Orgovyx 120 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Orgovyx 120 mg
Orgovyx je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim hormonski osjetljivim rakom prostate.
Liječenje Orgovyxom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju raka prostate.
Doziranje
Liječenje Orgovyxom potrebno je započeti primjenom udarne doze od 360 mg (tri tablete) prvog dana, nastavljajući s dozom od 120 mg (jedna tableta) jednom dnevno u otprilike isto vrijeme svakog dana.
Budući da relugoliks ne inducira povećanje koncentracije testosterona, nije potrebno dodati antiandrogene kao zaštitu od povećanja prilikom započinjanja terapije.
Prilagođavanje doze za uporabu s inhibitorima P-gp-a
Ne preporučuje se istodobna primjena Orgovyxa s peroralnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp). Ako je istodobna primjena nužna, Orgovyx se mora uzeti prvi i razmak između doziranja treba biti barem 6 sati (vidjeti dio 4.5). Liječenje Orgovyxom može se prekinuti najviše na 2 tjedna ako je potreban kratak ciklus liječenja inhibitorom P-gp-a.
Prilagodba doze za uporabu s lijekovima koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori
CYP3A
Ne preporučuje se istodobna primjena Orgovyxa s lijekovima koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori citokroma P450 (CYP) 3A. Ako je istodobna primjena nužna, potrebno je povećati dozu Orgovyxa na 240 mg jednom dnevno. Nakon prekida primjene lijeka koji je ujedno induktor P-gp-a i snažni induktor CYP3A, potrebno je nastaviti s preporučenom dozom Orgovyxa od 120 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.5).
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti dozu, treba uzeti Orgovyx čim se sjeti. Ako prođe više od 12 sati od trenutka kad je bolesnik trebao uzeti dozu, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu i treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja sljedeći dan.
Ako se liječenje Orgovyxom prekine na više od 7 dana, potrebno je ponovno započeti liječenje Orgovyxom udarnom dozom od 360 mg prvog dana, nastavljajući s dozom od 120 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Prilagodba doze lijeka kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna. Potreban je oprez kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Prilagodba doze lijeka kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Orgovyx u djece i adolescenata u dobi mlađoj od 18 godina za indikaciju liječenja uznapredovalog hormonski osjetljivog raka prostate.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Orgovyx se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati s tekućinom po potrebi i potrebno ih je progutati cijele.
Djelovanje na produljenje QT/QTc intervala
Terapija za deprivaciju androgena može produljiti QT interval.
Kod bolesnika s čimbenicima rizika za produljenje QT intervala i kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli produljiti QT interval (vidjeti dio 4.5), liječnik mora procijeniti omjer koristi i rizika, uključujući potencijal za torsades de pointes, prije započinjanja liječenja Orgovyxom.
Iscrpno ispitivanje QT/QTc intervala pokazalo je da nema intrinzičnog učinka relugoliksa na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.8).
Kardiovaskularna bolest
Kardiovaskularna bolest, kao što je moždani udar i infarkt miokarda, zabilježena je u medicinskoj literaturi u bolesnika s terapijom deprivacije androgena. Stoga treba uzeti u obzir sve čimbenike kardiovaskularnog rizika.
Promjene gustoće kostiju
Dugoročna supresija testosterona u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistom receptora za GnRH ili antagonistom GnRH-a povezana je sa smanjenom gustoćom kostiju. Smanjena gustoća kostiju može kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika uzrokovati osteoporozu i povećani rizik od frakture kostiju.
Oštećenje jetrene funkcije
Bolesnici s postojećim poremećajem jetrene funkcije ili sumnjom na takav poremećaj nisu bili uključeni u dugotrajna klinička ispitivanja s relugoliksom. Opažena su blaga, prolazna povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s poznatim ili potencijalnim poremećajem jetrene funkcije preporučuje se tijekom liječenja pratiti funkciju jetre. Farmakokinetika relugoliksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Teško oštećenje bubrežne funkcije
Izloženost relugoliksu može se povećati do 2 puta kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Budući da manja doza relugoliksa nije dostupna, potreban je oprez kod primjene doze od 120 mg relugoliksa jednom dnevno kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Količina relugoliksa koja se ukloni hemodijalizom nije poznata.
