Nplate 125 mikrograma prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Nplate 125 mikrograma
Odrasle osobe:
Nplate je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) koji
ne reagiraju na drugu terapiju (primjerice kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Pedijatrijska populacija:
Nplate je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika s kroničnom primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) u dobi od jedne godine i starijih, koji ne reagiraju na drugu terapiju (primjerice kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustvo u liječenju hematoloških bolesti.
Doziranje
Nplate se mora primijeniti supkutanom injekcijom jednom tjedno.
Početna doza
Početna doza romiplostima iznosi 1 µg/kg trenutne tjelesne težine.
Izračunavanje doze
Volumen romiplostima za primjenu izračunava se na temelju tjelesne težine, potrebne doze i
koncentracije lijeka.
Tablica 1. Smjernice o izračunu individualnih doza za bolesnika i volumena romiplostima za
primjenu
| Individualna doza za bolesnika (µg) | Individualna doza za bolesnika (µg) = težina (kg) x doza u µg/kgPri izračunavanju početne doze uvijek se mora koristiti trenutnu tjelesnu težinu bolesnika na početku liječenja.promjenama broja trombocita. |
| Ako je individualna doza za bolesnika≥ 23 µg | Rekonstituirati liofilizirani lijek kako je opisano u dijelu 6.6. Dobivena koncentracija je 500 µg/ml.Volumen za primjenu (ml) = Individualna doza za bolesnika(µg) / 500 µg/ml (Zaokružiti dobiveni volumen na dvije decimale) |
| Ako je individualna doza za bolesnika< 23 µg | Potrebno je razrjeđivanje kako bi se osiguralo precizno doziranje. Rekonstituirati liofilizirani lijek i zatim razrijediti lijek kako je opisano u dijelu 6.6. Dobivena koncentracija je 125 µg/ml.Volumen za primjenu (ml) = Individualna doza za bolesnika(µg) / 125 µg/ml (Zaokružiti dobiveni volumen na dvije decimale) |
| Primjer | Kod bolesnika s težinom 10 kg se započinje s 1 µg/kg romiplostima. Individualna doza za bolesnika (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µgBudući da je doza < 23 µg, potrebno je razrjeđivanje kako bi se osiguralo precizno doziranje. Rekonstituirati liofilizirani lijek i zatim razrijediti lijek kako je opisano u dijelu 6.6. Dobivena koncentracija je 125 µg/ml.Volumen za primjenu (ml) = 10 µg/ 125 µg/ml = 0,08 ml |
-
U odraslih bolesnika, sljedeće prilagodbe doze temelje se samo na
-
U pedijatrijskih bolesnika, sljedeće prilagodbe doze temelje se na promjenama broja trombocita i promjenama tjelesne težine. Ponovna provjera tjelesne težine preporučuje se svakih 12 tjedana.
Prilagodbe doze
U početku liječenja za izračunavanje doze mora se koristiti bolesnikova trenutna tjelesna težina. Daljnja tjedna doza romiplostima mora se povećavati za po 1 µg/kg, sve dok se kod bolesnika ne postigne broj trombocita ≥ 50 x 109/l. Broj trombocita mora se provjeravati svaki tjedan, sve dok ne postane stabilan (≥ 50 x 109/l tijekom najmanje 4 tjedna bez prilagodbe doze). Nakon toga se broj
trombocita mora kontrolirati jednom mjesečno, a doza prilagoditi prema smjernicama o prilagodbi doze (tablica 2) kako bi se broj trombocita zadržao unutar preporučenog raspona. Vidjeti tablicu 2 u nastavku za prilagodbu doze i praćenje. Ne smije se prijeći maksimalnu tjednu dozu od 10 µg/kg.
Tablica 2. Smjernice o prilagodbi doze na temelju broja trombocita
| Broj trombocita (x 109/l) | Postupak |
| < 50 | Povećati tjednu dozu za 1 µg/kg |
| > 150 tijekom dva uzastopna tjedna | Smanjiti tjednu dozu za 1 µg/kg |
| > 250 | Ne primjenjivati lijek, provjeravati broj trombocita jednom tjednoNakon što je broj trombocita pao na < 150 x 109/l, ponovno početi davati lijekjednom tjedno u dozi umanjenoj za 1 µg/kg |
Zbog interindividualne varijabilnosti u odgovoru trombocita, broj trombocita u pojedinih bolesnika može naglo pasti ispod 50 x 109/l nakon sniženja doze ili prekida liječenja. U tim slučajevima, ako je klinički opravdano, povišena gornja vrijednost trombocita može biti prihvatljiva ovisno o medicinskoj procjeni i to kod sniženja doze (200 x 109/l) i kod prekida liječenja (400 x 109/l).
Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati broj trombocita postignut romiplostimom, mora se odmah razmotriti moguće uzročne čimbenike (vidjeti dio 4.4, gubitak terapijskog učinka romiplostima).
Prekid liječenja
Liječenje romiplostimom se mora prekinuti ako nakon četiri tjedna liječenja romiplostimom u maksimalnoj tjednoj dozi od 10 µg/kg broj trombocita ne naraste do razine dovoljne da bi se spriječilo klinički značajno krvarenje.
Bolesnika se mora povremeno klinički pratiti, a odluku o nastavku liječenja donosi liječnik na osnovi individualne procjene pojedinog bolesnika, koja u nesplenektomiranih bolesnika treba uključiti procjenu s obzirom na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije vjerojatna je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika < 65 i ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1). Iako prema ovim podacima nema potrebe prilagođavati režim doziranja starijim bolesnicima, potreban je oprez zbog malog broja starijih bolesnika uključenih u dosadašnja klinička ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost romiplostima u djece mlađe od jedne godine nisu još ustanovljene.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
Romiplostim se ne smije primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh zbroj ≥ 7) osim u slučaju kada je očekivana korist veća od identificiranog rizika nastanka tromboze vene porte u bolesnika s trombocitopenijom povezanom s insuficijencijom jetre liječenih agonistima trombopoetina (TPO) (vidjeti dio 4.4).
Ako je upotreba romiplostima neophodna, mora se pažljivo pratiti broj trombocita kako bi se
minimalizirao rizik tromboembolijskih komplikacija.
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
Klinička ispitivanja nisu provedena u ovoj populaciji bolesnika. Nplate se mora koristiti s oprezom u
ovoj populaciji bolesnika.
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Nakon rekonstitucije praška, Nplate otopina za injekciju primjenjuje se supkutano. Injekcijski volumen otopine može biti vrlo malen. Potreban je oprez prilikom pripreme Nplatea kada se izračunava doza i kod rekonstitucije s točnim volumenom sterilne vode za injekciju. Ako je izračunata individualna doza za bolesnika manja od 23 µg, potrebno je razrjeđivanje sa sterilnom otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa kako bi se osiguralo precizno doziranje (vidjeti dio 6.6). Potreban je poseban oprez kako bi se osiguralo da je točan volumen Nplatea povučen iz bočice za supkutanu primjenu – mora se koristiti štrcaljka graduirana po 0,01 ml.
Samoprimjena lijeka Nplate nije dopuštena za pedijatrijske bolesnike.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na proteine iz E.
Coli.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije
Vjerojatno je da će se trombocitopenija ponovno pojaviti nakon prekida terapije romiplostimom. Postoji povećan rizik od krvarenja ako se liječenje romiplostimom prekine uz istodobnu primjenu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova. Bolesnike se mora pomno pratiti zbog mogućeg smanjenja broja trombocita i primijeniti terapijske mjere kako bi se izbjeglo krvarenje u slučaju prekida terapije romiplostimom. Preporučuje se, ako je prekinuta terapija romiplostimom, da se liječenje ITP-a nastavi prema trenutačnim terapijskim smjernicama. Dodatne terapijske mjere mogu uključivati prestanak uzimanja antikoagulansa i/ili antitrombocitnih lijekova, promjenu antikoagulantne terapije ili transfuziju trombocita.
Povećanje retikulina u koštanoj srži
Povećanje količine retikulina u koštanoj srži može nastati zbog stimulacije TPO receptora, što dovodi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži te mogućeg naknadnog otpuštanja citokina. Sumnja na povećanje retikulina može se postaviti na osnovi morfoloških promjena perifernih krvnih stanica, a može se potvrditi biopsijom koštane srži. Stoga se i prije i tijekom liječenja romiplostimom preporučuje praćenje nalaza kompletne krvne slike (KKS) te staničnih morfoloških abnormalnosti u razmazima periferne krvi. Vidjeti dio 4.8 radi podataka o povećanju količine retikulina opaženih tijekom kliničkih ispitivanja romiplostima.
