ukupno 521 pre/peri i postmenopauzalna žena čija je bolest napredovala tijekom ili unutar 12 mjeseci od dovršetka adjuvantne endokrine terapije, ili tijekom ili unutar 1 mjesec od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizirane u omjeru 2:1 na palbociklib i fulvestrant ili placebo i fulvestrant i stratificirane dokazanom osjetljivošću na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalni status pri ulasku u ispitivanje (pre/peri naspram postmenopauzalnih) i prisutnost visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin.
Bolesnice s uznapredovalom/metastatskom, simptomatskom visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkom roku (uključujući bolesnice sa velikim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50% zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.
Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršavanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije dozvoljen.
Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala palbociklib fulvestrant i skupine koja je primala placebo fulvestrant. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 57 godina (raspon 29 – 88). U svakoj skupini liječenja većina bolesnica bile su bjelkinje, imale su dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bile su u postmenopauzi. Približno 20% bolesnica bile su u pre/perimenopauzi.
Sve bolesnice koje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina bolesnica u svakoj skupini liječenja primile su prethodni režim kemoterapije za svoje primarne dijagnoze. Više od polovice (62%) imalo je ECOG PS od 0, 60 % njih je imalo visceralne metastaze, a 60% je primilo više od jednog prethodnog hormonalnog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je PFS procijenjen od strane ispitivača u skladu s RECIST 1.1. Suportivne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj procjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR (odgovor kliničke koristi), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja ishoda boli (engl. time-to-deterioration, TTD).
Ispitivanje je ispunilo svoju primarnu mjeru ishoda - produljenje PFS-a procijenjeno od strane ispitivača - pri interim analizama provedenim na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su se križali s prethodno specificiranom granicom djelotvornosti Haybittle-Peto (α=0,00135), dokazujući statistički značajno produljenje u PFS-u i klinički značajan učinak liječenja. Novije ažuriranje podataka o djelotvornosti zabilježeno je u Tablici 9.
Nakon medijana praćenja koji je iznosio 45 mjeseci provedena je konačna analiza OS-a na temelju 310 događaja (60 % randomiziranih bolesnica). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu OS-a između skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom te skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenoj razini značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom 15,5 % randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.
Rezultati PFS-a prema procjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA-3 prikazani su u Tablici 9. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na slici 3, odnosno slici 4.
Tablica 9. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PALOMA-3 (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)
Ažurirana analiza(Presjek podataka 23. listopada 2015.) IBRANCEi fulvestrant (N=347) Placeboi fulvestrant (N=174) Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) Broj događaja (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Medijan [mjeseci] (95 % CI) 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti OR [%] (95 % CI) 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mjerljiva bolest) [%] (95 % CI) 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [%] (95 % CI) 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Konačno ukupno preživljenje (OS)(zaključni datum prikupljanja podataka od 13. travnja 2018.) Broj događaja (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medijan [mjeseci (95 % CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* CBR=odgovor kliničke koristi; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; OR=objektivni odgovor.
Rezultati sekundarne mjere ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1.
-
Nije statistički značajno.
† p-vrijednost jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje - PALOMA-3 (zaključni datum prikupljanja podataka od 23. listopada 2015.)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala palbociklib i fulvestrant uočeno je u svih pojedinačnih skupina bolesnica definiranih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. To je bilo očito za žene u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95 % CI: 0,28 – 0,75]), i žene u postmenopauzi (HR od 0,52 [95 % CI: 0,40 – 0,66]) i bolesnice s visceralnim mjestom metastatske bolesti (HR od 0,50 [95 % CI: 0,38 – 0,65]), i bez visceralnog sijela metastatske bolesti (HR od 0,48 [95 % CI: 0,33 – 0,71]). Korist je također uočena neovisno o linijama prethodne terapije u metastatskom okruženju gdje je 0 (HR od 0,59 [95 % CI: 0,37 – 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95 % CI:
0,32 – 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95 % CI: 0,30 – 0,76]), ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95 % CI:
0,28 – 1,22]).
Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) - ispitivanje PALOMA-3 (zaključni datum prikupljanja podataka od 13. travnja 2018.)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.
Dodatne mjere djelotvornosti (OR i TTR) primijećene u podskupinama bolesnica sa ili bez visceralne bolesti prikazane su u Tablici 10.