Praćenje antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate-specific antigen, PSA)
Učinak Orgovyxa potrebno je pratiti na temelju kliničkih parametara i serumskih razina antigena specifičnog za prostatu (PSA).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Potencijal drugih lijekova da utječu na izloženost relugoliksu
Klinička ispitivanja interakcija s inhibitorima P-gp-a (eritromicin i azitromicin) i lijekovima koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori CYP3A4 (rifampicin) pokazala su učinak na izloženost relugoliksu u klinički značajnoj mjeri. Učinak istodobne primjene na izloženost relugoliksu i povezane preporuke za doziranje sažeto su prikazani u Tablici 1. Na popisu su također navedeni očekivani učinak i preporuke za druge lijekove koji potencijalno mogu imati interakcije.
Inhibitori P-gp-a
Ne preporučuje se istodobna primjena Orgovyxa i peroralnih inhibitora P-gp-a. Relugoliks je supstrat P-gp-a (vidjeti dio 5.2).
Ako je nužna istodobna primjena peroralnih inhibitora P-gp-a jednom ili dva puta dnevno, potrebno je prvo uzeti Orgovyx, a peroralni inhibitor P-gp-a 6 sati nakon njega te je potrebno češće pratiti bolesnike zbog nuspojava. Kao alternativa, moguće je prekinuti liječenje Orgovyxom najviše 2 tjedna ako je potreban kratak ciklus liječenja inhibitorom P-gp-a (npr. za određene makrolidne antibiotike). Ako se liječenje Orgovyxom prekine na više od 7 dana, potrebno je ponovno započeti liječenje Orgovyxom udarnom dozom od 360 mg prvog dana, nastavljajući s dozom od 120 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori CYP3A
Ne preporučuje se istodobna primjena Orgovyxa s lijekovima koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori CYP3A.
Ako je istodobna primjena nužna, potrebno je povećati dozu Orgovyxa (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene lijeka koji je ujedno induktor P-gp-a i snažni induktor CYP3A, potrebno je nastaviti s preporučenom dozom Orgovyxa jednom dnevno.
Drugi lijekovi
Kod istodobne primjene relugoliksa s lijekovima koji smanjuju lučenje kiseline nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima relugoliksa.
Budući da liječenje deprivacijom androgena može produljiti QT interval, potrebno je pažljivo procijeniti učinak istodobne primjene Orgovyxa s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi (vidjeti dio 4.4).
Tablica 1. Učinak lijekova koji se istodobno primjenjuju na izloženost relugoliksu (Cmax, AUC0-inf) i vezane preporuke
| Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju | Režim doziranja relugoliksa | Promjena vrijednostiAUC0-inf relugoliksa | Promjena vrijednostiCmax relugoliksa | Preporuka |
| Lijekovi koji su peroralni inhibitori P-gp-a | ||||
| eritromicin | 120 mg, jedna doza | 3,5 puta ↑ | 2,9 puta ↑ | Ne preporučuje se istodobna primjena Orgovyxa s eritromicinom, azitromicinom i drugim peroralnim inhibitorima P-gp-aAko je nužna istodobna primjena s peroralnim inhibitorima P-gp-a koji se uzimaju jednom ili dva puta dnevno (npr. azitromicin), prvo uzmite Orgovyx, a zatim sačekajte najmanje 6 sati prije nego dozirate inhibitor P-gp-a, te češće pratite bolesnike radi moguće pojave nuspojava. |
| 500 mg četiri puta dnevno, više doza | ||||
| (inhibitor P-gp-a i umjereni inhibitor CYP3A4) | ||||
| azitromicin | 120 mg, jedna doza | *1,5 puta ↑ | *1,6 puta ↑ | |
| 500 mg, jedna doza | ||||
| (inhibitor P-gp-a) | ||||
| azitromicin | 1,4 puta ↑ | 1,3 puta ↑ | ||
| 500 mg, jedna doza 6 sati | ||||
| nakon primjenerelugoliksa | ||||
| (inhibitor P-gp-a) | ||||
| Drugi lijekovi koji su inhibitori P-gp-a uključuju (između ostalih):Antiinfektivni lijekovi azitromicin, eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin.Antimikotici ketokonazol, itrakonazol. | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano: ↑Također vidjeti rezultate kliničkih ispitivanja s eritromicinom i azitromicinom (iznad). | Očekivano: ↑Također vidjeti rezultate kliničkih ispitivanja s eritromicinom i azitromicinom (iznad). | |
| Antihipertenzivikarvedilol, | ||||
