Lynkuet 60 mg meke kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lynkuet 60 mg
Doziranje
Preporučena dnevna doza je 120 mg (dvije kapsule od 60 mg) elinzanetanta, koje se uzimaju prije spavanja.
Koristi od simptomatskog liječenja potrebno je periodički procjenjivati (tj. tijekom rutinske skrbi i/ili praćenja nakon liječenja raka) jer se potreba za liječenjem može razlikovati od osobe do osobe ili se može promijeniti tijekom vremena.
Istodobna primjena s umjerenim inhibitorima enzima CYP3A4
Preporučena dnevna doza elinzanetanta kad se primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4 iznosi 60 mg (jedna kapsula od 60 mg) prije spavanja (vidjeti dio 4.5). Nakon prekida primjene umjerenog inhibitora enzima CYP3A4 (nakon 3 do 5 poluvijeka inhibitora), elinzanetant je potrebno primjenjivati u uobičajenoj dozi od 120 mg jedanput dnevno.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, sljedeću je potrebno uzeti prema rasporedu sljedeći dan.
Bolesnice ne smiju uzeti 2 doze istog dana kako bi nadoknadile propuštenu dozu.
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost elinzanetanta u žena u dobi iznad 65 godina nisu ustanovljene. Nema preporuke za prilagodbu doze za ovu populaciju.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) kroničnim oštećenjem funkcije jetre.
Elinzanetant se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh B) ili teškim (Child-Pugh C) kroničnim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s umjerenim do teškim (eGFR manje od 60 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega preporučena dnevna doza je 60 mg (jedna kapsula od 60 mg) elinzanetanta prije spavanja (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s blagim (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene elinzanetanta u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju umjerenog do teškog VMS-a povezanog s menopauzom ili uzrokovanog AET-om.
Način primjene
Lijek Lynkuet se primjenjuje peroralno.
Kapsule se uzimaju peroralno jedanput dnevno prije spavanja.
Kapsule treba progutati cijele s vodom. Kapsule se ne smiju rezati, žvakati ili drobiti jer sadrže uljnu otopinu.
Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2), ali se ne smiju uzimati s grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća ili sumnja na trudnoću (vidjeti dio 4.6).
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Inhibitori izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) mogu smanjiti klirens elinzanetanta, što dovodi do veće izloženosti. Ne preporučuje se istodobna primjena elinzanetanta i snažnih inhibitora
enzima CYP3A4. Za istodobnu primjenu s umjerenim inhibitorima enzima CYP3A4 potrebno je smanjiti dozu elinzanetanta (vidjeti dio 4.5).
Elinzanetant u kombinaciji s drugim terapijama za rak dojke
Primjena elinzanetanta procijenjena je u kombinaciji s AET-om koji se sastoji od inhibitora aromataze ili tamoksifena, s agonistima GnRH-a ili bez njih. Odluku o primjeni elinzanetanta u žena koje primaju lijek koji nije procijenjen u kliničkim ispitivanjima treba donijeti na temelju razmatranja omjera rizika i koristi za svaku ženu pojedinačno.
Istodobna primjena hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) s estrogenima za liječenje VMS-a povezanog s menopauzom
Istodobna primjena elinzanetanta i HNL-a s estrogenima nije ispitivana i stoga se istodobna primjena ne preporučuje. Mogu se koristiti pripravci za lokalnu vaginalnu primjenu.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unosa sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Učinci drugih lijekova na elinzanetant
Elinzanetant se metabolizira putem enzima CYP3A4 i supstrat je transportnog proteina P-glikoproteina (P-gp).
Inhibitori enzima CYP3A4 (tvari koje povećavaju izloženost elinzanetantu)
Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza itrakonazola (200 mg), snažnog inhibitora CYP3A4 i P-gp-a , i 120 mg elinzanetanta dovela je do povećanja Cmax elinzanetanta od približno 3,3 puta, a površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) elinzanetanta između 4,6 puta i 6,3 puta.