Primijeti li se prestanak djelotvornosti lijeka, uz abnormalni nalaz u razmazu periferne krvi, mora se
prekinuti liječenje romiplostimom te nakon pregleda bolesnika odlučiti je li potrebno učiniti biopsiju
koštane srži s obveznim bojenjem za retikulin. Ako je moguće, mora se usporediti s prijašnjim nalazima biopsije koštane srži. Ako je održana djelotvornost lijeka Nplate, uz abnormalnosti u razmazu periferne krvi, nadležni liječnik treba procijeniti što dalje, mora odlučiti da li je potrebna biopsija koštane srži te ponovno procjeniti omjer koristi i rizika daljnje primjene romiplostima i druge načine liječenja ITP-a.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
Trombotički/tromboembolijski događaji koji obuhvaćaju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i infarkt miokarda uočeni su u populaciji liječenoj od ITP-a romiplostimom. Ti su se događaji pojavili bez obzira na broj trombocita (vidjeti dio 4.8). Incidencija trombotičkih/tromboembolijskih događaja u provedenim kliničkim ispitivanjima bila je 6,0% uz primjenu romiplostima i 3,6% uz primjenu placeba. Romiplostim se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima za tromboemboliju koji uključuju ali nisu ograničeni samo na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene rizične faktore (npr. deficijencija ATIII, antifosfolipidni sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivi i hormonsku nadomjesnu terapiju, operativne zahvate/traume, pretilost i pušenje. Preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi trombotičkih/tromboembolijskih događaja te odmah započelo njihovo liječenje u skladu sa smjernicama ustanove i standardnom medicinskom praksom.
Slučajevi tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu vene porte, su prijavljeni u bolesnika s kroničnom jetrenom bolesti koji su primali romiplostim. Romiplostim se mora primjenjivati s oprezom u tim populacijama bolesnika. Mora se držati smjernica za prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2).
Medikacijske pogreške
Prijavljeni su slučajevi medikacijskih pogrešaka uključujući predoziranje i subdoziranje u bolesnika u kojih se primijenio Nplate; potrebno je slijediti smjernice o izračunu doze te prilagodbi doze. U nekih pedijatrijskih bolesnika, precizno doziranje oslanja se na dodatan korak razrjeđivanja nakon rekonstitucije koji može povećati rizik od medikacijskih pogrešaka (vidjeti dio 4.2).
Predoziranje može uzrokovati veliko povećanje broja trombocita povezano s trombotičkim/tromboembolijskim komplikacijama. Ukoliko je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti liječenje Nplateom i pratiti broj trombicita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni. Subdoziranje može uzrokovati manji broj trombocita od očekivanog i moguće krvarenje. Treba pratiti broj trombocita u bolesnika koji primaju Nplate (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 4.9).
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
Pozitivan omjer koristi i rizika za romiplostim jedino je utvrđen za liječenje trombocitopenije povezane s ITP (vidjeti dio 4.1) i romiplostim se ne smije koristiti u ostalim kliničkim stanjima povezanim s trombocitopenijom.
Dijagnoza ITP-a se mora potvrditi u odrasloj i starijoj životnoj dobi isključujući ostale kliničke entitete koji se prezentiraju s trombocitopenijom, posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. U pravilu je potrebno uzimati aspirat koštane srži i provoditi biopsiju tokom trajanja bolesti i liječenja u bolesnika koji imaju sistemske simptome ili abnormalne znakove kao što su povišene periferne stanice blasta.
U kliničkim ispitivanjima liječenja romiplostimom u odraslih bolesnika s MDS, primijećeni su slučajevi prolaznog porasta broja stanica blasta i prijavljeni su slučajevi progresije bolesti MDS u AML. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u ispitanika s MDS, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva s progresijom bolesti u AML i s porastom cirkulirajućih blasta za više od 10% u ispitanikaa koji su primali romiplostim. Od zamijećenih slučajeva progresije MDS bolesti u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a su imali veću vjerojatnost progresije bolesti u AML u usporedbi s MDS nižeg rizika.
Romiplostim se ne smije koristiti za liječenje trombocitopenije zbog MDS-a ili bilo kojeg uzroka trombocitopenije osim ITP-a izvan kliničkih ispitivanja.
Gubitak terapijskog učinka romiplostima
Ako unutar preporučenog raspona doza dođe do gubitka terapijskog učinka, ili se ne može zadržati broj trombocita postignut romiplostimom, mora se odmah razmotriti moguće uzročne čimbenike, uključujući imunološki odgovor (vidjeti dio 4.8), kao i povećanje retikulina u koštanoj srži (vidjeti gore).
Učinci romiplostima na crvene i bijele krvne stanice
Promjene u vrijednostima crvenih (smanjenje) i bijelih (povećanje) krvnih stanica uočeni su u nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na životinjama (štakor i majmun), kao i u bolesnika s ITP-om. Bez obzira na status splenektomije, u bolesnika može doći do istodobne anemije ili leukocitoze (unutar razdoblja od 4 tjedna), ali one su češće zamijećene u bolesnika u kojih je prethodno provedena splenektomija. Praćenje tih parametara mora se razmotriti kod bolesnika tretiranih romiplostimom.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Moguće interakcije romiplostima s lijekovima koji se
primjenjuju istodobno, zbog vezanja na proteine plazme, su nepoznate.
Lijekovi koji su korišteni u liječenju ITP-a u kombinaciji s romiplostimom u kliničkim ispitivanjima uključuju kortikosteroide, danazol, i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulin (i.v. Ig) i anti-D imunoglobulin. Mora se pratiti broj trombocita kod istodobne primjene romiplostima s drugim lijekovima za liječenje ITP-a, kako bi se izbjeglo da broj trombocita bude izvan preporučenog intervala (vidjeti dio 4.2).
Kad se daju u kombinaciji s romiplostimom, doze kortikosteroida, danazola i azatioprina mogu se smanjiti ili se ti lijekovi prestaju davati (vidjeti dio 5.1). Broj trombocita se mora pratiti tijekom smanjenja doze ili ukidanja drugih lijekova za ITP, kako bi se izbjeglo da njihov broj padne ispod preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni romiplostima u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da ramiplostim prolazi kroz placentu te uzrokuje povišenje broja trombocita u fetusa. Post-implantacijski gubitak te blagi porast perinatalne smrtnosti u mladunaca su također primjećeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Primjena romiplostima nije preporučena tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju romiplostima/njegovih metabolita u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče/dojenče ne može biti isključen. Odluku o prekidu dojenja, ili o prekidu terapije romiplostimom, mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete, odnosno korist liječenja romiplostimom za majku.
Plodnost
Nema dostupnih podataka vezanih uz plodnost.
Nplate može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U kliničkim
ispitivanjima neki bolesnici su iskusili prolazne napadaje blage do umjerene omaglice.
Sažetak sigurnosnog profila
Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su dobivali romiplostim u 4 kontrolirana i 5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja utvrđena je ukupna incidencija svih nuspojava od
91,5% (248/271) za ispitanike liječene romiplostimom. Prosječno trajanje izloženosti romiplostimu u
ispitivanoj populaciji bolesnika bilo je 50 tjedana.
Najozbiljnije nuspojave koje se mogu javiti tijekom primjene lijeka Nplate uključuju: ponovnu pojavu trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka terapije, povećanje retikulina u koštanoj srži, trombotičke/tromboembolijske komplikacije, medikacijske pogreške i progresiju postojeće bolesti MDS u AML. Najčešće opažene nuspojave uključuju reakcije preosjetljivosti (uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema) te glavobolju.
Tablični prikaz nuspojava
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti i klasifikacije organskih sustava prema MedDRA-i, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema incidenciji.