| verapamil.Antiaritmici amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin.Antianginiciranolazin.Imunosupresivni lijekovi ciklosporin.Inhibitori proteaze HIV-a ili HCV-a ritonavir, telaprevir. | ||||
| Lijekovi koji su inhibitori CYP3A4 | ||||
| vorikonazol200 mg dva puta dnevno, više doza(snažni inhibitor CYP3A4) | 120 mg, jedna doza | 12% ↑ | 18% ↓ | Ne preporučuju se prilagodbe doze kod istodobne primjene relugoliksa i inhibitora CYP3A4 koji istodobno nisu i inhibitori P-gp-a |
| flukonazol | 40 mg, jedna doza | 19% ↑ | 44% ↑ | |
| 200 mg jednom dnevno, više doza | ||||
| (umjereni inhibitor CYP3A4) | ||||
| atorvastatin | 40 mg, jedna doza | 5% ↓ | 22% ↓ | |
| 80 mg jednom dnevno, više doza | ||||
| (slabi inhibitor CYP3A4) | ||||
| Lijekovi koji su ujedno induktori P-gp-a i snažni induktori CYP3A4 | ||||
| rifampicin | 40 mg, | 55% ↓ | 23% ↓ | Ne preporučuje se |
| 600 mg jednom dnevno, više doza | jedna doza | istodobna primjena lijeka Orgovyx s rifampicinom i | ||
| drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a,jer to može smanjiti vrijednosti AUC i Cmax relugoliksa te na taj način smanjiti terapijske učinke lijeka Orgovyx.Ako je istodobna primjena nužna, preporučuje se povećanje doze (vidjeti dio 4.2). | ||||
| Lijekovi koji su ujedno induktori P- gp-a i snažni induktori CYP3A4 uključuju (između ostalih):Inhibitor androgenih receptora apalutamid.Antikonvulzivi karbamazepin, fenitoin, fenobarbital. | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano: ↓Također vidjeti rezultate kliničkih ispitivanja s eritromicinom i azitromicinom (iznad). | Očekivano: ↓Također vidjeti rezultate kliničkih ispitivanja s eritromicinom i azitromicinom (iznad). | |
| Antiinfektivni lijekovirifampicin, rifabutin. | ||||
| Biljni lijek gospina trava (Hypericum perforatum). | ||||
| Inhibitori proteaze HIV-a ili HCV-a ritonavir. | ||||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne |
| transkriptazeefavirenz. | ||||
| Kombinacija s drugim lijekovima za uznapredovali hormonski osjetljivi rak prostate | ||||
| Abirateron(nije inhibitor/induktor CYP3A4 i/ili P-gp-a) | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | Abirateron i docetaksel nisu poznati inhibitori/induktori enzima i transportera koji doprinose metabolizmu i transportu relugoliksa. |
| Docetaksel | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | |
| (nije inhibitor/induktor CYP3A4 i/ili P-gp-a) | Ne očekuju se klinički značajne interakcije i nije potrebna prilagodba doze lijeka Orgovyx. | |||
| Darolutamid | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | Darolutamid je slabi induktor CYP3A4.Međutim, ne |
| (slabi induktor | očekuje se da će | |||
| CYP3A4) | potencijalno | |||
| smanjenje | ||||
| izloženosti biti | ||||
| klinički značajno. | ||||
| Nije potrebna prilagodba doze lijeka Orgovyx. | ||||
| Enzalutamid | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | Enzalutamid možesmanjiti (indukcija CYP3A4) i/ili |
| (snažni induktor | povećati (inhibicija | |||
| CYP3A4 i inhibitor | P-gp-a) izloženost | |||
| P-gp-a) | relugoliksu. | |||
| Prema ograničenim | ||||
| podacima (n = 20) u | ||||
| muškaraca koji su | ||||
| istodobno primali | ||||
| dozu od 120 mg relugoliksa i doze od 80 do 160 mg enzalutamida u trajanju do 266 dana u ispitivanju faze 3, nije došlo do klinički značajne promjene u najnižoj koncentraciji relugoliksa u plazmi nakon dodavanja enzalutamida monoterapiji relugoliksom.Stoga se ne preporučuju prilagodbe doze kod istodobne primjene relugoliksa i enzalutamida. | ||||
| Apalutamid(induktor P-gp-a i snažni induktor CYP3A4) | Terapijska doza za Orgovyx | Očekivano: ↓ | Očekivano: ↓ | U kliničkom ispitivanju primjena 120 mg lijeka Orgovyx jednom dnevno (bez apalutamida) i240 mg lijeka Orgovyx jednom dnevno (sa 240 mg apalutamida jednom dnevno) dovela je do sličnih vrijednosti Ctrough.Ako je istodobna primjena s apalutamidom nužna, preporučuje se povećanje doze |
| lijeka Orgovyx (vidjeti dio 4.2). |
Kratice: HIV: virus humane imunodeficijencije, HCV: virus hepatitisa C.
