SOTYKTU 6 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - SOTYKTU 6 mg
Plak psorijaza
Lijek SOTYKTU indiciran je za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.
Psorijatični artritis
Lijek SOTYKTU, primijenjen samostalno ili u kombinaciji s metotreksatom, indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih osoba koje nisu imale odgovarajući odgovor ili nisu podnosile prethodnu terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti pod vodstvom i nadzorom liječnika koji je iskusan u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indiciran lijek SOTYKTU.
Doziranje
Preporučena je doza 6 mg peroralno jedanput na dan.
Ako se u bolesnika nakon 24 tjedna ne primjećuje terapijska korist, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Odgovor bolesnika na liječenje potrebno je redovito procjenjivati.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo u bolesnika u dobi ≥ 75 godina vrlo je ograničeno te deukravacitinib u toj skupini bolesnika treba primjenjivati oprezno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući bolesnike sa završnom fazom bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena deukravacitiniba ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost deukravacitiniba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele te ih se ne smije drobiti, rezati ni žvakati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).
Infekcije
Deukravacitinib može povećati rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
Liječenje deukravacitinibom ne treba započinjati u bolesnika s bilo kakvom klinički značajnom aktivnom infekcijom sve dok infekcija ne prođe ili nije odgovarajuće liječena (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez pri razmatranju primjene deukravacitiniba u bolesnika s kroničnom infekcijom ili anamnezom recidivirajućih infekcija.
Bolesnike liječene deukravacitinibom treba uputiti u to da je potrebno obratiti se liječniku u slučaju znakova i simptoma koji upućuju na pojavu infekcije. Ako bolesnik razvije klinički značajnu infekciju ili ne odgovara na standardnu terapiju infekcije, potrebno ga je pozorno motriti, a deukravacitinib ne treba davati dok infekcija ne prođe.
Procjena na tuberkulozu prije liječenja
Prije početka liječenja deukravacitinibom bolesnika treba procijeniti na tuberkulozu (TB). Deukravacitinib ne treba davati bolesnicima s aktivnim TB-om (vidjeti dio 4.3). Prije primjene deukravacitiniba treba započeti liječenje latentnog TB-a. U bolesnika s anamnezom prijašnjeg latentnog ili aktivnog TB-a za koji se ne može utvrditi je li proveden prikladan ciklus liječenja, potrebno je prije početka liječenja deukravacitinibom razmotriti primjenu terapije protiv TB-a. Bolesnike koji primaju deukravacitinib potrebno je nadzirati kako bi se ustanovilo ima li znakova i simptoma aktivnog TB-a.
Zloćudne bolesti
Zloćudne bolesti, uključujući limfome i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećene su u kliničkim ispitivanjima deukravacitiniba.
Nije poznato može li inhibicija tirozin kinaze 2 (TYK2) biti povezana s nuspojavama inhibicije Janus kinaze (JAK). U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju JAK inhibitora, u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA) u dobi od 50 godina i starijih s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika liječenih JAK inhibitorima opažena je viša stopa učestalosti zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i NMSC-a u usporedbi s takvim bolesnicima liječenim inhibitorima faktora tumorske nekroze (TNF).
Dostupni su ograničeni klinički podaci na temelju kojih bi se procijenio mogući odnos izloženosti deukravacitinibu i razvijanja zloćudnih bolesti. U tijeku su dugoročne procjene sigurnosti. Prije početka liječenja deukravacitinibom potrebno je razmotriti rizike i koristi tog liječenja u bolesnika.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija (PE)
Nije poznato može li inhibicija TYK2 biti povezana s nuspojavama JAK inhibicije. U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju JAK inhibitora, u bolesnika s RA-om u dobi od 50 godina i starijih s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika liječenih JAK inhibitorima opažena je viša stopa MACE-a, definiranog kao kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar te viša stopa venske tromboembolije ovisne o dozi, uključujući DVT i PE, u usporedbi s takvim bolesnicima liječenim inhibitorima TNF-a.
Povišen rizik od MACE-a, DVT-a i PE-a nije opažen u kliničkim ispitivanjima deukravacitiniba. Dugoročne procjene sigurnosti primjene deukravacitiniba još su u tijeku. Prije početka liječenja bolesnika deukravacitinibom potrebno je razmotriti rizike i koristi tog liječenja.
Imunizacije
Prije početka liječenja deukravacitinibom razmotrite provođenje svih imunizacija koje su prema trenutačno važećim smjernicama za imunizaciju prikladne za dob bolesnika. U bolesnika koji se liječe deukravacitinibom treba izbjegavati primjenu živih cjepiva. Odgovor na živa i neživa cjepiva nije se procjenjivao.
Pomoćne tvari
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Klinička ispitivanja pokazuju da deukravacitinib nema klinički značajne interakcije s drugim lijekovima navedenima u nastavku pri istodobnoj primjeni i stoga nisu potrebne prilagodbe doze.