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg respiratornog trakta Rinitis*** | Gastroenteritis Faringitis*** Konjunktivitis*** Infekcija uha*** Sinusitis***/****Bronhitis**** | Influenca Lokalizirana infekcija Nazofaringitis |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | Multipli mijelom Mijelofibroza | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Poremećaj koštane srži* Trombocitopenija* Anemija | Aplastična anemija Zatajenje koštane srži Leukocitoza Splenomegalija Trombocitemija Povećan broj trombocita Abnormalan brojtrombocita | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost** | Angioedem |
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Intolerancija alkohola AnoreksijaSmanjen apetit DehidracijaGiht | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | Nesanica | Depresija Abnormalni snovi | |
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja | Omaglica Migrena Parastezije | Klonus Disgeuzija Hipoestezija HipogeuzijaPeriferna neuropatija Trombozatransverzalnog sinusa |
| Poremećaji oka | Konjunktivalna hemoragija Poremećaji akomodacije Sljepoća Poremećaji oka Svrbež okaPovećana lakrimacijaEdem papileVidni poremećaji | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | Vrtoglavica | ||
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Infarkt miokardaUbrzana frekvencija srca | |
| Krvožilni poremećaji | Navale crvenila Duboka venska tromboza | Hipotenzija Periferna embolija Periferna ishemija Flebitis Površinski tromboflebitis TrombozaEritromelalgija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Orofaringealna bol*** | Plućna embolija* | Kašalj Rinoreja Suhoća grla DispnejaNazalna kongestija Bolno disanje |
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji probavnogsustava | Bol u gornjem dijelu abdomena*** | MučninaProljevBol u abdomenu Konstipacija Dispepsija | PovraćanjeRektalna hemoragijaLoš zadah Disfagija Gastroezofagealna refluksna bolest Hematohezija Krvarenje iz usne šupljineNelagoda u želucuStomatitis Diskoloracija zuba |
| Poremećaji jetre i žuči | Tromboza vene portePovišenje transaminaza | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus Ekhimoze Osip | Alopecija Fotosenzitivna reakcija AkneKontaktni dermatitisSuha koža Ekcem EritemEksfolijativni osip Poremećen rast dlaka PrurigoPurpura Papularni osip Pruritični osip Kožni nodulNeuobičajen miris kožeUrtikarija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Artralgija Mialgija Spazam mišićaBol u ekstremitetimaBol u leđimaKostobolja | Stezanje u mišićima Slabost mišićaBol u ramenimaTrzanje mišića | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Proteinurija | ||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | Vaginalna hemoragija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor Periferni edemBolest nalik influenci BolAstenija Pireksija ZimicaReakcija na mjestu primjene injekcijePeriferno oticanje*** | Hemoragija na mjestu primjene injekcije Bol u prsištu Razdražljivost MalaksalostEdem lica Osjećaj vrućine Osjećaj nervoze |
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Pretrage | Povišeni krvni tlak Povišena laktat dehidrogenaza u krvi Povišena tjelesna temperaturaSniženje tjelesne težinePovišenje tjelesne težine | ||
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | Kontuzija |
* vidjeti dio 4.4
** Reakcije preosjetljivosti uključujući slučajeve osipa, urtikarije i angioedema
*** Dodatne nuspojave primijećene u ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika
**** Dodatne nuspojave primijećene u odraslih bolesnika s ITP-om u trajanju do 12 mjeseci
Odrasla populacija s ITP-om u trajanju do 12 mjeseci
Sigurnosni profil romiplostima u odraslih bolesnika bio je sličan, bez obzira na trajanje ITP-a. Konkretno, u integriranu analizu ITP-a u trajanju od ≤ 12 mjeseci (n = 311) bilo je uključeno 277 odraslih bolesnika s ITP-om u trajanju od ≤ 12 mjeseci koji su primili najmanje jednu dozu romiplostima u 9 ispitivanja ITP-a (vidjeti također dio 5.1). U ovoj integriranoj analizi sljedeće nuspojave (incidencije od najmanje 5% i barem 5% češće kod primjene lijeka Nplate u usporedbi s placebom ili standardom skrbi) javile su se u bolesnika koji su primali romiplostim s ITP-om u trajanju do 12 mjeseci, ali nisu primijećene u odraslih bolesnika s ITP-om u trajanju od > 12 mjeseci: bronhitis, sinusitis (prijavljene često (≥ 1/100 i < 1/10)).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji, 282 pedijatrijska ispitanika s ITP-om liječena su romiplostimom u 2 kontrolirana i 3 nekontrolirana klinička ispitivanja. Medijan trajanja izloženosti lijeku bio je 65,4 tjedana. Ukupan sigurnosni profil bio je sličan onome u odraslih bolesnika.
Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika potječu iz obje randomizirane sigurnosne skupine pedijatrijskih bolesnika s ITP-om (2 kontrolirana klinička ispitivanja) i sigurnosne skupine pedijatrijskih bolesnika s ITP-om (2 kontrolirana i 3 nekontrolirana klinička ispitivanja), gdje je incidencija kod ispitanika bila najmanje 5% veća u skupini na romiplostimu u usporedbi sa skupinom na placebu i iznosila najmanje 5% u ispitanika liječenih romiplostimom.
Najčešće nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om u dobi od 1 godine i starijih bile su infekcija gornjeg respiratornog trakta, rinitis, kašalj, orofaringealna bol, bol u gornjem dijelu abdomena, proljev, osip, pireksija, kontuzija (prijavljeno vrlo često (≥ 1/10)) te faringitis, konjunktivitis, infekcija uha, gastroenteritis, sinusitis, purpura, urtikarija i periferno oticanje (prijavljeno često (≥ 1/100 i
< 1/10)).
Orofaringealna bol, bol u gornjem dijelu abdomena, rinitis, faringitis, konjunktivitis, infekcija uha, sinusitis i periferno oticanje bile su dodatne nuspojave primijećene u ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s onima primijećenima u ispitivanjima u odraslih.
Neke od nuspojava primijećenih u odraslih prijavljene su češće u pedijatrijskih ispitanika, kao što su kašalj, proljev, osip, pireksija i kontuzija koje su prijavljene vrlo često (≥ 1/10) u pedijatrijskih bolesnika te purpura i urtikarija koje su prijavljene često (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskih bolesnika.
Opis pojedinih nuspojava
Reakcije navedene u nastavku također se smatraju povezanima s liječenjem romiplostimom.
Događaji krvarenja
Tijekom cijelog kliničkog programa ispitivanja ITP-a u odraslih bolesnika uočen je obrnuto proporcionalni odnos između događaja krvarenja i broja trombocita. Svi klinički značajni (≥ stupanj 3) događaji krvarenja dogodili su se kad je broj trombocita bio < 30 x 109/l. Svi događaji krvarenja
≥ stupnja 2 dogodili su se kad je broj trombocita bio < 50 x 109/l. Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnoj incidenciji događaja krvarenja između bolesnika liječenih lijekom Nplate ili placebom.
U dva placebom kontrolirana ispitivanja kod odraslih, 9 bolesnika je prijavilo događaj krvarenja koji se smatrao ozbiljnim (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; omjer izgleda (engl. Odds Ratio) [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31)). Događaji krvarenja stupnja 2 ili višeg bili su prijavljeni u 15% bolesnika liječenih romiplostimom te u 34% bolesnika koji su dobivali placebo (omjer izgleda; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).
U ispitivanju faze 3 u pedijatrijskih bolesnika, srednja vrijednost (SD) broja kompozitnih događaja krvarenja (vidjeti dio 5.1) bila je 1,9 (4,2) za skupinu na romiplostimu i 4,0 (6,9) za skupinu na placebu.
Trombocitoza
Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i
5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nađena su 3 događaja trombocitoze, n = 271. Ni kod jednog od njih 3 nisu zabilježene kliničke posljedice koje bi bile povezane s povećanim brojem trombocita.
Trombocitoza u pedijatrijskih ispitanika zamijećena je manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), uz incidenciju u ispitanika koja je iznosila 1 (0,4%). Incidencija u ispitanika iznosila je 1 (0,4%) za ili
≥ stupanj 3 ili ozbiljnu trombocitozu.
Trombocitopenija nakon prekida liječenja
Analizom svih odraslih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim u 4 kontrolirana i
5 nekontroliranih kliničkih ispitivanja nakon prekida liječenja nađena su 4 događaja trombocitopenije,
n = 271 (vidjeti dio 4.4)
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih ispitanika s MDS-om, liječenje romiplostimom bilo je prekinuto prije vremena zbog brojčanog porasta slučajeva progresije MDS bolesti u AML i prolaznog porasta broja blasta u bolesnika liječenih s romiplostimom u usporedbi s placebom. Kod slučajeva progresije MDS bolesti u AML, bolesnici s RAEB-1 početnom klasifikacijom MDS-a imali su veću vjerojatnost progresije bolesti u AML (vidjeti dio 4.4). Ukupno preživljenje bilo je slično placebu.