*: Nakon istodobne primjene azitromicina i relugoliksa, povećanje izloženosti relugoliksu na krivulji medijana koncentracije u odnosu na vrijeme bilo je do 5 puta tijekom prva 3 sata nakon doziranja. Nakon vremenskog razdvajanja primjene od 6 sati, povećanje izloženosti relugoliksu na krivulji medijana koncentracije u odnosu na vrijeme bilo je maksimalno 1,6 puta tijekom prva 3 sata nakon doziranja.
Potencijal relugoliksa da utječe na izloženost drugim lijekovima
Relugoliks je slabi induktor metabolizma posredovanog enzimom CYP3A te inhibitor BCRP- a i P-gp-a in vitro. Učinak istodobne primjene relugoliksa na izloženost midazolamu, rosuvastatinu i dabigatranu te povezane preporuke za doziranje sažeto su prikazani u Tablici
2. Naveden je i očekivani potencijalni učinak interakcije s relugoliksom na druge lijekove.
In vitro ispitivanja
Enzimi citokroma P450 (CYP): Relugoliks nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 niti induktor enzima CYP1A2 ili CYP2B6 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi.
Sustavi transportera: Relugoliks nije inhibitor transportera OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, ili BSEP-a pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi.
Tablica 2. Učinak relugoliksa na izloženost (Cmax, AUC0-inf) lijekovima koji se istodobno primjenjuju i vezane preporuke
| Režim doziranja relugoliksa | Režim doziranja drugog lijeka | Promjena vrijednosti AUC0-inf drugog lijeka | Promjena vrijednosti Cmax drugog lijeka | Preporuka |
| Lijekovi koji su supstrati CYP3A | ||||
| 120 mg jednom dnevno, više doza | Midazolam,5 mg, jedna doza(osjetljivi supstrat CYP3A) | 22% ↓ | 14% ↓ | Nije potrebna prilagodba doze midazolama i drugih supstrata CYP3A.Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim supstratima CYP3A osim midazolama. Ako dođe do smanjenja terapijskih učinaka, doze lijekova (npr. statina) mogu se titrirati kako bi se postigli željeni terapijski učinci |
| Lijekovi koji su supstrati BCRP-a | ||||
| 120 mg jednom dnevno, više doza | Rosuvastatin,10 mg, jedna doza(osjetljivi supstrat BCRP-a i OATP1B1) | 27% ↓ | 34% ↓ | Smanjenje izloženosti rosuvastatinu ne smatra se klinički značajnim; međutim, moguće je titriranje rosuvastatina kako bi se postigli željeni terapijski učinci. Učinak relugoliksa na druge supstrate BCRP-a nije ispitan te značaj za druge supstrate BCRP-a nije poznat. |
| Lijekovi koji su supstrati P-gp-a | ||||
| 120 mg, jedna doza | Dabigatraneteksilat, 150 mg, jedna doza(supstrat P-gp-a) | 17% ↑ | 18% ↑ | Povećanje izloženosti dabigatranu ne smatra se klinički značajnim. Stoga se ne očekuju klinički značajni učinci relugoliksa u dozi od 120 mg na druge supstrate P-gp-a.S obzirom na to da udarna doza relugoliksa od360 mg nije ispitana, savjetuje se vremenski odvojiti primjenu udarne doze relugoliksa od primjene drugih supstrata P-gp-a. |
| Kombinacija s drugim lijekovima za uznapredovali hormonski osjetljivi rak prostate | ||||
| Terapijska doza za Orgovyx | Abirateron (supstrat CYP3A4) | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | Ne očekuju se klinički značajni učinci na izloženost i nije potrebna prilagodba doze abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida ili docetaksela kod istodobne primjene s relugoliksom. |
| Terapijska doza za Orgovyx | Docetaksel (supstrat CYP3A) | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | |
| Terapijska doza za Orgovyx | Darolutamid(supstrat CYP3A, P-gp-a i BCRP-a) | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | |
| Terapijska doza za Orgovyx | Enzalutamid(supstrat CYP2C8 i CYP3A4) | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ | |
| Terapijska doza za Orgovyx | Apalutamid(supstrat CYP2C8 i CYP3A4) | Očekivano:↔ | Očekivano:↔ |
Ovaj lijek nije indiciran za žene reproduktivne dobi. Ne smije se koristiti kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne, ili žena koje doje (vidjeti dio 4.1).
Kontracepcija
Nije poznato jesu li relugoliks ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Prema nalazima ispitivanja na životinjama i mehanizmu djelovanja, mora se koristiti učinkovita metoda kontracepcije ako se bolesnik upušta u spolni odnos sa ženom reproduktivne dobi za vrijeme trajanja liječenja i 2 tjedna nakon posljednje doze Orgovyxa.