Učinak deukravacitiniba na druge lijekove
Deukravacitinib ne utječe značajno na plazmatsku izloženost rosuvastatinu (supstrat BCRP-a i
OATP-a), metotreksatu (supstrat BCRP-a i bubrežnih prijenosnika), mikofenolatmofetilu (MMF; supstrat CES1 i CES2), metforminu (supstrat bubrežnog MATE2K-ovisnog i jetrenog OCT1-ovisnog prijenosa lijekova) ni peroralnim kontraceptivima (noretindronacetat i etinilestradiol).
Učinak drugih lijekova na deukravacitinib
Lijekovi koji su inhibitori ili induktori enzima CYP ili prijenosnici kao što je ciklosporin (dvostruki inhibitor P-glikoproteina (P-gp) / proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), fluvoksamin (snažan inhibitor enzima CYP 1A2), ritonavir (umjereni induktor CYP 1A2), diflunisal (inhibitor UGT 1A9), pirimetamin (inhibitor OCT1), famotidin (antagonist H2 receptora) ili rabeprazol (inhibitor protonske pumpe) ne utječu značajno na izloženosti deukravacitinibu u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća
Podaci o primjeni deukravacitiniba u trudnica ograničeni su. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu deukravacitiniba tijekom trudnoće.
Dojenje
Deukravacitinib i njegov metabolit (BMT-153261) izlučuju se u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Procijenjena relativna dnevna doza za dojenče odgovara 12 % doze za majku.
Učinak deukravacitiniba na novorođenčad/dojenčad nije poznat.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja deukravacitinibom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Učinak deukravacitiniba na ljudsku plodnost nije se procjenjivao. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Deukravacitinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg respiratornog sustava (18,9 % u ispitivanjima plak psorijaze i 15,1 % u ispitivanjima psorijatičnog artritisa). Općenito, sigurnosni profil opažen u bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih deukravacitinibom bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika s plak psorijazom. Dugoročniji sigurnosni profil deukravacitiniba bio je sličan prethodnim iskustvima i u skladu s njima.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave deukravacitiniba iz kliničkih ispitivanja navedene su (vidjeti tablicu 1) prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i temelje se na sljedećim kriterijima učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | infekcije gornjeg respiratornog sustavaa |
| Često | infekcije virusom herpes simplexb | |
| Manje često | pneumonija herpes zosterbronhitis | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | oralni ulkusic |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | akneiformni osipd folikulitis |
| Pretrage | Često | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
| a Infekcije gornjeg respiratornog sustava obuhvaćaju: nazofaringitis, infekciju gornjeg respiratornog trakta, virusnu infekciju gornjeg respiratornog trakta, faringitis, sinusitis, akutni sinusitis, rinitis, tonzilitis, peritonzilarni apsces, laringitis, traheitis, faringotonzilitis i rinotraheitis.b Infekcije virusom herpes simplex obuhvaćaju oralni herpes, herpes simplex, genitalni herpes, oftalmički herpes i virusnu infekciju herpesom.c Oralni ulkusi obuhvaćaju aftozne ulkuse, ulkuse u ustima, ulkuse na jeziku i stomatitis.d Akneiformni osip obuhvaća akne, akneiformni dermatitis, osip, rozaceu, pustule, pustuparni osip, papularni osip i papule. | ||
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U ispitivanjima POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 (vidjeti dio 5.1), infekcije su se pojavile u 29,1 % bolesnika u skupini koja je primala deukravacitinib (116,0 događaja na 100 osoba-godina) naspram 21,5 % bolesnika u skupini koja je primala placebo (83,7 događaja na 100 osoba-godina) tijekom prvih 16 tjedana. Većina infekcija nije bila ozbiljna te su bile blage do umjerene težine i nisu vodile do prekida primjene deukravacitiniba. Incidencija ozbiljnih infekcija u skupini liječenoj deukravacitinibom bila je 0,6 % (2,0 događaja na 100 osoba-godina), a u skupini koja je primala placebo 0,5 % (1,6 događaja na 100 osoba-godina).
Stopa infekcija u skupini koja je primala deukravacitinib nije se povećavala do 52. tjedna (95,4 događaja na 100 osoba-godina). Stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala deukravacitinib nije se povećavala do 52. tjedna (1,7 događaja na 100 osoba-godina).
Općenito, stopa infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, opažena u bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih deukravacitinibom bila je u skladu s onom opaženom u bolesnika s plak psorijazom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Deukravacitinib je primjenjivan u zdravih ispitanika u pojedinačnim dozama do 40 mg (> 6 puta više od preporučene doze za ljude od 6 mg/dan) te u više doza do 24 mg/dan (12 mg dvaput na dan) tijekom 14 dana bez postizanja toksičnosti koja bi ograničavala dozu.