Povećanje retikulina u koštanoj srži
Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih, liječenje romiplostimom prekinuto je u 4 od 271 bolesnika zbog odlaganja retikulina u koštanoj srži. U 6 dodatnih bolesnika odlaganje retikulina je uočeno kod biopsije koštane srži (vidjeti dio 4.4).
U kliničkom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1), od ispitanika sa procjenjivom
biopsijom koštane srži tijekom ispitivanja, u 5 od 27 ispitanika (18,5%) razvio se povećan retikulin u
1. godini nakon izloženosti romiplostimu (kohorta 1), a u 17 od 36 ispitanika (47,2%) razvio se
povećan retikulin u 2. godini nakon izloženosti romiplostimu (kohorta 2). Međutim, ni u jednog
ispitanika nisu zamijećene abnormalnosti koštane srži koje ne bi bile u skladu s osnovnom dijagnozom
ITP-a na početku ispitivanja ili tijekom liječenja.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, prisutna je mogućnost pojave imunogenosti. Klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s ITP-om ispitivala su protutijela na romiplostim i TPO. Dok je 5,7% ispitanika (60/1046) bilo pozitivno na razvijanje protutijela koja se vežu na romiplostim, a 3,2% na protutijela koja se vežu na TPO (33/1046), samo su 4 ispitanika bila pozitivna na neutralizirajuća protutijela na romiplostim, ali ta protutijela nisu pokazivala križnu reakciju s endogenim TPO-om. Od ta
4 ispitanika, u posljednjoj vremenskoj točki u kojoj su se od ispitanika prikupljali podaci, 2 ispitanika su bila negativna na neutralizirajuća protutijela na romiplostim (prolazno pozitivan nalaz), a 2 su i dalje bila pozitivna (postojana protutijela). Incidencija od prije postojećih protutijela na romiplostim i TPO je bila 3,3% (35/1046), odnosno 3,0% (31/1046).
U ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika, incidencija protutijela koja se vežu na romiplostim u bilo kojem trenutku bila je 9,6% (27/282). Od 27 ispitanika, 2 ispitanika su na početku ispitivanja imala prethodno postojeća ne-neutralizirajuća protutijela koja se vežu na romiplostim. Dodatno, 2,8% (8/282) ispitanika razvilo je neutralizirajuća protutijela na romiplostim. Ukupno je 3,9% (11/282) ispitanika imalo protutijela koja se vežu na TPO u bilo kojem trenutku tijekom liječenja romiplostimom. Od ovih 11 ispitanika, 2 ispitanika su imala prethodno postojeća ne-neutralizirajuća protutijela koja se vežu na TPO. Jedan ispitanik (0,35%) je nakon početka ispitivanja imao slabo pozitivan rezultat na neutralizirajuća protutijela na TPO (dosljedno je bio negativan na protutijela na romiplostim), dok je na početku ispitivanja imao negativan nalaz. Kod ispitanika je zamijećen prolazan odgovor protutijela na neutralizirajuća protutijela na TPO, s negativnim nalazom u posljednjoj vremenskoj točki u kojoj su se od njega prikupljali podaci tijekom ispitivanja.
U postmarketinškom ispitivanju u obliku registra bilo je uključeno 19 potvrđenih pedijatrijskih bolesnika. Incidencija protutijela koja se vežu na romiplostim bila je 16% (3/19) nakon liječenja, od kojih je 5,3% (1/19) bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela na romiplostim. Nisu potvrđena protutijela na TPO. U ovo ispitivanje bila su uključena ukupno 184 potvrđena odrasla bolesnika; za ove bolesnike, incidencija protutijela koja se vežu na romiplostim bila je 3,8% (7/184) nakon liječenja, od kojih je 0,5% (1/184) bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela na romiplostim. Ukupno je 2,2% (4/184) odraslih bolesnika razvilo ne-neutralizirajuća protutijela koja se vežu na TPO.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu primijećeni nikakvi štetni učinci na štakore kojima je dana jedna doza od 1000 µg/kg ili na majmune nakon opetovane primjene romiplostima u dozi 500 µg/kg (što je 100 ili 50 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 10 µg/kg).
Dođe li do predoziranja, broj trombocita može izrazito porasti te dovesti do trombotičko/tromboembolijskih komplikacija. Ako je broj trombocita izrazito povišen, potrebno je prekinuti primjenu Nplatea te pomno pratiti broj trombocita. Ponovno započinjanje liječenja Nplateom treba biti prema uputama o doziranju i primjeni (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Farmakološka svojstva - Nplate 125 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX04 Mehanizam djelovanja
Romiplostim je Fc-peptidni fuzijski protein („peptibody“) koji signalizira i aktivira unutarstanične transkripcijske putove preko receptora TPO, znanog i kao cMpl, da bi se povećala proizvodnja trombocita. „Peptibody“ molekula je sastavljena od ljudskog imunoglobulina IgG1 Fc domene, sa svakom jednolančanom podjedinicom kovalentno vezanom na C-krajevima za peptidni lanac, koji sadrži dvije domene za vezanje receptora TPO.
Romiplostim nema slijed aminokiselina sličan endogenom trombopoetinu. U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, protutijela na romiplostim nisu križno reagirala s endogenim TPO.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost romiplostima praćeni su u razdoblju do 3 godine kontinuirana liječenja. U kliničkim ispitivanjima liječenje romiplostimom rezultiralo je porastom broja trombocita, sukladno povećanju doze. Vrijeme da se postigne maksimalan učinak na broj trombocita je prosječno
10 do 14 dana, neovisno o dozi. Nakon jedne supkutane doze od 1 do 10 µg/kg romiplostima u bolesnika s ITP-om, vršni broj trombocita bio je 1,3 do 14,9 puta veći nego početni broj trombocita tijekom 2 do 3 tjedna, a terapijski odgovor varirao je od bolesnika do bolesnika. Broj trombocita u bolesnika s ITP-om koji su primili 6 tjednih doza od 1 do 3 µg/kg romiplostima bio je u rasponu od 50 do 450 × 109/l u većine bolesnika. Od 271 bolesnika koji su primili romiplostim u kliničkim
ispitivanjima ITP-a, njih 55 (20%) je imalo 65 godina ili više, a među njima je bilo 27 (10%) u dobi od 75 godina ili starijih. U placebo kontroliranim ispitivanjima nije bilo razlike između mlađih i starijih bolesnika u sigurnosti i djelotvornosti romiplostima.
Rezultati pivotalnih placebo kontroliranih ispitivanja
Sigurnost i djelotvornost romiplostima ispitivana je u dva placebom kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja na odraslim bolesnicima s ITP-om, kod kojih je provedena barem jedna linija liječenja prije uključenja u ispitivanje, a reprezentativni su za cijeli spektar sličnih bolesnika s ITP-om.
Ispitivanje S1 (20030212) pratilo je nesplenektomirane bolesnike, koji su imali neodgovarajući terapijski odgovor ili nisu dobro podnosili prethodne terapije. Bolesnici su imali dijagnosticiran ITP u medijanu od 2,1 godine (raspon: 0,1 do 31,6) prije uključivanja u ispitivanje te su imali medijan od 3 (raspon: 1 do 7) provedene linije liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (90% svih bolesnika), imunoglobuline (76%), rituksimab (29%), kemoterapiju (21%), danazol (11%) i azatioprin (5%). Medijan broja trombocita pri uključenju bolesnika u ispitivanje bio je 19 x 109/l.
U ispitivanje S2 (20030105) uključeni su bolesnici koji su nakon splenektomije i dalje imali trombocitopeniju. Bolesnici su imali dijagnozu ITP-a u medijanu od 8 godina (raspon: 0,6 do 44,8) prije uključivanja u ispitivanje. Uz splenektomiju, bolesnici su imali medijan od 6 (raspon: 3 do 10) provedenih linija liječenja zbog ITP-a prije početka ispitivanja. Prijašnja liječenja uključuju kortikosteroide (98% svih bolesnika), imunoglobuline (97%), rituksimab (71%), danazol (37%), kemoterapiju (68%) i azatioprin (24%). Medijan broja trombocita pri uključivanju bolesnika u ispitivanje bio je 14 x 109/l.