Trudnoća
Podaci o primjeni relugoliksa kod trudnih žena su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su da izloženost relugoliksu u ranoj trudnoći može povećati rizik ranog gubitka trudnoće (vidjeti dio 5.3). Na temelju farmakoloških učinaka, nije moguće isključiti štetan učinak na trudnoću.
Dojenje
Rezultati nekliničkih ispitivanja ukazuju na to da se relugoliks izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nema podataka za prisutnost relugoliksa ili njegovih metabolita u
ljudskom mlijeku ili njegov utjecaj na dojenčad koja se doji. Ne može se isključiti utjecaj na
dojenu novorođenčad/dojenčad. Plodnost
Prema nalazima ispitivanja na životinjama i mehanizmu djelovanja, Orgovyx može smanjiti plodnost u muškaraca reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).
Lijek Orgovyx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor i omaglica su vrlo česte (umor) i česte (omaglica) nuspojave koje bi mogle utjecati na sposobnost vožnje i upravljanja strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave tijekom liječenja relugoliksom posljedica su fizioloških učinaka supresije testosterona, uključujući navale vrućine (54%), bol u mišićima i kostima (30%) i umor (26%). Druge vrlo česte nuspojave uključuju proljev i zatvor (12% za svaku nuspojavu).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave navedene u Tablici 3 klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. Unutar svakog grupiranja prema učestalosti, nuspojave lijeka prikazane su od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Često | anemija |
| Endokrini poremećaji | |
| Često | ginekomastija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | nesanica |
| depresija | |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često | omaglica |
| glavobolja | |
| Srčani poremećaji | |
| Manje često | infarkt miokarda |
| Nepoznato | produljeni QT interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | valunzi |
| Često | hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | proljeva |
| zatvor | |
| Često | mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | hiperhidroza |
| osip | |
| Manje često | urtikarija |
| angioedem | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | mišićno-koštana bolb |
| Manje često | osteoporoza/osteopenija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Često | smanjen libido |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | umorc |
| Pretrage | |
| Često | povećana težina |
| povišena razina glukozed | |
| povišena razina trigliceridad | |
| povišena razina kolesterola u krvie | |
| Manje često | povišena razina aspartat aminotransferaze |
| povišena razina alanin aminotransferazed | |
a Uključuje proljev i kolitis
b Uključuje artralgiju, bol u leđima, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mialgiju, bol u kostima, bol u vratu, artritis, ukočenost mišića i kosti, nekardijalnu bol u prsištu, bol u kralježnici i mišićno-koštanu nelagodu
c Uključuje umor i asteniju
d Povećanja stupnja 3/4 prepoznata putem praćenja kliničkih laboratorijskih ispitivanja (vidjeti u nastavku)
e Nije zabilježeno povećanje razine kolesterola > stupnja 2
Opis odabranih nuspojava
Promjene laboratorijskih parametara
Promjene laboratorijskih vrijednosti ustanovljene tijekom liječenja u ispitivanju faze 3 (N = 622) u trajanju do 1 godine kretale su se u istom rasponu i za Orgovyx i za agonist
GnRH-a (leuprorelin) upotrijebljen kao aktivni usporedni lijek. Nakon liječenja Orgovyxom zabilježene su koncentracije ALT-a i/ili AST-a > 3x gornje normalne granice (GGN) kod 1,4% bolesnika s normalnim vrijednostima prije liječenja. Kod bolesnika liječenih Orgovyxom zabilježeno je povećanje ALT-a do stupnja 3/4 kod 0,3% bolesnika, odnosno AST-a do stupnja 3/4 kod 0% bolesnika. Nijedan događaj nije bio povezan s povećanom razinom bilirubina.