Predviđanja pomoću fiziološki temeljenog farmakokinetičkog (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modeliranja nakon primjene 120 mg elinzanetanta istodobno s umjerenim inhibitorom enzima CYP3A4 eritromicinom pokazala su povećanje AUC-a elinzanetanta od 3 puta i povećanje Cmax elinzanetanta od 2 puta. Predviđanja pomoću PBPK-a nakon primjene 60 mg elinzanetanta istodobno s umjerenim inhibitorom enzima CYP3A4 eritromicinom pokazala su povećanje AUC-a od 1,4 puta i nikakvo povećanje Cmax u usporedbi sa 120 mg elinzanetanta u obliku monoterapije. Predviđanja pomoću PBPK-a nakon primjene 120 mg elinzanetanta istodobno sa slabim inhibitorom enzima CYP3A4 cimetidinom pokazala su povećanje AUC-a elinzanetanta od 1,5 puta i povećanje Cmax elinzanetanta od 1,3 puta.
Elinzanetant se ne smije primjenjivati zajedno s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazolom, klaritromicinom, ritonavirom, kobicistatom ili ribociklibom) (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se istodobna primjena elinzanetanta i grejpa (sok).
Ako se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. eritromicinom, ciprofloksacinom, flukonazolom, verapamilom), dnevna doza elinzanetanta iznosi 60 mg (vidjeti dio 4.2).
Nije potrebna prilagodba doze za slabe inhibitore enzima CYP3A4. Učinci elinzanetanta na druge lijekove
Elinzanetant je slab inhibitor enzima CYP3A4. Istodobna primjena midazolama, osjetljivog supstrata enzima CYP3A4, i višekratnih dnevnih doza elinzanetanta od 120 mg dovela je do povećanja Cmax midazolama od 1,5 puta i AUC-a midazolama od 1,8 puta.
Potreban je oprez kod istodobne primjene elinzanetanta i osjetljivih supstrata enzima CYP3A4 uske terapijske širine (npr. ciklosporin, fentanil ili takrolimus). Potrebno je slijediti preporuke o istodobnoj primjeni iz informacija o lijeku ovih supstrata enzima CYP3A4.
Trudnoća
Lijek Lynkuet je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako se tijekom liječenja lijekom Lynkuet ustanovi trudnoća, liječenje treba prekinuti.
Nema podataka ili su oni ograničeni za primjenu elinzanetanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Za ovu populaciju preporučuju se nehormonski kontraceptivi.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se elinzanetant/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se elinzanetant/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Lynkuet uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku elinzanetanta na plodnost u ljudi. U ispitivanju plodnosti provedenom u ženki štakora, elinzanetant nije utjecao na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Elinzanetant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moguće nuspojave elinzanetanta jesu somnolencija i umor. Stoga je ženama potrebno savjetovati da budu pažljive kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako tijekom liječenja elinzanetantom osjete takve nuspojave (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥5 %) elinzanetanta su:
-
za VMS povezan s menopauzom: glavobolja (7,8 %) i umor (5,0 %)
-
za VMS uzrokovan AET-om: umor (14,2 %), somnolencija (9,5 %), proljev (7,1 %), depresija (6,2 %) i spazam mišića (5,2 %).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil elinzanetanta temelji se na podacima prikupljenim u žena koje su primile najmanje jednu dozu od 120 mg elinzanetanta:
-
1113 liječenih žena s VMS-om povezanim s menopauzom iz 3 klinička ispitivanja faze III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) te jednog kliničkog ispitivanja faze II (SWITCH-1) i
-
465 liječenih žena s VMS-om uzrokovanim AET-om iz zasebnog kliničkog ispitivanja faze III (OASIS 4).
Nuspojave su navedene u tablici 1. Prikazane su prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava.
Nuspojave su grupirane prema učestalosti. Skupine po učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
Klasifikacija organskih sustava Učestalost VMS povezan s menopauzom VMS uzrokovan AET-om Psihijatrijski poremećaji često depresija depresivnoraspoloženje Poremećaji živčanog sustava često omaglicaglavobolja somnolencija omaglicasomnolencija vrtoglavica Poremećaji probavnog sustava često bol u abdomenu proljev proljev Poremećaji jetre i žuči često povišena alanin aminotransferaza(ALT)* manje često povišena alanin aminotransferaza (ALT)*povišena aspartataminotransferaza (AST)* povišena aspartat aminotransferaza (AST)* Poremećaji kože i potkožnog tkiva često osip alopecija manje često reakcije fotoosjetljivosti* reakcije fotoosjetljivosti* Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva često spazmi mišića spazmi mišića Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često umor često umor * vidjeti „Opis odabranih nuspojava“
Opis odabranih nuspojava
Reakcije fotoosjetljivosti
U objedinjenim sigurnosnim podacima reakcije fotoosjetljivosti prijavljene su do 52. tjedna u 0,4 % bolesnica liječenih elinzanetantom i u 0,1 % bolesnica koje su primale placebo.