Oba ispitivanja imala su sličan dizajn. Bolesnici (≥ 18 godina) su randomizirani (omjer 2 : 1) ili da dobiju početnu dozu romiplostima 1 µg/kg ili placebo. Dobivali su jednu injekciju tjedno supkutano tijekom 24 tjedna. Doze su bile prilagođene da održavaju broj trombocita od 50 do 200 x 109/l. U oba ispitivanja djelotvornost je mjerena porastom udjela bolesnika u kojih je postignut dugotrajniji
zadovoljavajući broj (odgovor) trombocita. Medijan prosječne tjedne doze u splenektomiranih
bolesnika bio je 3 µg/kg, a u nesplenektomiranih 2 µg/kg.
Značajno veći udio bolesnika koji su primali romiplostim je postigao dugotrajni porast broja trombocita u usporedbi s onima koji su primali placebo u oba ispitivanja. Nakon prva 4 tjedna primjene romiplostima, broj trombocita se zadržao ≥ 50 x 109/l u 50% do 70% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja u placebo kontroliranim ispitivanjima. U placebo skupini, zadovoljavajući porast broja trombocita zabilježen je kod 0% do 7% bolesnika tijekom šestomjesečnog liječenja.
Sažetak glavnih ishoda djelotvornosti nalazi se u tablici ispod.
Sažetak o djelotvornosti prema rezultatima placebo kontroliranih ispitivanja
| Ispitivanje 1 nesplenektomirani bolesnici | Ispitivanje 2 splenektomirani bolesnici | Skupni rezultati ispitivanja1 & 2 | ||||
| romiplostim (n = 41) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 42) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 83) | placebo (n = 42) | |
| Broj (%) bolesnika s dugotrajnim odgovoromtrombocitaa | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (95% CI) | (45%, 76%) | (0%, 24%) | (24%, 54%) | (0%, 16%) | (38%, 61%) | (0%, 13%) |
| p-vrijednost | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
| Broj (%) bolesnika s ukupnimodgovorom trombocitab | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
| (95% CI) | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%, 91%) | (2%, 20%) |
| p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Srednja vrijednost broja tjedana s odgovoromtrombocitac | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (SD) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Broj (%) bolesnika kojima je bila nužna hitna(rescue) terapijad | 8(20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (95% CI) | (9%, 35%) | (38%, 82%) | (14%, 42%) | (34%, 78%) | (14%, 33%) | (43%, 74%) |
| p-vrijednost | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
| Ispitivanje 1 nesplenektomiranibolesnici | Ispitivanje 2 splenektomiranibolesnici | Skupni rezultati ispitivanja1 & 2 | ||||
| romiplostim (n = 41) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 42) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 83) | placebo (n = 42) | |
| Broj (%) bolesnika s dugotrajnim odgovorom trombocita na stabilnojdozi e | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (95% CI) | (35%, 67%) | (0%, 16%) | (18%, 47%) | (0%, 16%) | (30%, 52%) | (0%, 8%) |
| p-vrijednost | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
a Dugotrajan odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l mjeren 6 ili više puta od 18.
do 25. tjedna ispitivanja, i to ako nije bila potrebna hitna (engl. rescue) terapija za vrijeme liječenja.
b Ukupan odgovor trombocita definiran je kao postizanje dugotrajnog ili prolaznog porasta broja trombocita.
Prolazni odgovor trombocita definiran je tjednim brojem trombocita ≥ 50 x 109/l, i to u 4 ili više puta od 2. do
25. tjedna ispitivanja, ali bez dugotrajnog odgovora trombocita. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja
trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.
c Broj tjedana s odgovorom trombocita definiran je kao broj tjedana s brojem trombocita ≥ 50 x 109/l za razdoblje od 2. do 25. tjedna ispitivanja. Bolesnici možda neće imati tjedni porast broja trombocita unutar 8 tjedana od dobivanja hitne terapije.
d Hitna (engl. rescue) terapija definirana je kao bilo koja druga terapija koja je primijenjena kako bi došlo do povećanja broja trombocita. Bolesnici kojima je bila potrebna hitna terapija nisu uključeni u procjenu dugotrajnog odgovora trombocita. Hitne terapije dopuštene u ovom ispitivanju bile su intravenski imunoglobulin (i.v. Ig), transfuzije trombocita, anti-D imunoglobulin te kortikosteroidi.
e Stabilna doza definirana je kao doza održavana unutar ± 1 µg/kg tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.
Rezultati ispitivanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim i kroničnim ITP-om
Ispitivanje S3 (20080435) bilo je otvoreno ispitivanje u jednoj skupini u odraslih bolesnika koji su imali nedostatan odgovor (broj trombocita u krvi ≤ 30 x 109/l) na prvu liniju liječenja. U ispitivanje je bilo uključeno 75 bolesnika s medijanom dobi od 39 godina (raspon: 19 do 85), a 59% su bile žene.
Medijan vremena od dijagnoze ITP-a do uključivanja u ispitivanje bio je 2,2 mjeseca (raspon: 0,1 do 6,6). Šezdeset posto bolesnika (n = 45) imalo je ITP u trajanju od < 3 mjeseca, a 40% (n = 30) imalo je ITP u trajanju od ≥ 3 mjeseca. Medijan broja trombocita u krvi pri probiru bio je 20 x 109/l. Prethodne terapije za ITP uključivale su kortikosteroide, imunoglobuline i anti-D imunoglobuline. Bolesnicima koji su prethodno primali lijekove za ITP u konstantnom rasporedu doziranja bio je dopušten nastavak liječenja ovim lijekovima tijekom ispitivanja. Hitne terapije (tj. kortikosteroidi, intravenski imunoglobulin (i.v. Ig), transfuzije trombocita, anti-D imunoglobulin, dapson, danazol i azatioprin) bile su dopuštene.
Bolesnici su primali romiplostim supkutanom injekcijom jedanput tjedno tijekom 12-mjesečnog razdoblja liječenja s individualnim prilagodbama doze, kako bi se održao broj trombocita (50 x 109/l do 200 x 109/l). Tijekom ispitivanja, medijan tjedne doze romiplostima bio je 3 µg/kg (25. –
75. percentil: 2 – 4 µg/kg).
Od 75 bolesnika uključenih u ispitivanje 20080435, 70 (93%) je imalo odgovor trombocita
≥ 50 x 109/l tijekom 12-mjesečnog razdoblja liječenja. Prosječni broj mjeseci s odgovorom trombocita tijekom 12-mjesečnog razdoblja liječenja bio je 9,2 (95% CI: 8,3, 10,1) mjeseci; medijan je bio 11 (95% CI: 10, 11) mjeseci. Kaplan-Meierova procjena medijana vremena do prvog odgovora trombocita bila je 2,1 tjedna (95% CI: 1,1, 3,0). Dvadeset i četiri (32%) bolesnika imala su remisiju bez liječenja kako je definirano održavanjem broja trombocita ≥ 50 x 109/l tijekom najmanje 6 mjeseci bez romiplostima i bilo kakvih lijekova za ITP (istodobna ili hitna terapija); medijan vremena do početka održavanja broja trombocita ≥ 50 x 109/l tijekom najmanje 6 mjeseci bio je 27 tjedana (raspon: 6 do 57).
U integriranu analizu učinkovitosti bilo je uključeno 277 odraslih bolesnika s ITP-om u trajanju od
≤ 12 mjeseci koji su primili najmanje jednu dozu romiplostima u 9 ispitivanja ITP-a (uključujući ispitivanje S3). Od 277 bolesnika liječenih romiplostimom, 140 bolesnika imalo je novodijagnosticirani ITP (trajanje ITP-a < 3 mjeseca), a 137 bolesnika imalo je kronični ITP (trajanje ITP-a ≥ 3 do ≤ 12 mjeseci). Postotak bolesnika koji su postigli dugotrajni odgovor trombocita, definiran kao postizanje broja trombocita ≥ 50 x 109/l kod najmanje 6 tjednih mjerenja od 18. do
25. tjedna liječenja, bio je 50% (95% CI: 41,4% do 58,6%) za 140 bolesnika s novodijagnosticiranim ITP-om i 55% (95% CI: 46,7% do 64,0%) za 137 bolesnika s kroničnim ITP-om. Medijan (Q1, Q3) postotka vremena s odgovorom trombocita ≥ 50 x 109/l iznosio je 100,0% (70,3%, 100,0%) za bolesnike s novodijagnosticiranim ITP-om i 93,5% (72,2%, 100,0%) za bolesnike s kroničnim
ITP-om. Također, postotak bolesnika kojima je bila potrebna hitna terapija bio je 47,4% za bolesnike s
novodijagnosticiranim ITP-om i 44,9% za bolesnike s kroničnim ITP-om.