U slučaju predoziranja preporučuje se nadzor bolesnika kako bi se primijetili mogući znakovi ili simptomi nuspojava te odmah primijenilo prikladno simptomatsko liječenje. Dijalizom se deukravacitinib ne uklanja u značajnoj mjeri iz sistemske cirkulacije (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - SOTYKTU 6 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ATK oznaka: L04AF07 Mehanizam djelovanja
Deukravacitinib selektivno inhibira enzim TYK2 (TYK2 pripada skupini JAK). Deukravacitinib se veže za regulacijsku domenu TYK2, stabilizirajući inhibicijsku interakciju između regulacijske i katalitičke domene enzima. To rezultira alosteričnom inhibicijom receptorom posredovane aktivacije TYK2 i kasnije aktivnosti enzima u stanici. TYK2 posreduje signalizaciju interleukina-23 (IL-23), interleukina-12 (IL-12), i interferona tipa I (IFN), citokina koji prirodno nastaju u tijelu, a sudjeluju u upalnim i imunosnim odgovorima. Deukravacitinib inhibira otpuštanje proinflamatornih citokina i kemokina.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika sa psorijazom deukravacitinib je smanjio ekspresiju gena povezanih sa psorijazom u psorijatičnoj koži, uključujući smanjenje ekspresije gena reguliranih putevima IL-23 i IFN tipa I. U bolesnika sa psorijazom i psorijatičnim artritisom deukravacitinib je smanjio IL-17A, IL-19 i
β-defenzin u cirkulaciji nakon 16 tjedana liječenja uz primjenu jedanput dnevno. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom opaženo je smanjenje razina dodatnih biomarkera u cirkulaciji, uključujući
C-reaktivni protein (CRP), matriks metaloproteinazu 3 (MMP3), matriks metaloproteinazu 1 (MMP1), razgradni produkt kolagena tip 1 (C1M) i TNF-alfa.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Plak psorijaza
Djelotvornost i sigurnost deukravacitiniba procjenjivane su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja kontrolirana placebom i apremilastom (POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2) u bolesnika u dobi od 18 godina i starijih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju. Površina tijela (engl. body surface area, BSA) bolesnika bila je zahvaćena ≥ 10 % te indeks površine i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, a statična globalna liječnička procjena (engl. static Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (umjereno ili teško) na ljestvici ukupne težine bolesti od 5 bodova.
U ispitivanjima POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 procjenjivalo se ukupno 1686 bolesnika od kojih je 843 randomizacijom dodijeljeno u skupinu koja ja primala deukravacitinib 6 mg jednom dnevno, 422 u skupinu koja je primala apremilast 30 mg dvaput dnevno, a 421 u skupinu koja je primala placebo.
U oba ispitivanja bolesnici koji su primali placebo prebačeni su na deukravacitinib u 16. tjednu te je to liječenje nastavljeno do 52. tjedna. Bolesnici randomizacijom svrstani u skupinu koja je primala apremilast koji nisu postigli odgovor PASI 50 (POETYK PSO-1) ili PASI 75 (POETYK PSO-2) u
24. tjednu prebačeni su na deukravacitinib koji su nastavili primati do 52. tjedna. U ispitivanju POETYK PSO-1 bolesnici koji su randomizacijom svrstani u skupinu koja je primala deukravacitinib nastavili su s liječenjem do 52. tjedna. U ispitivanju POETYK PSO-2 bolesnici liječeni deukravacitinibom koji su postigli PASI 75 do 24. tjedna ponovno su randomizirani 1:1 u skupinu koja je nastavila liječenje deukravacitinibom (održavanje) ili skupinu koja je prebačena na placebo (ustezanje).
Značajke bolesti na početku ispitivanja bile su dosljedne u ispitivanoj populaciji obaju ispitivanja: većina bolesnika bili su muškarci (67 %), srednja je dob bila približno 47 godina, dok je većina bolesnika bila u dobi od 40 godina do 64 godine. 10 % bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 godina. Ukupni
medijan PASI indeksa bio je 18,7, a medijan BSA bio je 20 %. Početna vrijednost sPGA bila je 3 (umjereno) u 79,8 % bolesnika i 4 (teško) u 20,2 %. Medijan indeksa dermatološke kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bio je 11. Ukupno je 18,4 % bolesnika u ispitivanju imalo psorijatični artritis u anamnezi.
U oba ispitivanja 40 % bolesnika prethodno je primalo fototerapiju, 42,4 % nije prethodno primalo nikakvu sistemsku terapiju (uključujući biološku i/ili nebiološku terapiju), 41 % prethodno je primalo nebiološku sistemsku terapiju, a 34,8 % prethodno je primalo biološku terapiju (16,1 % inhibitore TNF, 4,9 % inhibitore IL-12/23, 16,6 % inhibitore IL-17 i 4,4 % inhibitore IL-23).
Koprimarne mjere ishoda u oba ispitivanja bili su udjeli bolesnika koji su postigli 1) poboljšanje PASI indeksa od najmanje 75 % (PASI 75) u odnosu na početnu vrijednost i 2) rezultat sPGA bez psorijatičnih promjena ili skoro bez promjena (0 ili 1) nakon 16 tjedana u odnosu na placebo.