Koncentracija hemoglobina smanjila se za 10 g/L za vrijeme liječenja u trajanju do 1 godine. Izraženo smanjenje razine hemoglobina (≤ 105 g/L) zabilježeno je kod 4,8% slučajeva nakon liječenja Orgovyxom, sa smanjenjem do stupnja 3/4 kod 0,5% slučajeva. Razina glukoze povećala se do stupnja 3/4 kod 2,9%, a razina triglicerida povećala se do stupnja 3/4 kod 2,0% promatranih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje Orgovyxom. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti primjenu Orgovyxa te uvesti opće potporne mjere dok se klinička toksičnost ne smanji ili povuče, uzimajući u obzir poluvijek od 61,5 sati. Još nisu opažene nuspojave u slučaju predoziranja, ali očekuje se da bi bile slične nuspojavama navedenima u dijelu 4.8. Nije poznato uklanja li se relugoliks hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Orgovyx 120 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi s djelovanjem na endokrini sustav, drugi antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX04
Mehanizam djelovanja
Relugoliks je nepeptidni antagonist receptora GnRH-a koji kompetitivnim vezanjem na receptore za GnRH u prednjem režnju hipofize sprječava vezivanje i signalizaciju nativnog GnRH-a za lučenje luteinizacijskog hormona (LH) i folikulostimulacijskog hormona (FSH). Kao posljedica toga smanjuje se lučenje testosterona iz testisa. Koncentracija FSH i LH u ljudi brzo opada nakon početka liječenja Orgovyxom te dolazi do supresije koncentracije testosterona do razine ispod fiziološke koncentracije. Liječenje nije povezano s početnim povećanjem koncentracije FSH i LH i posljedičnim povećanjem testosterona („potencijalnim razbuktavanjem simptoma”) koje je zabilježeno na početku liječenja analogom GnRH-a.
Nakon prekida liječenja, koncentracije hormona hipofize i gonada vrate se na razinu fiziološke koncentracije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost Orgovyxa procijenjene su u ispitivanju HERO, randomiziranom, otvorenom ispitivanju u odraslih muškaraca s uznapredovalim rakom prostate osjetljivim na androgene koji su trebali barem 1 godinu terapije za deprivaciju androgena i koji nisu bili kandidati za kirurški zahvat ili radioterapiju s namjerom izlječenja. Prikladni bolesnici imali su utvrđen ili biokemijski (PSA) ili klinički relaps nakon lokalne primarne intervencije s namjerom izlječenja te nisu bili kandidati za naknadni kirurški zahvat spašavanja, imali su nedavno dijagnosticiranu metastatsku bolest osjetljivu na androgene, ili su imali uznapredovalu lokaliziranu bolest čije liječenje nije bilo izgledno putem primarne intervencije kirurškim zahvatom ili radioterapijom. Prikladni su bolesnici trebali imati funkcionalni status 0 ili 1 prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Bolesnicima s napredovanjem bolesti za vrijeme razdoblja liječenja savjetovano je da nastave sudjelovati u ispitivanju te, ako bude indicirano, prime radioterapiju ako ju propiše ispitivač. U slučaju povećanja razine PSA, bolesnici su mogli primiti enzalutamid nakon potvrde o progresiji PSA ili docetaksel za vrijeme ispitivanja.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa medikamentozne kastracije definirana kao postizanje i održavanje supresije testosterona u serumu na razinama kastrata (< 50 ng/dL) do 29. dana kroz 48 tjedana liječenja, a uz to je procjenjivana neinferiornost relugoliksa u usporedbi s leuprorelinom (vidjeti Tablicu 4). Druge sekundarne ključne mjere ishoda uključivale su stopu kastracije 4. i 15. dana, stope kastracije s testosteronom < 20 ng/dL
-
dana te stopu odgovora na liječenje mjerenu vrijednošću PSA 15. dana (vidjeti Tablicu 5).
Ukupno su 934 bolesnika randomizirana za primanje Orgovyxa ili leuprorelina u omjeru 2:1 tijekom 48 tjedana:
-
Udarna doza Orgovyxa od 360 mg prvog dana, nastavljajući s dnevnom dozom od 120 mg oralno.
-
Supkutana injekcija leuprorelina od 22,5 mg (ili 11,25 mg u Japanu, Tajvanu i Kini) svaka 3 mjeseca.
-
Medijan starosti populacije (N = 930) u obje skupine bolesnika iznosio je 71 godinu (raspon od 47 do 97 godina). Etnička/rasna distribucija bila je 68% bijelci, 21% Azijati, 4,9% crnci i 5% ostalo. Stanje bolesti bilo je distribuirano na sljedeći način: 32% metastatska (M1), 31% lokalna uznapredovala (T3/4 NX M0 ili bilo koja T N1 M0), 28% lokalizirana (T1 ili T2 N0 M0) te 10% nije bilo moguće klasificirati.
Rezultati za primarnu djelotvornost Orgovyxa u odnosu na leuprorelin za postizanje i održavanje serumske razine testosterona na razini kastrata (T < 50 ng/dL) prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1. Početne razine testosterona i razvoj supresije testosterona Orgovyxom i leuprorelinom za vrijeme liječenja u trajanju od 48 tjedana prikazani su na Slici 2.