Rezultati studija u usporedbi sa standardnom skrbi u nesplenektomiranih bolesnika
Studija S4 (20060131) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u odraslih ispitanika koji su primali romiplostim ili standardnu medicinsku skrb. Bolesnici su imali dijagnozu ITP-a u medijanu od 2 godine (raspon: 0,01 do 44,2) prije uključivanja u ispitivanje. Ova je studija ocjenjivala nesplenektomirane bolesnike s ITP-om i brojem trombocita < 50 x 109/l. Romiplostim je bio primijenjen u 157 ispitanika supkutanom injekcijom jedanput tjedno, počevši s dozom od 3 µg/kg, koja je tijekom studije prilagođena unutar raspona od 1 do 10 µg/kg kako bi se broj trombocita održao između 50 i 200 x 109/l, a kod 77 ispitanika je primjenjena standardna skrb u skladu sa standardnom praksom ustanove ili terapijskim smjernicama.
Ukupna incidencija splenektomije u ispitanika u skupini na romiplostimu bila je 8,9% (14 od
157 ispitanika) u usporedbi s 36,4% (28 od 77 ispitanika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,17 (95% CI; 0,08, 0,35).
Ukupna incidencija neuspjeha liječenja u ispitanika bila je 11,5% (18 od 157 ispitanika) u skupini na romiplostimu, u usporedbi s 29,9% (23 od 77 ispitanika) u skupini sa standardnom skrbi, uz omjer izgleda (romiplostim naspram standardnoj skrbi) od 0,31 (95% CI: 0,15, 0,61).
Od 157 ispitanika koji su randomizirani u skupinu na romiplostimu, tri ispitanika nisu primila romiplostim. Od 154 ispitanika koji su primili romiplostim, ukupni medijan izloženosti romiplostimu bio je 52,0 tjedana, u rasponu od 2 do 53 tjedna. Najčešće primjenjivana tjedna doza bila je između 3 i 5 µg/kg (25. do 75. percentil; medijan 3 µg/kg).
Od 77 ispitanika koji su randomizirani u skupinu sa standardnom skrbi, dva ispitanika nisu primila standardnu skrb. Od 75 ispitanika koja su primila najmanje jednu dozu liječenja u sklopu standardne skrbi, ukupni medijan izloženosti standardnoj skrbi bio je 51 tjedan, u rasponu od 0,4 do 52 tjedna.
Smanjenje doze dopuštenih drugih lijekova za ITP
U oba placebo kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja bio je dopušten nastavak liječenja lijekovima za ITP koje su odrasli bolesnici prethodno primali u konstantnom rasporedu doziranja (kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin). Dvadeset jedan nesplenektomiran i 18 splenektomiranih bolesnika nastavilo je uzimati prethodne lijekove za ITP (uglavnom kortikosteroide) od početka ispitivanja. Svi (100%) splenektomirani bolesnici koji su primali romiplostim bili su u mogućnosti smanjiti dozu tih drugih lijekova za ITP za više od 25%, ili su ih čak prekinuli uzimati do kraja liječenja, što je bio slučaj sa samo 17% bolesnika koji su dobivali placebo. 73% nesplenektomiranih bolesnika koji su primali romiplostim bilo je u mogućnosti smanjiti dozu za više od 25%, ili prekinuti dotadašnju terapiju drugim lijekovima za ITP do kraja ispitivanja, što je bio slučaj u 50% bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.5).
Događaji krvarenja
Tijekom cijelog kliničkog programa ispitivanja ITP-a u odraslih bolesnika uočen je obrnuto proporcionalni odnos između događaja krvarenja i broja trombocita. Svi klinički značajni (≥ stupanj 3) događaji krvarenja dogodili su se kad je broj trombocita bio < 30 x 109/l. Svi događaji krvarenja
≥ stupnja 2 dogodili su se kad je broj trombocita bio < 50 x 109/l. Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnoj incidenciji događaja krvarenja između bolesnika liječenih romiplostimom ili placebom.
U dva placebom kontrolirana ispitivanja u odraslih, 9 bolesnika je prijavilo događaj krvarenja koji se
smatrao ozbiljnim (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; omjer izgleda (engl. Odds Ratio)
[romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31)). Događaji krvarenja stupnja 2 ili višeg su zabilježeni u 15% bolesnika liječenih romiplostimom te u 34% bolesnika koji su dobivali placebo (omjer izgleda; [romiplostim/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja podataka koji se odnose na djecu u dobi
od < 1 godine.
Sigurnost i djelotvornost romiplostima ispitivana je u dva placebom kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja. Ispitivanje S5 (20080279) bilo je ispitivanje faze 3 u trajanju od 24 tjedna liječenja romiplostimom, a ispitivanje S6 (20060195) bilo je ispitivanje faze 1/2 u trajanju od 12 tjedana liječenja romiplostimom (do 16 tjedana za bolesnike koji ispunjavaju uvjete s odgovorom na terapiju uključene u farmakokinetičku procjenu u trajanju od 4 tjedna).
U oba ispitivanja uključeni su pedijatrijski ispitanici (u dobi od ≥ 1 godine i < 18 godina) s trombocitopenijom (definirana srednjom vrijednosti od 2 mjerenja broja trombocita ≤ 30 x 109/l od kojih ni jedan nije > 35 x 109/l u oba ispitivanja) s dijagnozom ITP-a, neovisno o statusu splenektomije.
U ispitivanju S5, 62 ispitanika bila su randomizirana u omjeru 2:1 za primanje romiplostima (n = 42) ili placeba (n = 20) i raspoređena u 1 od 3 dobne kohorte. Početna doza romiplostima bila je 1 µg/kg, a doze su bile prilagođene da održavaju broj trombocita od 50 do 200 x 109/l. Najčešća tjedna doza bila je 3-10 µg/kg, a najveća dopuštena doza tijekom ispitivanja bila je 10 µg/kg. Bolesnici su dobivali jednu injekciju tjedno supkutano tijekom 24 tjedna. Od ova 62 ispitanika, 48 ispitanika je imalo ITP u trajanju od > 12 mjeseci (32 ispitanika je primalo romiplostim, a 16 ispitanika je primalo placebo).
Primarna mjera ishoda bila je incidencija dugotrajnog odgovora, definirana kao postizanje broja trombocita ≥ 50 x 109/l kod najmanje 6 tjednih mjerenja od 18. do 25. tjedna liječenja. Ukupno, značajno veći udio ispitanika u skupini na romiplostimu postigao je primarnu mjeru ishoda u usporedbi s ispitanicima u skupini na placebu (p = 0,0018). Ukupno su 22 ispitanika (52%) imalo dugotrajan odgovor trombocita u skupini na romiplostimu u usporedbi s 2 ispitanika (10%) u skupini na placebu: ≥ 1 i < 6 godina 38% naspram 25%; ≥ 6 i < 12 godina 56% naspram 11%; ≥ 12 i
< 18 godina 56% naspram 0%.
U podskupini ispitanika s ITP-om u trajanju od > 12 mjeseci, incidencija dugotrajnog odgovora bila je
također značajno veća u skupini na romiplostimu u usporedbi sa skupinom na placebu (p = 0,0022). Ukupno je 17 ispitanika (53,1%) imalo dugotrajan odgovor trombocita u skupini na romiplostimu u usporedbi s 1 ispitanikom (6,3%) u skupini na placebu: ≥ 1 i < 6 godina 28,6% naspram 25%; ≥ 6 i
< 12 godina 63,6% naspram 0%; ≥ 12 i < 18 godina 57,1% naspram 0%.
