Donepezil Pliva 10 mg filmom obložene tablete

Donepezil tablete su indicirane za simptomatsko liječenje blage do umjerene Alzheimerove demencije.

Doziranje

Odrasli/starije osobe:

Liječenje započinje dozom od 5 mg/dan (jedanput dnevno). Dozu od 5 mg/dan potrebno je primjenjivati najmanje mjesec dana da bi se omogućio najraniji klinički odgovor na liječenje te kako bi se omogućilo postizanje koncentracije donepezilklorida u stanju dinamičke ravnoteže. Po završetku jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg/dan, doza donepezila može se povećati na 10 mg/dan (jedanput dnevno).

Najveća preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze više od 10 mg na dan nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Liječenje se mora započeti i biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu je potrebno postaviti prema prihvaćenim smjernicama (npr. DSM IV, MKB 10). Terapija donepezilom smije se započeti samo onda ako bolesnik ima osobu koja se za njega brine i koja će pratiti da li redovito uzima lijek. Terapija održavanja može se nastaviti sve dok god

postoje terapijski korisni učinci za bolesnika. Stoga je potrebno redovito ocjenjivati kliničku korist donepezila. U slučaju da više nema dokazanog terapijskog učinka, potrebno je razmotriti prekid liječenja Individualni odgovor na donepezil se ne može predvidjeti.

Nakon prekida liječenja uočeno je postupno slabljenje povoljnih učinaka donepezila.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i jetre:

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega može se primjenjivati sličan režim doziranja budući da to stanje ne utječe na klirens donepezilklorida.

Zbog moguće povećane izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze mora se provoditi prema individualnoj podnošljivosti lijeka. Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena donepezila u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Donepezil se uzima peroralno, navečer, neposredno prije spavanja.

U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neuobičajene snove, noćne more ili nesanicu (vidjeti dio 4.8.), može se razmotriti uzimanje lijeka Donepezil Pliva ujutro.

Preosjetljivost na djelatnu tvar donepezilklorid, derivate piperidina, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nije ispitivana primjena donepezila u bolesnika s teškom Alzheimerovom demencijom, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana uz životnu dob bolesnika).

Anestezija: Postoji mogućnost da donepezil, kao inhibitor kolinesteraze pojača mišićnu opuštenost izazvanu sukcinilkolinom tijekom anestezije.

Kardiovaskularni poremećaji: Zbog svojega farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze mogu imati vagotonične učinke na srčanu frekvenciju (npr. bradikardija). Potencijal takvog djelovanja može biti od osobite važnosti za bolesnike sa "sindromom bolesnog sinusa" ili ostalim supraventrikularnim poremećajima provođenja srčanog ritma, kao što su sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok.

Prijavljeni su slučajevi sinkope i napadaja. U praćenju takvih bolesnika potrebno je razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produljenja QTc intervala i torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s produljenjem QTc intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, u bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval ili u bolesnika s otprije postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

Gastrointestinalna stanja: Potrebno je pratiti pojavu simptoma u bolesnika koji su izloženi većemu riziku od razvoja ulkusa, npr. oni koji imaju ulkusnu bolest u anamnezi, ili oni koji istodobno uzimaju

nesteroidne protuupalne lijekove (engl. kratica NSAIDs). Ipak, klinička ispitivanja s donepezilom nisu, u odnosu na placebo, pokazala povećanje u incidenciji bilo peptičke ulkusne bolesti bilo gastrointestinalnog krvarenja.

Genitourinarna stanja: Iako to nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja iz mokraćnog mjehura.

Neurološka stanja: Napadaji: Vjeruje se da kolinomimetici imaju određeni potencijal za izazivanje generaliziranih konvulzija. No, napadaji mogu također biti manifestacija Alzheimerove bolesti.

Kolinomimetici mogu uzrokovati pogoršanje ili inducirati ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS): NMS, potencijalno po život opasno stanje koje obilježavaju hipertermija, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promijenjena razina svijesti te povišene razine kreatin fosfokinaze u serumu, prijavljena je vrlo rijetko povezana s primjenom donepezila, posebice u bolesnika koji su istodobno liječeni antipsihoticima. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobunuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Neuroleptički maligni sindrom zabilježen je vrlo rijetko povezan uz primjenu donepezila, osobito u bolesnika koji istodobno uzimaju antipsihotike. Pojave li se u bolesnika znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili je prisutna neobjašnjiva visoka temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, liječenje se mora prekinuti.

Pluća: Zbog svojeg kolinomimetičkih djelovanja, inhibitore kolinesteraze potrebno je pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu plućnu bolest.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu donepezila s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičnog sustava.

Teško oštećenje funkcije jetre: Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Smrtnost u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije:

Tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci zasnivala su se na individualnoj procjeni NINDS-AIREN kriterija na vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriteriji osmišljeni su kako bi se identificirali bolesnici kod kojih je do demencije došlo isključivo zbog vaskularnih uzroka i kako bi se isključili bolesnici s Alzheimerovom bolešću.

U prvom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 2/198 (1,0%) pri primjeni 5 mg donepezilklorida, 5/206 (2,4%) pri primjeni 10 mg donepezilklorida te 7/199 (3,5%) uz placebo.

U drugom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 4/208 (1,9%) pri primjeni 5 mg donepezilklorida, 3/215 (1,4%) pri primjeni 10 mg donepezilklorida te 1/193 (0,5%) uz placebo.