U ispitivanju POETYK PSO-1 odgovor PASI 75 u 16. tjednu postignut je uz deukravacitinib u 58,4 % bolesnika, uz apremilast u 35,1 % bolesnika i uz placebo u 12,7 % bolesnika. Statična globalna liječnička procjena (engl. static Physician’s Global Assessment, sPGA) bez psorijatičnih promjena ili skoro bez promjena u 16. tjednu postignuta je u 53,6 % bolesnika u skupini koja je primala deukravacitinib, 32,1 % bolesnika u skupini koja je primala apremilast i 7,2 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Za te koprimarne mjere ishoda dokazana je superiornost deukravacitiniba u odnosu na placebo. Dosljedni rezultati opaženi su u ispitivanju POETYK PSO-2.
Tablica 2 prikazuje glavne rezultate djelotvornosti za koprimarne i druge ishode.
Tablica 2: Glavni rezultati djelotvornosti u odraslih bolesnika s plak psorijazom
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Mjera ishoda | Deukravacitinib(N = 332)n (%) | Apremilast(N = 168)n (%) | Placebo(N = 166)n (%) | Deukravacitinib(N = 511)n (%) | Apremilast(N = 254)n (%) | Placebo(N = 255)n (%) |
| sPGA 0/1 | ||||||
| 16. tjedan | 178 (53,6) | 54 (32,1)d | 12 (7,2)a,d | 253 (49,5) | 86 (33,9)d | 22 (8,6)a,d |
| 24. tjedan | 195 (58,7) | 52 (31,0)d | - | 251 (49,8)b | 75 (29,5)d | - |
| sPGA 0 | ||||||
| 16. tjedan | 58 (17,5) | 8 (4,8)d | 1 (0,6)d | 80 (15,7) | 16 (6,3)e | 3 (1,2)d |
| PASI 75 | ||||||
| 16. tjedan | 194 (58,4) | 59 (35,1)d | 21 (12,7)a,d | 271 (53,0) | 101 (39,8)e | 24 (9,4)a,d |
| 24. tjedan | 230 (69,3) | 64 (38,1)d | - | 296 (58,7)b | 96 (37,8)d | - |
| PASI 90 | ||||||
| 16. tjedan | 118 (35,5) | 33 (19,6)e | 7 (4,2)d | 138 (27,0) | 46 (18,1)f | 7 (2,7)d |
| 24. tjedan | 140 (42,2) | 37 (22,0)d | - | 164 (32,5)b | 50 (19,7)d | - |
| PASI 100 | ||||||
| 16. tjedan | 47 (14,2) | 5 (3,0)d | 1 (0,6)d | 52 (10,2) | 11 (4,3)f | 3 (1,2)d |
| PGA 0/1specifičan za vlasištec | (N = 209) | (N = 110) | (N = 121) | (N = 305) | (N = 166) | (N = 173) |
| 16. tjedan | 147 (70,3) | 43 (39,1)d | 21 (17,4)d | 182 (59,7) | 61 (36,7)d | 30 (17,3)d |
| Primijenjena je metoda analize kojom su se podaci za bolesnike koji su prekinuli liječenje ili sudjelovanje u ispitivanju prije postizanja mjere ishoda ili ako podaci nedostaju brojali kao izostanak odgovora (engl. Non-responder imputation, NRI).a Koprimarne mjere ishoda pri usporedbi deukravacitiniba s placebomb N = 504 uzevši u obzir propuštene procjene zbog pandemije bolesti COVID-19c Obuhvaća bolesnike s početnim PGA rezultatom specifičnim za vlasište ≥ 3d p ≤ 0,0001 za usporedbu između deukravacitiniba i placeba ili deukravacitiniba i apremilastae p < 0,001 za usporedbu između deukravacitiniba i apremilastaf p < 0,01 za usporedbu između deukravacitiniba i apremilasta | ||||||
Razmatranje dobi, spola, rase, tjelesne težine, trajanja bolesti, težine bolesti na početku ispitivanja i prethodnog liječenja biološkim ili nebiološkim lijekovima nije pokazalo nikakvu razliku među tim podskupinama u pogledu odgovora na deukravacitinib.
Odgovor tijekom vremena
Deukravacitinib je pokazao brzo postizanje djelotvornosti uz postizanje maksimalnog odgovora
PASI 75 do 24. tjedna (POETYK PSO-1 i PSO-2) i održavanje tog odgovora do 52. tjedna (POETYK
PSO-1) (vidjeti sliku 1).
deukravacitinib, n = 332 apremilast, n = 168 placebo, n = 166
Postotak bolesnika (%)
Slika 1: Odgovor PASI 75 (NRI) do 52. tjedna prema posjetama u sklopu ispitivanja POETYK PSO-1
Tjedan
Održavanje i trajnost odgovora
U ispitivanju POETYK PSO-2 radi procjene održavanja i trajnosti odgovora bolesnici koji su prvom randomizacijom dodijeljeni u skupinu koja je primala deukravacitinib i postigla odgovor PASI 75 u
24. tjednu ponovno su randomizirani u dvije skupine od kojih je jedna nastavila liječenje deukravacitinibom, a druga je primala placebo. Među bolesnicima koji su imali odgovor u 24. tjednu te su kasnije dodijeljeni u skupnu koja je primala placebo medijan vremena do gubitka odgovora PASI 75 bio je približno 12 tjedana. Slika 2 prikazuje odgovore PASI 75 u dvjema skupinama u tjednima 24 – 52.