Kompozitni događaj krvarenja definiran je kao klinički značajan događaj krvarenja ili uporaba hitne (engl. rescue) terapije za sprečavanje klinički značajnog događaja krvarenja od 2. do 25. tjedna liječenja. Klinički značajan događaj krvarenja definiran je prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 3.0, kao događaj krvarenja stupnja ≥ 2. Srednja vrijednost (SD) broja kompozitnih događaja
krvarenja bila je 1,9 (4,2) za skupinu na romiplostimu i 4,0 (6,9) za skupinu na placebu s medijanom
(Q1, Q3) broja događaja krvarenja od 0,0 (0, 2) za skupinu na romiplostimu i 0,5 (0, 4,5) u skupini na placebu. U podskupini ispitanika s ITP-om u trajanju od > 12 mjeseci, srednja vrijednost (SD) broja kompozitnih događaja krvarenja bila je 2,1 (4,7) za skupinu na romiplostimu i 4,2 (7,5) za skupinu na placebu s medijanom (Q1, Q3) broja događaja krvarenja od 0,0 (0, 2) za skupinu na romiplostimu i 0,0 (0, 4) u skupini na placebu. Budući da statistički test za incidenciju uporabe hitne terapije nije bio značajan, nije proveden statistički test za mjeru ishoda broja kompozitnih događaja krvarenja.
U ispitivanju S6, 22 ispitanika bila su randomizirana u omjeru 3:1 za primanje romiplostima (n = 17) ili placeba (n = 5). Doze su se povećavale u koracima od 2 µg/kg svaka 2 tjedna, a ciljni broj trombocita bio je ≥ 50 x 109/l. Liječenje romiplostimom rezultiralo je statistički značajno većom incidencijom odgovora trombocita u usporedbi s placebom (p = 0,0008). Od ova 22 ispitanika,
17 ispitanika je imalo ITP u trajanju od > 12 mjeseci (14 ispitanika je primalo romiplostim, a
3 ispitanika su primala placebo). Liječenje romiplostimom rezultiralo je statistički značajno većom
incidencijom odgovora trombocita u usporedbi s placebom (p = 0,0147).
Pedijatrijskim ispitanicima koji su završili prethodno ispitivanje romiplostima (uključujući ispitivanje S5) dozvoljeno je uključivanje u ispitivanje S7 (20090340), otvoreni nastavak ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene romiplostima u trombocitopeničnih pedijatrijskih ispitanika s
ITP-om.
U ispitivanje je uključeno ukupno 66 ispitanika, uključujući 54 ispitanika (82%) koji su završili ispitivanje S5. Od ovih ispitanika, njih 65 (98,5%) je primilo najmanje 1 dozu romiplostima. Medijan (Q1, Q3) trajanja liječenja bio je 135,0 tjedana (95,0 tjedana, 184,0 tjedana). Medijan (Q1, Q3) prosječne tjedne doze bio je 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Medijan (Q1, Q3) najčešće primijenjene doze u ispitanika tijekom trajanja liječenja bio je 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). Od 66 bolesnika uključenih u ispitivanje, 63 bolesnika je imalo ITP u trajanju od > 12 mjeseci. Svih
63 bolesnika su primili najmanje 1 dozu romiplostima. Medijan (Q1, Q3) trajanja liječenja bio je 138,0 tjedana (91,1 tjedana, 186,0 tjedana). Medijan (Q1, Q3) prosječne tjedne doze bio je 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Medijan (Q1, Q3) najčešće primijenjene doze u bolesnika tijekom trajanja liječenja bio je 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg).
Tijekom ispitivanja, ukupna incidencija odgovora trombocita u ispitanika (1 ili više mjerenja broja trombocita ≥ 50 x 109/l bez hitne terapije) bila je 93,8% (n = 61) i bila je slična za sve dobne skupine.
Za sve ispitanike, medijan (Q1, Q3) broja mjeseci s odgovorom trombocita bio je 30,0 mjeseci (13,0 mjeseci, 43,0 mjeseci), a medijan (Q1, Q3) vremena u ispitivanju bio je 34,0 mjeseci (24,0 mjeseci, 46,0 mjeseci). Za sve ispitanike, medijan (Q1, Q3) postotka mjeseci s odgovorom trombocita bio je 93,33% (67,57%, 100,00%) i bio je sličan za sve dobne skupine.
U podskupini ispitanika s ITP-om u trajanju od > 12 mjeseci, ukupna incidencija odgovora trombocita u ispitanika bila je 93,7% (n = 59) i bila je slična za sve dobne skupine. Za sve ispitanike, medijan (Q1, Q3) broja mjeseci s odgovorom trombocita bio je 30,0 mjeseci (13,0 mjeseci, 43,0 mjeseci), a medijan (Q1, Q3) vremena u ispitivanju bio je 35,0 mjeseci (23,0 mjeseci, 47,0 mjeseci). Za sve ispitanike, medijan (Q1, Q3) postotka mjeseci s odgovorom trombocita bio je 93,33% (67,57%, 100,00%) i bio je sličan za sve dobne skupine.
Ukupno je 31 ispitanik (47,7%) istodobno primjenjivao terapiju za ITP tijekom ispitivanja, uključujući 23 ispitanika (35,4%) koji su primijenili hitnu terapiju i 5 ispitanika (7,7%) koji su istodobno primjenjivali lijekove za ITP na početku ispitivanja. Prevalencija istodobne primjene lijekova za ITP u ispitanika pokazala je težnju smanjenju tijekom ispitivanja: od 30,8% (1. do 12. tjedan) do < 20,0% (13. do 240. tjedan) i zatim 0% od 240. tjedna do završetka ispitivanja.
U podskupini ispitanika s ITP-om u trajanju od > 12 mjeseci, 29 ispitanika (46,0%) je istodobno primjenjivalo terapiju za ITP tijekom ispitivanja, uključujući 21 ispitanika (33,3%) koji je primijenio hitnu terapiju i 5 bolesnika (7,9%) koji su istodobno primjenjivali lijekove za ITP na početku ispitivanja. Prevalencija istodobne primjene lijekova za ITP u ispitanika pokazala je težnju smanjenju tijekom ispitivanja: od 31,7% (1. do 12. tjedan) do < 20,0% (13. do 240. tjedan) i zatim 0% od
240. tjedna do završetka ispitivanja.
Prevalencija primjene hitne terapije u ispitanika pokazala je težnju smanjenju tijekom ispitivanja: od 24,6% (1. do 12. tjedan) do < 13,0% (13. do 216. tjedan) i zatim 0% od 216. tjedna do završetka ispitivanja. Slično smanjenje prevalencije primjene hitne terapije tijekom ispitivanja primijećeno je u podskupini ispitanika s ITP-om > u trajanju od 12 mjeseci: od 25,4% (1. do 12. tjedan) do ≤ 13,1% (13. do 216. tjedan) i zatim 0% od 216. tjedna do završetka ispitivanja.
Ispitivanje S8 (20101221) bilo je dugoročno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 u jednoj skupini provedeno na 203 pedijatrijska bolesnika kojima je ITP dijagnosticiran u trajanju najmanje
6 mjeseci i koji su primili najmanje 1 prethodnu terapiju za ITP (isključujući romiplostim) ili nisu bili podobni za druge terapije za ITP. Romiplostim je bio primijenjen supkutanom injekcijom jedanput tjedno, počevši s dozom od 1 µg/kg, s tjednim povećanjima do maksimalne doze od 10 µg/kg, da bi se postigao ciljni broj trombocita između 50 x 109/l i 200 x 109/l. Medijan dobi bolesnika bio je
10 godina (raspon: 1 do 17 godina), a medijan trajanja liječenja bio je 155,9 (raspon: 8,0 do 163,0) tjedana.
Srednja vrijednost (SD) i medijan postotka vremena s odgovorom trombocita (broj trombocita
≥ 50 x 109/l) u prvih 6 mjeseci od početka primjene romiplostima bez hitne terapije u posljednja
4 tjedna bio je 50,57% (37,01), odnosno 50,0%. Ukupno je šezdeset (29,6%) ispitanika dobivalo hitnu terapiju. Hitne terapije (tj. kortikosteroidi, transfuzije trombocita, intravenski imunoglobulin (i.v. Ig), azatioprin, anti-D imunoglobulin i danazol) bile su dopuštene.