Tablica 4: Stope medikamentozne kastracije (koncentracija testosterona < 50 ng/dL) od 1. dana 5. tjedna (29. dan) do 1. dana 49. tjedna (337. dan) u ispitivanju HERO| Orgovyx360/120 mg | leuprorelin22,5 ili 11,25 mga | |
| Br. liječenih bolesnika | 622b | 308b |
| Stopa odgovora (95% CI)c | 96,7%(94,9%; 97,9%) | 88,8%(84,6%; 91,8%) |
| Razlika u odnosu na leuprorelin (95% CI) | 7,9%(4,1%; 11,8%)dp-vrijednost < 0,0001 |
a doza od 22,5 mg u Europi i Sjevernoj Americi; doza od 11,25 mg u Aziji. Stopa kastracije podskupine bolesnika koji su primili 22,5 mg leuprorelina (n = 264) iznosila je 88,0% (95% CI: 83,4%; 91,4%).
b Po dva bolesnika u obje skupine nisu primila ispitivani lijek i nisu bila uključena.
c Kaplan-Meierova procjena unutar skupine.
d Neinferiornost je ispitana s marginom od -10%.
Slika 1: Kumulativna incidencija koncentracije testosterona < 50 ng/dL u ispitivanju HERO Slika 2: Koncentracije testosterona od početne razine do 49. tjedna (srednja vrijednost i 95% CI) u ispitivanju HEROSažetak rezultata ključnih mjera sekundarnih ishoda prikazan je u Tablici 5.
Tablica 5: Sažetak ključnih sekundarnih mjera ishoda| Sekundarna mjera ishoda | Orgovyx(N = 622) | Leuprorelin(N = 308) | p-vrijednost |
| Kumulativna vjerojatnost supresije testosterona do razine < 50 ng/dL prije uzimanja doze 4. dana | 56,0 | 0,0 | < 0,0001 |
| Kumulativna vjerojatnost supresije testosterona do razine < 50 ng/dL prije uzimanja doze 15. dana | 98,7 | 12,1 | < 0,0001 |
| Udio bolesnika za koje je zabilježen PSA odgovor 15. dana nakon kojeg je uslijedila potvrda 29. dana | 79,4 | 19,8 | < 0,0001 |
| Kumulativna vjerojatnost supresije testosterona do razine < 20 ng/dL prije uzimanja doze15. dana | 78,4 | 1,0 | < 0,0001 |
Kratice: PSA = antigen specifičan za prostatu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Orgovyx u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju uznapredovalog hormonski osjetljivog raka prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon oralne primjene udarne doze od 360 mg, srednja vrijednost (± standardna devijacija [± SD]) površine ispod krivulje AUC0-24 i Cmax relugoliksa iznosila je 985 (± 742) ng.hr/mL, odnosno 215 (± 184) ng/mL. Nakon primjene doze od 120 mg jednom dnevno, srednja
vrijednost (± SD), Cmax, Cavg (prosječna koncentracija u plazmi za vrijeme 24-satnog intervala
primjene) i Ctrough relugoliksa u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 70 (± 65) ng/mL, 17,0 (± 7) ng/mL, odnosno, 10,7 (± 4) ng/mL.
Akumulacija izloženosti relugoliksu nakon primjene doze od 120 mg relugoliksa jednom dnevno približno je dvostruka. Nakon primjene relugoliksa jednom dnevno nakon udarne doze od 360 mg prvog dana primjene, stanje dinamičke ravnoteže relugoliksa postiže se do
7. dana.
Apsorpcija
Apsorpcija relugoliksa nakon peroralne primjene primarno je posredovana crijevnim
P-glikoproteinom, čiji je supstrat relugoliks. Nakon peroralne primjene, relugoliks se ubrzano apsorbira i doseže mjerljive koncentracije unutar 0,5 sati nakon primjene doze, nakon čega slijedi jedan ili više naknadnih vrhunaca apsorpcije. Medijan (raspon) vremena do Cmax (tmax) relugoliksa iznosi 2,25 sati (0,5 do 5,0 sati). Apsolutna bioraspoloživost relugoliksa je 11,6%.
Nakon primjene jedne doze od 120 mg relugoliksa nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti (otprilike 800 do 1000 kalorija, od čega 500 kalorija masti, 220 ugljikohidrata, i 124 bjelančevina), vrijednosti AUC0-∞ i Cmax smanjene su za 19%, odnosno za 21%.