Postotak bolesnika (%)
Slika 2: Odgovor PASI 75 (NRI) nakon ponovne randomizacije u 24. tjednu u sklopu ispitivanja POETYK PSO-2
deukravacitinib, n = 148 placebo, n = 150
Tjedan
Prijavljeni ishodi u bolesnika
Značajna poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje mjereno indeksom dermatološke kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) te u prijavljenim simptomima (svrbež, bol, peckanje, bockanje i zatezanje kože) i znakovima (suhoća kože, pucanje, ljuskanje, ljuštenje ili prhutanje, crvenilo i krvarenje) psorijaze prema Dnevniku simptoma i znakova psorijaze (engl.
Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) primijećena su u 16. tjednu u bolesnika koji su liječeni deukravacitinibom u usporedbi s onima u skupini koja je primala placebo te u 16. i 24. tjednu u usporedbi s onima koji su primali apremilast. Poboljšanje odgovora u bolesnika koji su neprekidno liječeni deukravacitinibom održano je do 52. tjedna u ispitivanju POETYK PSO-1.
Tablica 3: Prijavljeni ishodi u bolesnika u ispitivanju POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Deukravacitinib | Apremilast | Placebo | Deukravacitinib | Apremilast | Placebo | |
| DLQIBolesnici koji su postigli 0 ili 1 (NRI)* | N = 322 | N = 161 | N = 160 | N = 495 | N = 247 | N = 246 |
| 16. tjedan, n (%) | 132 (41,0) | 46 (28,6)a | 17 (10,6)b | 186 (37,6) | 57 (23,1)b | 24 (9,8)b |
| 24. tjedan, n (%) | 155 (48,1) | 39 (24,2)b | - | 205 (41,4) | 53 (21,5)b | - |
| PSSD – bodovanje simptomaPromjena u odnosu napočetnu vrijednost (mBOCF)** | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| 16. tjedan, srednja vrijednost (SE) | -26,7 (1,8) | -17,8 (2,2)b | -3,6 (2,1)b | -28,3 (1,1) | -21,1 (1,4)b | -4,7 (1,4)b |
| 24. tjedan, srednja vrijednost (SE) | -31,9 (2,0) | -20,7 (2,4)b | - | -29,1 (1,1) | -21,4 (1,5)b | - |
| Bodovanje znakova prema PSSD-u Promjena u odnosu napočetnu vrijednost (mBOCF)* | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| 16. tjedan, srednja vrijednost (SE) | -28,9 (1,8) | -20,0 (2,2)b | -5,3 (2,1)a | -31,9 (1) | -23,8 (1,4)b | -7,1 (1,4)b |
| 24. tjedan, srednja vrijednost (SE) | -33,8 (2,0) | -22,5 (2,4)b | - | -32,4 (1,1) | -24,2 (1,5)b | - |
| * Bolesnici s početnim brojem bodova ≥ 2** Prilagođena srednja vrijednost promjene; mBOCF – modificiran prijenos početno zabilježene vrijednosti (engl.modified baseline observation carried forward); SE – standardna pogreška (engl. standard error)a p < 0,01 za usporedbu između deukravacitiniba i placeba ili deukravacitiniba i apremilastab p < 0,0001 za usporedbu između deukravacitiniba i placeba ili deukravacitiniba i apremilasta | ||||||
Psorijatični artritis
Djelotvornost i sigurnost deukravacitiniba procijenjene su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (POETYK PsA-1 i POETYK PsA-2) u bolesnika od 18 godina i starijih s aktivnim psorijatičnim artritisom (PsA) (≥ 3 otečenih zglobova, ≥ 3 bolnih zglobova, s razinom C-reaktivnog proteina (CRP) od ≥ 3 mg/l) i s aktivnom ili prethodnom plak psorijazom. Na početku, u oba ispitivanja, bolesnici su imali dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 3 mjeseca i zadovoljavali su kriterije klasifikacije za psorijatični artritis (engl. Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) na probiru. U ispitivanju POETYK PsA-1, bolesnici su također imali i najmanje jednu eroziju kosti šaka i/ili stopala vidljivu na rendgenskoj snimci.