U ispitivanju OASIS 4 reakcije fotoosjetljivosti prijavljene su do 52. tjedna u 0,9 % bolesnica liječenih elinzanetantom i 0,6 % bolesnica koje su primale placebo.
Povišene vrijednosti ALT-a i AST-a
U objedinjenim sigurnosnim podacima izraz „povišen ALT“ zabilježen je do 52. tjedna u 0,6 % bolesnica liječenih elinzanetantom i 0,5 % bolesnica koje su primale placebo. Izraz „povišen AST“ zabilježen je u 0,4 % bolesnica liječenih elinzanetantom i 0,5 % bolesnica koje su primale placebo. U ispitivanju OASIS 4 izraz „povišen ALT“ zabilježen je do 52. tjedna u 1,1 % bolesnica liječenih elinzanetantom i u 0,6 % bolesnica koje su primale placebo. Izraz „povišen AST“ zabilježen je u 0,6 % bolesnica liječenih elinzanetantom i ni u jedne bolesnice koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Jednokratne doze elinzanetanta do 600 mg ispitane su u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca.
Nuspojave pri višim dozama bile su slične onima opaženima pri terapijskoj dozi, ali su nastajale nešto češće i imale umjereno veći intenzitet. Sigurnost i podnošljivost višekratnih doza do 240 mg jedanput dnevno tijekom 5 dana bile su slične sigurnosti i podnošljivosti preporučene dnevne doze od 120 mg elinzanetanta.
U slučaju predoziranja, bolesnicu je potrebno pomno nadzirati i razmotriti potporno liječenje na temelju znakova i simptoma.
Ne postoji specifičan antidot za lijek Lynkuet.
Farmakološka svojstva - Lynkuet 60 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali ginekološki lijekovi, ostali ginekološki lijekovi, ATK oznaka: G02CX07
Mehanizam djelovanja
Elinzanetant je nehormonski selektivni antagonist receptora neurokinina 1 (NK-1) i 3 (NK-3). Blokira signaliziranje putem receptora NK-1 i NK-3 koji se nalaze na kispeptin/neurokinin B/dinorfin (engl. kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, KNDy) neuronima, a pretpostavlja se da to normalizira neuronsku aktivnost uključenu u termoregulaciju i regulaciju sna.
Farmakodinamički učinci
Nakon jednokratne peroralne primjene elinzanetanta pri dozama do 5 puta većima od maksimalne preporučene doze nije uočeno klinički značajno produljenje QTc intervala.
U zdravih žena u premenopauzi koje su primale elinzanetant tijekom 21 dana, rezultati su pokazali promjene u koncentraciji spolnih hormona u plazmi (tj. smanjenja luteinizirajućeg hormona (LH) estradiola i progesterona, povezana s dozom) i produljenje menstrualnog ciklusa. Opažene promjene razine ženskih spolnih hormona u skladu su s očekivanim farmakološkim učincima elinzanetanta na hipotalamičke neurone koji luče kispeptin, neurokinin B i dinorfin.
U žena u postmenopauzi liječenih elinzanetantom uočeno je prolazno smanjenje razina luteinizirajućeg hormona (LH). Nisu opažene značajne promjene u razini estrogena, folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i testosterona u ovoj populaciji. Ti učinci nisu klinički značajni.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Liječenje umjerenog do teškog VMS-a povezanog s menopauzom (OASIS 1-3)
Djelotvornost i sigurnost elinzanetanta za liječenje umjerenog do teškog VMS-a povezanog s menopauzom ispitane su u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana multicentrična ispitivanja faze III (OASIS 1, 2 i 3).
U ispitivanjima OASIS 1 i 2 ukupno 796 žena u postmenopauzi randomizirano je u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala elinzanetant od 120 mg i skupinu koja je primala placebo jedanput dnevno prije spavanja tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedila primjena elinzanetanta tijekom 14 tjedana, čime je ukupno liječenje trajalo do 26 tjedana. U ispitivanja OASIS 1 i 2 bile su uključene žene koje su imale najmanje 50 umjerenih do teških VMS-a tjedno, uključujući VMS noću.
U ispitivanju OASIS 3 ukupno 628 žena u postmenopauzi randomizirano je u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala elinzanetant od 120 mg i skupinu koja je primala placebo jedanput dnevno prije spavanja tijekom 52 tjedna. Za uključivanje nije bio potreban minimalni broj VMS-a.