U trećem ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1,7%) pri primjeni 5 mg donepezilklorida te 0/326 (0%) pri primjeni placeba.

Stopa smrtnosti za sva tri kombinirana ispitivanja VaD-e u skupini liječenoj donepezilkloridom (1,7%) bila je brojčano veća nego u placebo skupini (1,1%). Međutim, ova razlika nema statistički značaj.

Čini se da je većina smrtnih slučajeva, kod bolesnika koji su primali donepezilklorid ili placebo, bila posljedica različitih vaskularnih uzroka koji su se i mogli očekivati kod starije populacije s podležećom vaskularnom bolesti. Analiza svih ozbiljnih ishoda vaskularnih događaja (s fatalnim ishodom ili ne) pokazala je da nema razlike u stopi pojave između placebo grupe i grupe bolesnika koji su uzimali donepezilklorid.

U provedenim studijama Alzheimerove bolesti (n=4146) i tijekom usporedbe s drugim studijama o demenciji, uključujući i ispitivanja vaskularne demencije (ukupan n=6888), stopa smrtnosti u placebo skupini brojčano je premašila smrtnost u skupini koja je primala donepezilklorid.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek..

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Donepezilklorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi. Istovremena primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezilklorida. Ispitivanja u „in vitro“ uvjetima su pokazala da su citokrom P450 izoenzima 3A4 te u manjem opsegu 2D6 uključeni u metabolizam donepezila. Ispitivanja interakcija lijeka, koja su provedena u “in vitro“ uvjetima, pokazala su da su ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 i 2D6, inhibirali metabolizam donepezila. Stoga ovi i drugi CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin, te inhibitori CYP2D6, kao što je fluoksetin, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povećao srednje koncentracije donepezila za približno 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol, mogu smanjiti razinu donepezila. S obzirom na to da nije poznata jačina inhibicijskog ili indukcijskog učinka, takve je kombinacije lijekova potrebno primjenjivati s oprezom. Donepezilklorid može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergično djelovanje. Postoji i mogućnost sinergističnog djelovanja uz istodobno liječenje s lijekovima kao što je sukcinilkolin, ostali neuromuskularni blokirajući agensi ili kolinergični agonisti ili beta blokatori koji utječu na srčano provođenje.

Za donepezil su prijavljeni slučajevi produljenja QTc intervala i torsade de pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval, a možda će biti potrebno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri uključuju:

antiaritmike I.a skupine (npr. kinidin) antiaritmike III. skupine (npr. amiodaron, sotalol)

određene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon) određene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin).

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni donepezila u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da teratogeni učinak, ali su pokazala perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Donepezil se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Donepezil se izlučuje u majčino mlijeko kod štakora. Nije poznato izlučuje li se i u majčino mlijeko u čovjeka. Ispitivanja na ženama koje doje nisu provedena. Stoga žene koje uzimaju donepezil ne smiju dojiti.

Donepezil ima mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilom i strojevima.

Demencija može uzrokovati oslabljenu sposobnost upravljanja vozilima ili utjecati na sposobnost upravljanja strojevima. Nadalje, donepezil može inducirati umor, omaglicu i grčeve u mišićima i to uglavnom na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Liječnik koji liječi bolesnika mora redovito ocjenjivati sposobnost bolesnika koji uzimaju donepezil za nastavak upravljanja vozilima i rada na složenim strojevima.

Najčešće nuspojave su proljev, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Nuspojave za koje je zabilježeno da su nastupile u više od jednog slučaja, navedene su niže u tekstu prema organskim sustavima i prema učestalosti.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*Kod praćenja bolesnika sa sinkopom ili napadajima, mora se uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili

dugih sinusnih pauza (vidjeti dio 4.4.)

**Prijavljeni slučajevi halucinacije abnormalnih snova, noćne more, agitacije ili agresivnog ponašanja povukli su se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja.

***U slučajevima neobjašnjene disfunkcije jetre, mora se razmotriti prekid liječenja donepezilom.

****Prijavljeno je da rabdomioliza nastupa neovisno o neuroleptičkom malignom sindromu te je usko vremenski povezana s početkom liječenja donepezilom ili povećanjem doze.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

6

Procijenjeni medijan letalne doze donepezilklorida nakon primjene jedne peroralne doze iznosi u miševa i štakora 45 odnosno 32 mg/kg, ili oko 225 i 160 puta viša doza od maksimalno preporučene humane doze, koja iznosi 10 mg na dan. U životinja su zapaženi znakovi kolinergične stimulacije koji su bili povezani s primjenom doze, a uključivali su smanjeno spontano kretanje, inklinirajuću poziciju, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulaciju i nižu temperaturu površine tijela.

Predoziranje inhibitorima kolinesteraze može rezultirati kolinergičnom krizom koju karakterizira teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Postoji mogućnost sve veće slabosti mišića koja može rezultirati smrću, ako su zahvaćeni respiratorni mišići.

Kao u svakom slučaju predoziranja, moraju se provesti opće suportivne mjere. Kao antidot za predoziranje donepezilom mogu se koristiti tercijarni antikolinergici, kao što je atropin. Preporučuje se intravenski atropin sulfat koji se titrira do postizanja učinka: početna doza od 1,0 do 2,0 mg IV, a nakon toga doze koje se temelje na kliničkom odgovoru. Zabilježene su atipične reakcije krvnoga tlaka i srčane frekvencije s drugim kolinomimeticima, kada su se davali istovremeno s kvaternarnim antikolinergicima kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti uklanjati dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).