Djelotvornost je procijenjena za PsA-1 (n = 670) i PsA-2 (n = 624) u ukupno 1294 bolesnika do
16. tjedna. U ispitivanju PsA-1 bolesnici su randomizirani u skupinu koja prima 6 mg deukravacitiniba jednom dnevno ili u skupinu koja prima placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu, bolesnici prvotno randomizirani u skupinu koja prima placebo prebačeni su na 6 mg deukravacitiniba jednom dnevno. Bolesnici su praćeni do 52. tjedna. U ispitivanju PsA-2 bolesnici su randomizirani u skupinu koja prima 6 mg deukravacitiniba jednom dnevno, skupinu koja prima placebo ili skupinu koja prima
30 mg apremilasta dvaput dnevno (kao referentna skupina za procjenu sigurnosti). Razdoblje procjene djelotvornosti uz kontrolu placebom iznosilo je 16 tjedana. U 16. tjednu ispitivanja PsA-2, bolesnici prvotno randomizirani u skupinu koja prima placebo prebačeni su na 6 mg deukravacitiniba jednom dnevno, a bolesnici randomizirani u skupinu koja prima deukravacitinib ili apremilast nastavili su primati dodijeljeno liječenje do 52. tjedna.
Značajke bolesti na početku ispitivanja iz objedinjenih podataka pokazuju medijan trajanja bolesti od 4,0 godine, a većina bolesnika imala je poliartritis (75,7 %) nakon čega je slijedio oligoartritis
(13,5 %). U 8,4 % bolesnika zabilježena je predominantna zahvaćenost distalnog interfalangealnog
zgloba, dok je u 15,5 % bolesnika zabilježen periferni uz psorijatični spondiloartritis. Daktilitis i entezitis zabilježeni su u 30,8 % odnosno 61,8 % bolesnika, a 49,1 % imalo je psorijazom zahvaćenu kožu koja je prekrivala ≥ 3 % površine tijela (BSA) uz statičnu globalnu liječničku procjenu (engl.
Static Physician’s Global Assessment, sPGA) od najmanje 2.
U oba ispitivanja većina bolesnika nije prethodno primala biološko liječenje te je u svih bolesnika zabilježen nedovoljan odgovor, nepodnošljivost ili gubitak odgovora na nesteroidne protuupalne lijekove [NSAIL], konvencionalne sintetske DMARD-ove [csDMARD] ili apremilast. Nadalje, ispitivanje PsA-2 uključivalo je i bolesnike koji su prethodno primali anti-TNF-alfa. Objedinjene analize ispitivanja pokazuju da je 56,3 % bolesnika istodobno primalo metotreksat, 10,0 % istodobno je primalo druge csDMARD-ove i 33,7 % nije primalo istodobno liječenje csDMARD-ovima.
Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bila je postotak ispitanika koji su u 16. tjednu postigli odgovor 20 prema Američkom reumatološkom društvu (engl. American College of Rheumatology, ACR).
Klinički odgovor
U oba ispitivanja liječenje deukravacitinibom dovelo je do značajnog poboljšanja aktivnosti bolesti, izmjereno stopom odgovora ACR20/50/70 i minimalne aktivnosti bolesti (engl. minimal disease activity, MDA) u usporedbi s placebom u 16. tjednu (vidjeti tablicu 4). Klinički odgovor u bolesnika liječenih deukravacitinibom nastavio se poboljšavati i nakon 16. tjedna i rezultati su održani do
52. tjedna.
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u odraslih bolesnika sa psorijatičnim artritisom
| POETYK PsA-1 | POETYK PsA-2 | |||||
| Deukravacitinib(N = 336) | Placebo(N = 334) | Razlika u odnosu na placebo(95 % CI) | Deukravacitinib(N = 312) | Placebo(N = 312) | Razlika u odnosu na placebo(95 % CI) | |
| Odgovor ACR20 | ||||||
| 16. tjedan (%) | 54,2 | 34,1 | 20,0(12,7; 27,4)a | 54,2 | 39,4 | 14,8(7,0; 22,5)a |
| 52. tjedan (%)* | 76,3 (212/278) | 71,9 (194/270) | ||||
| Odgovor ACR50 | ||||||
| 16. tjedan (%) | 24,7 | 13,5 | 11,2(5,3; 17,1)c | 28,8 | 16,3 | 12,5(6,0; 19,0)c |
| 52. tjedan (%)* | 48,9 (136/278) | 47,0 (127/270) | ||||
| Odgovor ACR70 | ||||||
| 16. tjedan (%) | 11,6 | 5,4 | 6,2(2,0; 10,4)d | 10,6 | 5,4 | 5,2(0,9; 9,4)d |