U ispitivanjima OASIS 1 i 2, sljedeći demografski podaci bolesnica bili su ravnomjerno raspodijeljeni između dvije ispitne skupine. Srednja vrijednost dobi žena bila je 54,6 godina (raspon 40 – 65 godina). Većina žena bile su bjelkinje (80,4 %); 17,1 % bile su crnkinje ili Afroamerikanke; 0,5 % Azijke, a njih 8,5 % imalo je hispansku ili latinoameričku etničku pripadnost. Ispitivana populacija uključivala je žene u postmenopauzi sa spontanom amenorejom u ≥ 12 uzastopnih mjeseci (62,1 %), spontanom amenorejom / histerektomijom u ≥ 6 mjeseci s vrijednošću FSH > 40 IU/l (29,4 %) ili prethodnom jednostranom ili obostranom ooforektomijom (20,6 %). Od njih je 31,4 % prethodno primjenjivalo hormonsko nadomjesno liječenje (HNL).
Primarne mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanjima OASIS 1 i 2 bile su srednja vrijednost promjene učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna, uključujući dnevni i noćni VMS mjeren pomoću svakodnevno vođenog dnevnika o valunzima (engl. hot flash daily diary, HFDD).
U ispitivanjima OASIS 1 i 2 žene liječene elinzanetantom imale su statistički značajno smanjenje učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna u usporedbi s placebom.
Rezultati promjene srednje vrijednosti učestalosti umjerenog do teškog VMS-a tijekom 24 sata u ispitivanjima OASIS 1 i 2 prikazani su u tablici 2.
Tablica 2: Srednja vrijednost promjene učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna (OASIS 1 i 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Objedinjena ispitivanja (OASIS 1 i 2) | ||||
| Parametar | Elinzanetant 120 mg(N = 199) | Placebo (N = 197) | Elinzanetant 120 mg(N = 200) | Placebo (N = 200) | Elinzanetant 120 mg(N = 399) | Placebo (N = 397) |
| Za 24 sata | ||||||
| Početna vrijednost | ||||||
| Srednja vrijednost (SD) | 13,38(6,57) | 14,26(13,94) | 14,66(11,08) | 16,16(11,15) | 14,02(9,12) | 15,22(12,63) |
| Promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna | ||||||
| LS srednja vrijednost (SE) | -7,60 (0,43) | -4,31(0,43) | -8,58 (0,49) | -5,54 (0,49) | -8,05 (0,34) | -4,94 (0,34) |
| Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) | -3,29 (0,61) | -3,04 (0,69) | -3,11 (0,48) | |||
| 95 % CI | -4,47; -2,10 | -4,40; -1,68 | -4,06; -2,16 | |||
| p-vrijednosta | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001b | |||
| Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna | ||||||
| LS srednja vrijednost (SE) | -8,66 (0,58) | -5,44 (0,59) | -9,72 (0,50) | -6,48 (0,49) | -9,16 (0,39) | -5,97 (0,39) |
| Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) | -3,22 (0,81) | -3,24 (0,69) | -3,19 (0,54) | |||
| 95 % CI | -4,81; -1,63 | -4,60; -1,88 | -4,26; -2,13 | |||
| p-vrijednosta | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001b | |||
a jednostrana p-vrijednost (α = 0,025)
b nominalna p-vrijednost
CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); LS: srednja vrijednost najmanjih kvadrata procijenjena iz miješanog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja (engl. least squares); SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška (engl. standard error, SE)
U ispitivanjima OASIS 1 i 2 žene liječene elinzanetantom postigle su statistički značajne rezultate u usporedbi s placebom u ključnim sekundarnim mjerama ishoda:
-
smanjenje učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 1. tjedna
-
smanjenje težine umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna
-
poboljšanje ukupnog T-rezultata na upitniku PROMIS SD SF 8b (poremećaji spavanja) od početne vrijednosti do 12. tjedna
-
poboljšanje ukupnog rezultata na upitniku o kvaliteti života povezanoj s menopauzom (engl.
menopause-related quality of life, MENQOL) od početne vrijednosti do 12. tjedna.
Rezultati iz ispitivanja OASIS 1 i 2 prikazani su u tablici 3.