Tablica 10. Rezultati djelotvornosti u bolesnica s visceralnom i bez visceralne bolesti iz PALOMA-3 ispitivanja (populacija predviđena za liječenje)
| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||
| IBRANCE | Placebo | IBRANCE | Placebo | |
| i fulvestrant | i | i | i fulvestrant | |
| (N=206) | fulvestrant | fulvestrant | (N=69) | |
| (N=105) | (N=141) | |||
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, medijan [mjeseci (raspon)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3.7(1,9; 13,7) | 3.6(3,4; 3,7) |
N=broj bolesnika; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor temeljen na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1.; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora
Simptomi koje su prijavile bolesnice procijenjeni su primjenom upitnika o kvaliteti života (QLQ; engl. Quality of Life Questionnaire)-C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (EORTC; engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer) i njegovog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 bolesnica u skupini koja je primala palbociklib i fulvestrant te 166 bolesnica u skupini koja je primala samo fulvestrant popunila je upitnik na početku
i prilikom barem jedne posjete nakon početka.
Vrijeme do pogoršanja bilo je prethodno specificirano kao vrijeme između početne vrijednosti i prve pojave porasta od ≥ 10 točaka od početne vrijednosti u ljestvicama simptoma boli. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultiralo je u koristi povezanoj sa simptomima značajno odgađajući vrijeme do pogoršanja simptoma boli u usporedbi s placebom i fulvestrantom (medijan 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci) HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju A5481092, u dijelu koji je bio otvoreno, randomizirano ispitivanje faze 2, uspoređivala se djelotvornost kombinacije palbocikliba s irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) naspram IRN-a i TMZ-a primijenjenih samostalno kod liječenja pedijatrijskih bolesnika (od 2 do < 18 godina) i mlađih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS-om, za koje nije dostupna standardna terapija.
Provedena je prethodno određena interim analiza na temelju 33 preživljenja bez događaja (61,1 % od 54 ispitanika). Zabilježeni omjer hazarda za palbociklib + IRN + TMZ, u usporedbi sa samostalnom primjenom IRN-a + TMZ-a, iznosio je 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; p-vrijednost jednostranog stratificiranog testa = 0,9621).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka IBRANCE
u svim podskupinama pedijatrijske populacije liječene zbog raka dojka (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika palbocikliba bila je procijenjena u bolesnika sa solidnim tumorima uključujući uznapredovali rak dojke u zdravih dobrovoljaca.
Apsorpcija
Cmax palbocikliba općenito je opažen između 4 i 12 sati (vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije [Tmax]) nakon peroralne primjene tableta lijeka IBRANCE. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon peroralne doze od 125 mg je 46%. U rasponu doziranja od 25 mg do 225 mg, površina ispod krivulje (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom općenito. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.
S ponovljenom primjenom jednom dnevno, palbociklib se nakuplja s medijanom omjera akumulacije od 2,4 (raspon 1,5-4,2).
Učinak hrane
AUCinf i Cmax palbocikliba porastao je za 22 % odnosno za 26 % kada su se tablete lijeka IBRANCE davale s visokokaloričnim jelom s visokim sadržajem masti (približno 800 do 1000 kalorija sa 150, 250 i 500 do 600 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće) i za 9 % odnosno 10 % kada su se tablete lijeka IBRANCE davale s jelom s umjerenim sadržajem masti i standardnom količinom kalorija (približno 500 do 700 kalorija sa 75 do 105, 250 do 350 i 175 do 245 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće), u usporedbi s tabletama lijeka IBRANCE koje se daju u uvjetima natašte preko noći. Na temelju tih rezultata tablete palbocikliba mogu se uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Vezanje palbocikliba na proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je ~85%, bez ovisnosti
o koncentraciji. Srednja vrijednost nevezane frakcije (fu) palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo postepeno se povećavala kako se funkcija jetre pogoršavala. Nije postojao očit trend u srednjoj vrijednosti fu palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo kako se funkcija bubrega pogoršavala. In vitro, unos palbocikliba u ljudske hepatocite događa se većinom putem pasivne difuzije. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja ukazuju da palbociklib podliježe opsežnom jetrenom metabolizmu u ljudi. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze od 125 mg [14C]palbocikliba ljudima, glavne primarne metaboličke putanje za palbociklib uključivale su oksidaciju i sulfonaciju s acetilacijom
i glukoronidacijom kao doprinosom minornim putanjama. Palbociklib je bio glavni entitet dobiven iz cirkulirajućeg lijeka u plazmi.
Većina materijala izlučena je kao metaboliti. U fecesu, konjugat sulfamične kiseline palbocikliba bila je glavna komponenta povezana s lijekom i čini 25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja
s ljudskim hepatocitima, frakcijama S9 i jetrenog citosola te rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT) pokazala su da su CYP3A i SULT2A1 uglavnom uključeni u metabolizam palbocikliba.