| 52. tjedan (%)* | 30,2 (84/278) | 30,0 (81/270) | ||||
| POETYK PsA-1 | POETYK PsA-2 | |||||
| Deukravacitinib(N = 336) | Placebo(N = 334) | Razlika u odnosu na placebo(95 % CI) | Deukravacitinib(N = 312) | Placebo(N = 312) | Razlika u odnosu na placebo(95 % CI) | |
| Minimalna aktivnost bolesti (MDA)** Odgovor | ||||||
| 16. tjedan (%) | 19,0 | 10,2 | 8,9(3,6; 14,2)b | 25,6 | 14,7 | 10,9(4,6; 17,1)b |
| 52. tjedan (%)* | 40,7 (114/280) | 48,3 (130/269) | ||||
| Metoda analize kojom su se podaci koji nedostaju brojali kao izostanak odgovora (engl. non-responder imputation, NRI) primjenjivana je do 16. tjedna. Nakon 16. tjedna opaženi podaci prikazani su bez imputacije podataka koji nedostaju.N je broj randomiziranih bolesnika.a p ≤ 0,0002b p ≤ 0,001c Nominalni p ≤ 0,0002d Nominalni p ≤ 0,02* Prikazani su opaženi podaci za dostupne ispitanike u formatu % (n/N)** Minimalna aktivnost bolesti (MDA) = 5 od 7 ishoda: broj bolnih zglobova ≤ 1; broj otečenih zglobova ≤ 1; indeks aktivnosti i težine psorijaze ≤ 1 ili površina tijela ≤ 3 %; vizualno-analogna ljestvica boli bolesnika (VAS) ≤ 15; VAS globalne aktivnosti bolesti bolesnika ≤ 20; indeks invaliditeta upitnika za procjenu zdravlja ≤ 0,5; bolne entezealnetočke ≤ 1 | ||||||
U ispitivanju PsA-1 i PsA-2, zabilježeno je poboljšanje u bolesnika liječenih deukravacitinibom u
16. tjednu u svim komponentama ACR-a, uključujući bolesnikovu procjenu boli (VAS boli), koje se nastavilo nakon 16. tjedna do 52. tjedna.
Broj bolesnika sa aksijalnom zahvaćenošću / predominantnim spondilitisom bio je premalen za donošenje smislene ocjene.
U ispitivanju POETYK PsA-1 bolesnici koji su primali deukravacitinib postigli su nominalno značajno poboljšanje rezultata aktivnosti bolesti (28 zglobova) uz uporabu CRP-a (DAS28-CRP) u usporedbi s placebom u 16. tjednu (-1,33 odnosno -0,83). U ispitivanju POETYK PsA-2, u 16. tjednu opaženo je slično poboljšanje (-1,28 odnosno -0,80).
U bolesnika sa istovremeno prisutnom plak psorijazom koji primaju lijek SOTYKTU, opaženo je značajno poboljšanje u odnosu na placebo, izmjereno indeksom površine i težine psorijaze (PASI 75) u 16. tjednu i rezultati su održani do 52. tjedna u oba ispitivanja.
Odgovor tjelesne funkcije
U oba ispitivanja bolesnici liječeni deukravacitinibom pokazali su statistički značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početnu vrijednost izmjerene indeksom invaliditeta upitnika za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Indeks, HAQ-DI) u usporedbi s placebom. Prilagođena srednja razlika (95 % CI) u odnosu na placebo u promjeni indeksa HAQ-DI u odnosu na početnu vrijednost u 16. tjednu bila je -0,17 (-0,24; -0,09) u ispitivanju PsA-1 i -0,11 (-0,18; -0,04) u ispitivanju PsA-2. U ispitivanjima PsA-1 i PsA-2 udio ispitanika s odgovorom na HAQ-DI (poboljšanje ≥ 0,35 u odnosu na početnu vrijednost) u 16. tjednu iznosio je 51,3 % odnosno 48,9 % u bolesnika koji su primali deukravacitinib te 38,8 % odnosno 43,2 % u bolesnika koji su primali placebo. Odgovor je održan do 52. tjedna u oba ispitivanja.
Drugi ishodi povezani sa zdravljem
Bolesnici liječeni deukravacitinibom pokazali su, u usporedbi s placebom, poboljšanje u 16. tjednu prema rezultatima upitnika SF-36 za fizičko zdravlje (engl. Physical Component Summary, PCS). U
16. tjednu opaženo je značajno poboljšanje indeksa PCS (prilagođena srednja razlika (95 % CI) u odnosu na početnu vrijednost u skupini koja je primala deukravacitinib naspram skupine koja je primala placebo: 2,3 (1,3; 3,4), p < 0,0001 u ispitivanju POETYK PsA-1 i 2,0 (1,0; 3,1), p = 0,0002 u ispitivanju POETYK PsA-2). Poboljšanja su održana do 52. tjedna u oba ispitivanja.