Tablica 3: Ključne sekundarne mjere ishoda (OASIS 1 i 2)
Parametar OASIS 1 OASIS 2 Objedinjena ispitivanja (OASIS 1 i 2) Elinzanetant 120 mg(N = 199) Placebo (N = 197) Elinzanetant 120 mg(N = 200) Placebo (N = 200) Elinzanetant 120 mg(N = 399) Placebo (N = 397) Za 24 sata Učestalost VMS-a – početna vrijednost Srednja vrijednost (SD) 13,38(6,57) 14,26(13,94) 14,66(11,08) 16,16(11,15) 14,02(9,12) 15,22(12,63) Učestalost VMS-a – promjena od početne vrijednosti do 1. tjedna LS srednja vrijednost (SE) -5,13 (0,33) -2,68 (0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) 95 % CI -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 p-vrijednosta < 0,0001 0,0013 < 0,0001b Težina VMS-a – na početku Srednja vrijednost (SD)c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Težina VMS-a – promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna LS srednja vrijednost (SE) c -0,55 (0,04) -0,17 (0,05) -0,56 (0,05) -0,30 (0,05) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) -0,38 (0,06) -0,25 (0,07) -0,32 (0,05) 95 % CI -0,51; -0,26 -0,39; -0,11 -0,41; -0,22 p-vrijednosta < 0,0001 0,0002 < 0,0001b Težina VMS-a – promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna LS srednja vrijednost (SE) c -0,80 (0,06) -0,33 (0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) -0,47 (0,08) -0,38 (0,09) -0,42 (0,06) 95 % CI -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,55; -0,30 p-vrijednosta < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001b Za 7 dana PROMIS SD SF 8b, ukupni T-rezultat – početna vrijednost Srednja vrijednost (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) PROMIS SD SF 8b, ukupni T-rezultat – promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna LS srednja vrijednost (SE) -10,41(0,60) -4,83 (0,62) -10,28(0,54) -5,97 (0,53) -10,33 (0,40) -5,39 (0,41) Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) -5,58 (0,82) -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) 95 % CI -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 p-vrijednosta < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001b MENQOL ukupni rezultat – početna vrijednost Srednja vrijednost (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) MENQOL ukupni rezultat - promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna LS srednja vrijednost (SE) -1,36 (0,08) -0,94 (0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) Razlika LS srednje vrijednostiu odnosu na placebo (SE) -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) 95 % CI -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 p-vrijednosta < 0,0001 0,0059 < 0,0001b a jednostrana p-vrijednost (α=0.025)
b nominalna p-vrijednost
c zabilježeno na ljestvici od 1 (blago) do 3 (teško); podaci iz post-hoc analize za umjerene do teške VMS CI: interval pouzdanosti; LS: srednja vrijednost najmanjih kvadrata procijenjena iz miješanog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja; MENQOL: kvaliteta života specifična za menopauzu (engl.
menopause-specific quality of life); PROMIS SD SF 8b: sustav informacija o mjerenju ishoda koje prijavljuju bolesnici– kratki obrazac 8b za poremećaje spavanja (engl. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b); SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška
Liječenje umjerenog do teškog VMS-a uzrokovanog adjuvantnom endokrinom terapijom (OASIS 4) Djelotvornost i sigurnost elinzanetanta u liječenju umjerenog do teškog VMS-a uzrokovanog adjuvantnom endokrinom terapijom ispitane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju faze III (OASIS 4) u žena s rakom dojke ili visokim rizikom za razvoj raka dojke pozitivnog na hormonski receptor. Ukupno su randomizirane 474 žene u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala elinzanetant od 120 mg i skupinu koja je primala placebo jedanput dnevno prije spavanja tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedila primjena elinzanetanta tijekom 40 tjedana, čime je ukupno liječenje trajalo do 52. tjedna. Od toga su 473 žene imale rak dojke u anamnezi, a 1 je žena imala visoki rizik od nastanka raka dojke. U ispitivanje OASIS 4 bile su uključene žene koje su imale najmanje 35 umjerenih do teških VMS-a tjedno, uključujući VMS noću. Sve su žene istodobno primale adjuvantnu endokrinu terapiju tamoksifenom (55,4%) ili inhibitorima aromataze (44,6%, npr. anastrozolom), uz primjenu i bez primjene analoga GnRH-a.