Eliminacija
Srednja vrijednost providnog, geometrijskog peroralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosila je 63 l/sat, a srednja vrijednost poluživota u plazmi iznosila je 28,8 sati u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. U 6 zdravih muških ispitanika koji su primili pojedinačnu peroralnu dozu [14C]palbocikliba, medijan od 92% ukupne primijenjene radioaktivne doze povraćeno je u 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put izlučivanja sa 17% doze povraćene u urinu. Izlučivanje nepromijenjenog palbocikliba u fecesu i urinu iznosilo je 2%, odnosno 7% primijenjene doze.
In vitro, palbociklib nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 i nije induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 te 3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.
In vitro procjene ukazuju da palbociklib ima niski potencijal inhibicije aktivnosti transportera organskog aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskog kationa (OCT)2, polipeptida koji prenosi organski anion (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.
Posebne populacije
Dob, spol i tjelesna težina
Na temelju analize farmakokinetičke populacije u 183 bolesnika s rakom (50 muških i 133 ženskih bolesnika, u rasponu dobi od 22 do 89 godina i pri rasponu tjelesne težine od 38 do 123 kg), spol nije imao utjecaja na izlaganje palbociklibu te dob i tjelesna težina nisu imali klinički važan učinak na izlaganje palbociklibu.
Pedijatrijska populacija
Izloženost palbociklibu u djece, adolescenata i mlađih odraslih sa solidnim tumorima bila je slična u svim dobnim skupinama (≤ 6 godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu doza od 55 – 95 mg/m2 (doziranje palbocikliba normalizirano prema tjelesnoj površini) primijenjenih peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana, nakon čega je slijedilo 7 dana pauze.
Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 75 mg/m2 primijenjenoj jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je slična onoj zabilježenoj u odraslih ispitanika pri odobrenoj dozi od 125 mg primijenjenoj jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana, nakon čega je slijedilo 7 dana pauze).
Oštećenje jetre
Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani AUCinf) smanjila za 17% u ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) te povećala za 34% odnosno 77%, u ispitanika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Vršna izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) povećala se za 7%, 38% odnosno 72% u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom, gdje je
40 bolesnika imalo blago oštećenje jetre na temelju klasifikacije Nacionalnog instituta za rak (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a), blago oštećenje jetre nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba.
Oštećenje bubrega
Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (AUCinf) povećala za 39%, 42% odnosno 31% kod ispitanika s blagim (60 ml/min ≤CrCl < 90 ml/min), umjerenim (30 ml/min ≤ CrCl
< 60 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom (CrCl ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Vršna izloženost palbociklibu (Cmax) povećala se za 17%, 12% odnosno 15% u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, na temelju populacijskefarmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom gdje je 73 bolesnika imalo blago oštećenje bubrega i 29 bolesnika umjereno oštećenje bubrega, blago i umjereno oštećenje bubrega nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana
u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.
Etnička pripadnost
U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima vrijednosti AUCinf i Cmax palbocikliba bile su 30% odnosno 35% više u japanskih ispitanika u usporedbi sneazijskim ispitanicima nakon jednokratne peroralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije ponovio na dosljedan način u naknadnim ispitivanjima provedenim na japanskim ili azijskim bolesnicama s rakom dojke nakon višekratnog doziranja. Na temelju analize ukupnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti primjenete djelotvornosti za sve azijske i neazijske populacije, smatra se da nije potrebna prilagodba doze za bolesnice azijske rase.
Farmaceutski podaci - IBRANCE75 75 mg
Jezgra tablete
Mikrokristalična celuloza Koloidni silicijev dioksid Krospovidon
Magnezijev stearat Sukcinatna kiselina
Film ovojnica
Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin
Boja Indigo carmine aluminum lake (E132)
Željezov oksid, crveni (E172) (samo tablete od 75 mg i 125 mg) Željezov oksid, žuti (E172) (samo tablete od 100 mg)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
PVC/OPA/Al/PVC/Al blister pakiranje koje sadrži 7 filmom obloženih tableta (1 filmom obložena tableta po svakom polju blistera). Jedna kutija sadrži 21 filmom obloženu tabletu (3 blister pakiranja po kutiji) ili 63 filmom obložene tablete (9 blister pakiranja po kutiji).
PVC/OPA/Al/PVC/Al blister pakiranje koje sadrži 7 filmom obloženih tableta (1 filmom obložena tableta po svakom polju blistera) u kartonskom ovitku u obliku novčanika. Jedna kutija sadrži
21 filmom obloženu tabletu (3 kartonska ovitka u obliku novčanika po kutiji). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.