U ispitivanju S8 također se procjenjivalo stvaranje retikulina i kolagena u koštanoj srži, kao i abnormalnosti u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om koji su primali romiplostim. Modificirana Bauermeister ljestvica korištena je za procjenu stvaranja retikulina i kolagena, dok su citogenetika i fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) korištene za dokazivanje abnormalnosti koštane srži. Na temelju dodjele u kohorte u vrijeme uključivanja u ispitivanje, procijenjen je retikulin i kolagen u koštanoj srži bolesnika u 1. godini (kohorta 1) ili 2. godini (kohorta 2) u usporedbi s početnom koštanom srži na početku ispitivanja. Od ukupno 79 bolesnika u 2 kohorte, 27 od 30 (90%) bolesnika u kohorti 1 i 36 od 49 (73,5%) bolesnika u kohorti 2, imalo je procjenjive biopsije koštane srži tijekom ispitivanja. Povećano stvaranje retikulinskih vlakana prijavljeno je za 18,5% (5 od 27) bolesnika u kohorti 1 i 47,2% (17 od 36) bolesnika u kohorti 2. Nijedan bolesnik ni u jednoj kohorti nije razvio kolagensku fibrozu ili abnormalnost koštane srži koja nije bila u skladu s osnovnom dijagnozom
ITP-a.
Na farmakokinetiku romiplostima utjecala je raspoloživost ciljnih molekula, za koju se pretpostavlja da je posredovana TPO receptorima na trombocitima i drugim stanicama trombocitne loze, kao što su megakariociti.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene od 3 do 15 µg/kg romiplostima, maksimalna serumska razina romiplostima u bolesnika s ITP-om postignuta je nakon 7 do 50 sati (medijan 14 sati). Serumske koncentracije razlikovale su se među bolesnicima i nisu korelirale s primijenjenom dozom. Serumske razine romiplostima činile su se obrnuto povezane s brojem trombocita.
Distribucija
Volumen distribucije romiplostima nakon intravenske primjene smanjuje se nelinearno sa 122, 78,8 na 48,2 ml/kg za intravenske doze od 0,3, 1,0 i 10 µg/kg u zdravih ljudi. To nelinearno smanjenje volumena distribucije u skladu je s ciljno posredovanim (megakariociti i trombociti) vezanjem romiplostima, pri čemu se javlja zasićenost receptora kod primjene većih doza.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije romiplostima u ITP bolesnika je između jednog i 34 dana (medijan 3,5 dana).
Eliminacija serumskog romiplostima je djelomično ovisna o receptorima za TPO na trombocitima. Kao rezultat primijenjenih doza, bolesnici s velikim brojem trombocita imat će nižu serumsku koncentraciju i vice versa. U drugom kliničkom ispitivanju ITP-a nije uočen porast koncentracija u serumu nakon 6 tjednih doza romiplostima (3 µg/kg).
Posebne populacije
Farmakokinetika romiplostima u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ispitivana. Na farmakokinetiku romiplostima, čini se, ne utječu klinički značajno dob, tjelesna težina i spol.
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetičkim svojstvima romiplostima prikupljeni su kroz dva ispitivanja u
21 pedijatrijskog ispitanika s ITP-om. U ispitivanju S6 (20060195), koncentracije romiplostima bile su raspoložive za 17 ispitanika s dozama u rasponu od 1 do 10 µg/kg. U ispitivanju S7 (20090340), koncentracije romiplostima kod intenzivnog mjerenja bile su raspoložive za 4 ispitanika (2 s dozom od 7 µg/kg i 2 s dozom od 9 µg/kg). Serumske koncentracije romiplostima u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om bile su unutar raspona uočenog u odraslih ispitanika s ITP-om koji su primali isti raspon doza romiplostima. Slično odraslim bolesnicima s ITP-om, farmakokinetička svojstva romiplostima su visokovarijabilna u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om te nisu pouzdana ni predvidljiva. Međutim, dosadašnji podaci su nedostatni za donošenje ikakvih važnih zaključaka glede utjecaja doze i dobi na farmakokinetička svojstva romiplostima.
Farmaceutski podaci - Nplate 125 mikrograma
manitol (E421) saharoza
L-histidin
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
polisorbat 20
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
5 godina.
Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri temperaturi od 25ºC, te 24 sata pri temperaturi od 2ºC do 8ºC, kada je lijek zaštićen od svjetlosti i kada se čuva u originalnoj bočici.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 25ºC, ili 24 sata u hladnjaku (2ºC – 8ºC), uz zaštitu od svjetlosti.
Nakon razrjeđivanja: dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 4 sata pri temperaturi od 25ºC kada se razrijeđeni lijek čuvao u jednokratnoj štrcaljki, ili 4 sata u hladnjaku (2ºC – 8ºC) kada se razrijeđeni lijek čuvao u originalnoj bočici.
S mikrobiološkog stajališta, razrijeđeni lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, i normalno ne bi trebali biti duži od 4 sata na temperaturi od 25ºC u jednokratnim štrcaljkama, ili 4 sata u hladnjaku (2ºC – 8ºC) u originalnim bočicama, uz zaštitu od svjetlosti.
Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Može se izvaditi iz hladnjaka i čuvati na sobnoj temperaturi (do 25ºC) tijekom 30 dana, ako se čuva u
originalnom pakiranju.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jednodozna bočica (prozirno staklo tipa 1) s čepom (klorobutilna guma), prstenom (aluminij) i flip-off kapicom (polipropilen). Kapica bočice od 125 µg je bež boje, kapica bočice od 250 µg je crvene boje, a kapica bočice od 500 µg je plave boje.
Kutija sadrži 1 ili 4 bočice romiplostima.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Rekonstitucija
Nplate je sterilan, ali nekonzerviran lijek namijenjen za jednokratnu uporabu. Nplate je potrebno
rekonstituirati u skladu s principima dobre aseptičke prakse.
Nplate 125 mikrograma prašak za otopinu za injekciju
Nplate 125 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 0,44 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 0,25 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 125 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).
Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju
Nplate 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 0,72 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 0,5 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 250 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).
Nplate 500 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Nplate 500 mikrograma prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati s 1,2 ml sterilne vode za injekcije, kako bi se dobio korisni volumen od 1 ml. Svaka bočica sadrži dodatni suvišak kako bi se osigurala doza od 500 µg romiplostima (vidjeti tablicu sadržaja bočice u nastavku).
Sadržaj bočice:
| Nplatebočica zajednokratnu primjenu | Ukupni sadržaj romiplostima u bočici | Volumen sterilne vode za injekciju | Korisni volumen lijeka | Konačnakoncentracija | ||
| 125 µg | 230 µg | + | 0,44 ml | = | 125 µg u 0,25 ml | 500 µg/ml |
| 250 µg | 375 µg | + | 0,72 ml | = | 250 µg u 0,50 ml | 500 µg/ml |
| 500 µg | 625 µg | + | 1,20 ml | = | 500 µg u 1,00 ml | 500 µg/ml |
Kod rekonstitucije lijeka smije se koristiti samo sterilna voda za injekcije. Kod rekonstitucije lijeka ne smije se koristiti otopina natrijeva klorida ili bakteriostatska voda.
Voda za injekcije ubrizgava se u bočicu. Sadržaj bočice može se lagano vrtjeti i preokretati tijekom
otapanja. Bočica se ne smije tresti niti snažno mućkati. Otapanje Nplatea obično traje kraće od
2 minute. Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati kako u njoj ne bi bilo vidljivih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina treba biti bistra i bezbojna, a ako postoje vidljive čestice i/ili je promijenjena boja, ne smije se primijeniti.
Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Razrjeđivanje (potrebno kada je izračunata individualna doza za bolesnika manja od 23 µg)
Inicijalnom rekonstitucijom romiplostima s naznačenim volumenima sterilne vode za injekcije dobiva se konačna koncentracija od 500 µg/ml u svim veličinama bočica. Ako je izračunata individualna doza za bolesnika manja od 23 µg (vidjeti dio 4.2), potreban je dodatni korak razrjeđivanja do 125 µg/ml sa sterilnom otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, kako bi se osigurao precizan volumen (vidjeti tablicu u nastavku).
Smjernice o razrjeđivanju:
| Nplate bočica zajednokratnu primjenu | Dodati ovaj volumen sterilne otopine natrijevaklorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa u rekonstituiranu bočicu | Koncentracija nakonrazrjeđivanja |
| 125 µg | 1,38 ml | 125 µg/ml |
| 250 µg | 2,25 ml | 125 µg/ml |
| 500 µg | 3,75 ml | 125 µg/ml |
Kod razrjeđivanja lijeka smije se koristiti samo sterilna otopina natrijeva klorida za injekcije od
9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa. Kod razrjeđivanja lijeka ne smije se koristiti otopina glukoze (5%) u vodi niti sterilna voda za injekcije. Nisu ispitane druge otopine za razrjeđivanje.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.