Demografski podaci uglavnom su bili ravnomjerno raspodijeljeni između dvije ispitivane skupine. Srednja vrijednost dobi žena bila je 51,0 godina (raspon 28 – 70 godina), pri čemu je 18 žena (3,8 %) imalo 65 ili više godina. Većina žena bile su bjelkinje (88,2 %); 1,5 % bile su crnkinje ili Afroamerikanke; 0,4 % Azijke, a njih 2,5 % imalo je hispansku ili latinoameričku etničku pripadnost. Ispitivana populacija uključivala je žene s prethodnom histerektomijom (12,4 %) ili prethodnom jednostranom/obostranom ooforektomijom (12,2 %).
Od 474 žene, njih 321 (67,7 %) bilo je u kategoriji žena koje nisu u reproduktivnoj dobi, a
njih 153 (32,3 %) u kategoriji žena reproduktivne dobi. U žena kategoriziranih kao žene reproduktivne dobi bila je obavezna primjena visokoučinkovite metode kontracepcije.
Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su srednja vrijednost promjene učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna, uključujući dnevni i noćni VMS mjeren pomoću HFDD-a.
U ispitivanju OASIS 4 žene liječene elinzanetantom imale su statistički značajno smanjenje učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna u usporedbi s placebom, uz stabilan učinak do 50. tjedna. Rezultati promjene srednje vrijednosti učestalosti umjerenog do teškog VMS-a tijekom 24 sata u ispitivanju OASIS 4 prikazani su u tablici 4.
Tablica 4: Srednja vrijednost promjene učestalosti umjerenog do teškog VMS-a od početne vrijednosti do 4. i 12. tjedna (OASIS 4)
Parametar OASIS 4 Elinzanetant 120 mg(N = 316) Placebo (N = 158) Za 24 sata Početna vrijednost Srednja vrijednosti (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Promjena od početne vrijednosti do 4. tjedna LS srednja vrijednost (SE) -6,47 (0,26) -2,99 (0,36) Razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na placebo (SE) -3,48 (0,44) 95 % CI -4,35; -2,61 p-vrijednosta < 0,0001 Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna LS srednja vrijednost (SE) -7,53 (0,25) -4,16 (0,35) Razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na placebo (SE) -3,38 (0,43) 95 % CI -4,21; -2,54 p-vrijednosta < 0,0001 a jednostrana p-vrijednost (α = 0,025)
CI: interval pouzdanosti; LS: srednja vrijednost najmanjih kvadrata procijenjena iz miješanog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja; SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška
U ispitivanju OASIS 4 žene liječene elinzanetantom imale su statistički značajne rezultate u usporedbi s placebom u ključnim sekundarnim mjerama ishoda:
-
poboljšanje ukupnog T-rezultata na upitniku PROMIS SD SF 8b (poremećaji spavanja) od početne vrijednosti do 12. tjedna
-
poboljšanje ukupnog rezultata na upitniku o kvaliteti života povezanoj s menopauzom (engl.
menopause-related quality of life, MENQOL) od početne vrijednosti do 12. tjedna.
Odgovarajući rezultati iz ispitivanja OASIS 4 bili su usporedivi s rezultatima dobivenim u bolesnica s umjerenim do teškim VMS-om povezanim s menopauzom (OASIS 1 i 2). Rezultati ključnih sekundarnih mjera ishoda iz ispitivanja OASIS 4 prikazani su u tablici 5.
Tablica 5: Ključne sekundarne mjere ishoda (OASIS 4)
| Parametar | OASIS 4 | |
| Elinzanetant 120 mg(N = 316) | Placebo (N = 158) | |
| Za 7 dana | ||
| PROMIS SD SF 8b, ukupni T-rezultat – početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| PROMIS SD SF 8b, ukupni T-rezultat – promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna | ||
| LS srednja vrijednost (SE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| Razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na placebo (SE) | -6,12 (0,70) | |
| 95 % CI | -7,49; -4,75 | |
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |
| MENQOL ukupni rezultat - početna vrijednost | ||
| srednja vrijednost (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| MENQOL ukupni rezultat - promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna | ||
| LS srednja vrijednost (SE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| Razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na placebo (SE) | -0,68 (0,10) | |
| 95 % CI | -0,88; -0,48 | |
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |
a jednostrana p-vrijednost (α=0.025)
CI: interval pouzdanosti; LS: srednja vrijednost najmanjih kvadrata procijenjena iz miješanog modela za analizu kovarijance ponovljenih mjerenja; MENQOL: kvaliteta života specifična za menopauzu (engl.
menopause-specific quality of life); PROMIS SD SF 8b: sustav informacija o mjerenju ishoda koje prijavljuju bolesnici – kratki obrazac 8b za poremećaje spavanja (engl. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b); SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška
Sigurnost za endometrij
Sigurnost primjene elinzanetanta za endometrij bila je primarno ocijenjena transvaginalnim ultrazvukom i 142 biopsije endometrija prikupljene nakon 52 tjedna liječenja elinzanetantom u kliničkom ispitivanju OASIS 3. Transvaginalni ultrazvuk nije otkrio povećanu debljinu endometrija. Među uzorcima biopsije endometrija nije bilo slučajeva hiperplazije ili zloćudnih bolesti endometrija.