Smanjenje izloženosti relugoliksu uz hranu ne smatra se klinički značajnim te se stoga Orgovyx može primjenjivati bez obzira na hranu (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
68 do 71% relugoliksa vezuje se za proteine u plazmi i to prvenstveno za albumin i u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein. Srednja vrijednost omjera koncentracija lijeka u krvi i plazmi iznosi 0,78. Na temelju prividnog volumena distribucije (Vz), relugoliks se znatno distribuira u tkiva. Procijenjeni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 3900 L.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja ukazuju na to da su primarni CYP enzimi koji doprinose sveukupnom jetrenom oksidativnom metabolizmu relugoliksa bili CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%)
> CYP2C19 (< 1%) pri čemu su oksidativne metabolite, metabolit-A i metabolit-B, tvorili
CYP3A4/5, odnosno CYP2C8. Eliminacija
Nakon apsorpcije, približno 19% relugoliksa eliminira se kao nepromijenjena djelatna tvar u urinu, a približno se 80% eliminira putem višestrukih puteva biotransformacije, uključujući CYP3A i CYP2C8 i brojne druge manje metaboličke puteve, uz manji doprinos lučenja nepromijenjenog lijeka i/ili metabolita putem žuči. Otprilike 38% primijenjene doze luči se kao metaboliti (osim kao metabolit-C) u fecesu i urinu. Metabolit-C, kojeg tvori crijevna mikroflora, primarni je metabolit u fecesu (51%) i odražava neapsorbirani lijek.
Linearnost/nelinearnost
Pri dozama ispod približno 80 mg, relugoliks je povezan s većom stopom povećanja izloženosti od one koja bi bila proporcionalna dozi, što je u skladu sa zasićenjem crijevnog P-glikoproteina ovisnim o dozi i odgovarajućim smanjenim doprinosom efluksa crijevnog P-glikoproteina oralnoj bioraspoloživosti relugoliksa s povećanjem doze. Po zasićenju crijevnog P-glikoproteina, većim dijelom apsorpcije relugoliksa upravlja pasivna difuzija a izloženost relugoliksu povećava se proporcionalno dozi u rasponu doze od 80 do 360 mg. Zasićenje crijevnog P-glikoproteina višim dozama relugoliksa iskazuje se povećanjem izloženosti relugoliksu povezanim s dozom koje se povezuje s eritromicinom, snažnim inhibitorom P-glikoproteina (i umjerenim inhibitorom CYP3A), pri čemu je povećanje izloženosti bilo manje za dozu od 120 mg u usporedbi s manjim dozama relugoliksa (20 ili 40 mg) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Analize populacijske farmakokinetike (PopPK) i populacijske farkmakokinetike i farmakodinamike (PopPK/PD) ukazuju na to da ne postoje klinički značajne razlike u izloženosti relugoliksu ili koncentracijama testosterona po dobi, rasi, etničkoj pripadnosti, veličini tijela (tjelesnoj težini ili indeksu tjelesne mase) ili stadiju raka.
Oštećenje bubrežne funkcije
Na temelju posebnih ispitivanja oštećenja bubrežne funkcije kod primjene doze od 40 mg relugoliksa, izloženost (AUC0-t) relugoliksu povećala se 1,5 puta kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i do 2 puta kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ne smatra se klinički značajnim. Po pitanju bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, potreban je oprez kod primjene doze od 120 mg relugoliksa jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Nije ispitan učinak završnog stadija bubrežne bolesti sa ili bez hemodijalize na farmakokinetička svojstva relugoliksa. Količina relugoliksa koja se ukloni hemodijalizom nije poznata.
Oštećenje jetrene funkcije
Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, vrijednost ukupne izloženosti relugoliksu (AUC0-∞) bila je manja za 31%, odnosno usporediva s vrijednošću u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom.
Srednje vrijednosti poluvijeka eliminacije relugoliksa kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika u kontrolnoj skupini bile su usporedive.
Prilagodba doze Orgovyxa kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna (vidjeti dio 4.2). Učinci teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetička svojstva relugoliksa nisu ispitivani.
Farmaceutski podaci - Orgovyx 120 mg
manitol (E421)
natrijev škroboglikolat (E468) hidroksipropilceluloza (E463) magnezijev stearat (E572) hipromeloza (E464)
titanijev dioksid (E171) crveni željezov oksid (E172) karnauba vosak (E903)
Orgovyx filmom obložene tablete dostupne su u bočici. Svaka bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sadrži 30, 33, 90 ili 95 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje te ima indukcijski zatvoreni polipropilenski (PP) zatvarač siguran za djecu.
Veličina pakiranja: 30, 33, 90 (3 pakiranja po 30 ili 1 pakiranje od 90) i 95 filmom obloženih tableta.
Orgovyx filmom obložene tablete dostupne su i u Al/Al blisterima koji sadrže 30 i 90 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.