Sigurnost za dojke
U kliničkom ispitivanju OASIS 4 do 52.tjedna, prijavljena stopa recidiva raka dojke bila je 0,4 % kod bolesnica koje su koristile tamoksifen i 1,9 % kod bolesnica koje su koristile inhibitore aromataze u usporedbi s 3,4 %, odnosno 2,1 % u objavljenoj literaturi.
Sigurnost za kosti
Sigurnost primjene elinzanetanta za kosti bila je ocijenjena mjerenjem mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral density, BMD) u 343/628 žena u kliničkom ispitivanju OASIS 3. Nakon 52 tjedna liječenja, opažena srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti BMD-a uz elinzanetant bila je usporediva s onom uz placebo te je bila unutar očekivanih promjena povezanih s dobi na godišnjoj razini.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lynkuet u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje umjerenog do teškog VMS-a povezanog s menopauzom ili uzrokovanog adjuvantnom endokrinom terapijom povezanom s rakom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Meke želatinske kapsule elinzanetanta pokazuju dozi proporcionalno povećanje Cmax u rasponu doza od 25 mg do 600 mg. AUC se povećava proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 mg do 120 mg i više od proporcionalnog dozi u rasponu doza od 160 mg do 600 mg.
Koncentracije elinzanetanta u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su nakon 5 – 7 dana svakodnevnog doziranja, uz akumulaciju manju od dvostruke.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost elinzanetanta je 52 %.
Primjena 120 mg elinzanetanta s hranom smanjuje Cmax za 60-70% i AUC(0,24) za 20-40%, ali nije uočen učinak na AUC. Tmax se pomaknuo s 1-1,5 sati natašte na 3-4 sata nakon uzimanja hrane. Ne očekuje se da će učinak hrane biti klinički značajan za djelotvornost. Lijek Lynkuet se može primjenjivati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Elinzanetant se veže za proteine plazme u visokom postotku (> 99 %) i pod utjecajem je cirkadijanih promjena. Omjer koncentracije u krvi i plazmi je između 0,6 i 0,7. Srednja vrijednost volumena distribucije nakon intravenske primjene u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) elinzanetanta iznosi 137 l, što upućuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju. Izloženost elinzanetantu u ljudskom mozgu dokazana je kliničkim ispitivanjima pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET).
Biotransformacija
Elinzanetant se primarno metabolizira putem enzima CYP3A4 pri čemu nastaju 3 djelatna metabolita (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). Elinzanetant u manjem opsegu metaboliziraju i enzimi CYP3A5 i UGT. Aktivni metaboliti imaju sličnu potentnost za ljudske receptore NK-1 i NK-3 u usporedbi s elinzanetantom te pridonose farmakološkom učinku < 50 %. Omjer ovih metabolita i ishodišnog spoja u plazmi iznosi približno 0,39.
Eliminacija
Elinzanetant se uglavnom eliminira putem metabolizma. Klirens elinzanetanta nakon jednokratne intravenske doze je 8,77 l/h. Nakon peroralne primjene elinzanetanta, približno 90 % doze izlučuje se fecesom (uglavnom u obliku metabolita), a manje od 1 % mokraćom. Poluvijek elinzanetanta iznosi približno 45 sati u žena s VMS-om nakon višestrukih doza te 11,2 do 33,8 sati kod zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne doze.
Transporter
U in vitro uvjetima, elinzanetant je supstrat transportnog proteina P-glikoproteina (P-gp). Ne očekuje se klinički relevantna interakcija s inhibitorima i induktorima P-gp-a zbog velike propusnosti membrana za elinzanetant i njegove glavne eliminacije putem metabolizma.
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, nakon primjene višekratne doze od 120 mg elinzanetanta u bolesnica s blagim (Child-Pugh stadij A) kroničnim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost Cmax elinzanetanta povećala se 1,2 puta, a AUC(0-24) 1,5 puta u odnosu na one u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. U bolesnica s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti Cmax i AUC(0-24) elinzanetanta povećale su se 2,3 puta.
Elinzanetant nije ispitan u bolesnica s teškim (Child-Pugh stadij C) kroničnim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, nakon primjene jednokratne doze od 120 mg elinzanetanta u bolesnica s umjerenim (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega, srednja vrijednost Cmax, unbound elinzanetanta povećala se 2,3 puta, a AUCunbound 2,2 puta. U bolesnica s teškim (eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrijednosti Cmax, unbound i AUCunbound elinzanetanta povećale su se 1,9 puta.
Elinzanetant nije ispitan u bolesnica s bolešću bubrega u završnom stadiju (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Utjecaji dobi, rase i tjelesne težine
Nema klinički relevantnih učinaka dobi (22 do 75 godina), rase (bjelkinje, crnkinje ili Afroamerikanke, Azijke) i tjelesne težine (45 do 129 kg) na farmakokinetiku elinzanetanta.
Potencijal inhibicije i indukcije enzima i transportera
In vitro ispitivanja pokazala su da je elinzanetant pri maksimalnim intestinalnim koncentracijama inhibitor enzima CYP3A4 i transportera P-glikoproteina (P-gp) i BCRP-a (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Pri maksimalnim koncentracijama u portalnoj veni, elinzanetant je inhibitor OATP1B1 i 1B3. Pri maksimalnim sistemskim koncentracijama, elinzanetant je izravni i vremenski ovisni inhibitor enzima CYP3A4 i inhibitor transportera P-gp-a, BCRP-a, OATP1B3 i MATE1. Elinzanetant nije induktor AhR-a, CAR-a ili PXR-a pri klinički relevantnim koncentracijama.
Provedena su klinička ispitivanja koja su istraživala potencijal elinzanetanta za inhibiciju enzima CYP3A4 (jednokratna i ponovljena doza elinzanetanta) i transportera P-gp-a (dabigatraneteksilat) te BCRP-a, OATP1B1 i 1B3 (rosuvastatin). Elizanetant je slab inhibitor enzima CYP3A4 pri korištenju midazolama kao indeksnog supstrata (Cmax se povećao 1,1 do 1,5 puta, a AUC se povećao 1,4 do 1,8 puta). Elizanetant nije utjecao na farmakokinetiku dabigatraneteksilata koji je korišten kao referentni supstrat za P-gp. Elizanetant je povećao farmakokinetiku rosuvastatina (supstrat za BCRP, OATP1B1 i 1B3) od 1,2 do 1,3 puta.
Nije provedeno posebno kliničko ispitivanje interakcije lijekova za protein MATE1. Međutim, u kliničkom ispitivanju nije uočen učinak na klirens kreatinina pri supraterapijskim dozama od 600 mg. Sveukupno, to ukazuje da uočeni potencijal interakcije in vitro nije klinički relevantan.
U ispitivanju OASIS 4 prikupljeni su rijetki uzorci krvi i ispitane su koncentracije tamoksifena i njegovih metabolita (N-desmetiltamoksifen, 4-hidroksitamoksifen i endoksifen). Nije uočen učinak na koncentracije tamoksifena i njegovih metabolita u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri istodobnoj primjeni s elinzanetantom.
Farmaceutski podaci - Lynkuet 60 mg
Punjenje kapsule
sav-rac-α-tokoferol (E 307) makrogolglicerolkaprilokaprat glicerolkaprilokaprat glicerolmonooleat (E 471)
polisorbat 80 (E 433) Ovojnica kapsule
želatina
mješavina sorbitola, tekućeg, djelomično dehidratiranog (E 420) i glicerola (E 422) željezov oksid, crveni (E 172)
željezov oksid, žuti (E 172) trigliceridi, srednje duljine lanca
otopina fosfatidilkolina 53 % u trigliceridima srednje duljine lanca titanijev dioksid (E 171)
Tinta za označavanje
makrogol 400 (E 1521) polivinilacetatftalat propilenglikol (E 1520) titanijev dioksid (E 171)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
PVC/PCTFE-aluminij/PET/papirnati blister koji sadrži 12 mekih kapsula (6 × 2 u obliku jediničnih doza).
Jedno pakiranje sadrži 24 ili 60 mekih kapsula.
Jedno višestruko pakiranje sadrži 180 (3 pakiranja po 60) mekih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.