Starije osobe
Od 1519 bolesnika s plak psorijazom liječenih deukravacitinibom u kliničkim ispitivanjima
152 bolesnika bila su u dobi od 65 godina ili starija, uključujući 21 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijeg (vidjeti dio 4.2). Od 1312 bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih deukravacitinibom u kliničkim ispitivanjima, 171 bolesnik bio je u dobi od 65 godina ili stariji, uključujući 22 bolesnika u dobi od 75 godina ili stariji. Nisu primijećene sveobuhvatne razlike u izloženosti, sigurnosti i djelotvornosti između starijih i mlađih bolesnika koji su primali deukravacitinib.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SOTYKTU u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plak psorijaze i psorijatičnog artritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Deukravacitinib je pokazao gotovo potpunu apsorpciju pri peroralnoj primjeni, povećanje izloženosti ovisno o povećanju doze, a nije pokazivao očite promjene farmakokinetike ovisne o vremenu.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene tableta deukravacitinib je postigao brzu i gotovo potpunu apsorpciju. Medijan vrijednosti Tmax kretao se od 2 do 3 sata, a apsolutna peroralna bioraspoloživost bila je 99 % u zdravih dobrovoljaca. Umjerena je akumulacija (< 1,4-struka u stanju dinamičke ravnoteže) primijećena nakon primjene doze jednanput dnevno.
Hrana
Deukravacitinib se može primjenjivati bez obzira na hranu ili modulatore želučanog pH (blokatori H2 receptora i inhibitori protonske pumpe). Istodobna primjena hrane ili modulatora želučanog pH nije utjecala na ukupnu izloženost (AUC[INF]) deukravacitinibu.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss), je 140 l, što nadmašuje ukupnu količinu vode u tijelu [42 l] i upućuje na ekstravaskularnu distribuciju. Deukravacitinib se na proteine ljudske plazme veže 81,6 %, primarno na albumin u ljudskom serumu.
Deukravacitinib se u sličnoj mjeri distribuira između plazme i eritrocitne komponente, uz omjer koncentracije između krvi i plazme od 1,26.
Izlučivanje u majčino mlijeko
Nakon primjene jednokratne peroralne doze deukravacitiniba od 9 mg u osam zdravih dojilja, deukravacitinib i njegov glavni metabolit BMT-153261 bili su mjerljivi u majčinu mlijeku.
Maksimalne koncentracije u mlijeku postignute su brzo, pri čemu je medijan vrijednosti Tmax iznosio približno 1 sat za deukravacitinib i 6 sati za BMT-153261. Procijenjeni omjeri mlijeko/plazma za Cmax i AUC bili su 1,5 odnosno 3,2 za deukravacitinib i viši za BMT-153261 (omjer Cmax 13; omjer
AUC-a 16). Unutar 24 sata nakon primjene doze, u majčino je mlijeko izlučeno 93 % deukravacitiniba i 80 % metabolita BMT-153261. Dojenje je imalo mali ili nikakav utjecaj na izloženost deukravacitinibu u plazmi.
Biotransformacija
U ljudi se deukravacitinib metabolizira četirima primarnim putevima biotransformacije koji obuhvaćaju N-demetilaciju triazolnog dijela putem citokroma P-450 (CYP) 1A2 kojom nastaje glavni metabolit BMT-153261, hidrolizu ciklopropil karboksamida koju posreduje karboksilesteraza 2 (CES2), a kojom nastaje glavni metabolit BMT-158170, N-glukuronidaciju uridin glukuronil
transferazom (UGT) kojom nastaje BMT-334616 i monooksidaciju putem CYP 2B6/2D6 na deuteriranoj metilnoj skupini kojom nastaje M11.
U stanju dinamičke ravnoteže deukravacitinib je glavna tvar u cirkulaciji koja čini 49 % izmjerenih komponenti povezanih sa spojem. Identificirana su dva glavna metabolita u cirkulaciji, BMT-153261 i BMT-158170, od kojih oba imaju poluvijek usporediv s ishodišnim deukravacitinibom. BMT-153261 je potentnošću usporediv s ishodišnim spojem, a BMT-158170 nije farmakološki aktivan.
Cirkulacijska izloženost metabolitu BMT-153261 značajno je niža od izloženosti ishodišnom spoju te se stoga glavna farmakološka aktivnost pripisuje ishodišnom spoju deukravacitinibu.
Uz navedeno nisu identificirani metaboliti jedinstveni za ljude ni cirkulatorni metaboliti dugoga vijeka.
Eliminacija
Više je puteva eliminacije deukravacitiniba, uključujući metabolizam faze I i II te izravnu eliminaciju putem bubrega ili fecesa. Uz to, ni jedan enzim nije doprinio više od 26 % ukupnog klirensa.
Deukravacitinib se u velikoj mjeri metabolizira te se 59 % peroralno primijenjene doze
[14C]-deukravacitiniba eliminira u obliku metabolita u urinu (37 % doze) i fecesu (22 % doze). Nepromijenjen deukravacitinib u urinu odnosno fecesu predstavljao je 13 % odnosno 26 % doze.
Učinkoviti poluvijek deukravacitiniba u dozi od 6 mg u zdravih je odraslih osoba otprilike 10 sati s ukupnim klirensom od 15,3 l/h (CV 27 %). Na temelju farmakokinetičkih analiza populacije, učinkoviti poluvijek deukravacitiniba u ispitanika sa psorijazom i psorijatičnim artritisom sličan je onome u zdravih odraslih osoba, a iznosi od 10 do 11 sati. Klirens deukravacitiniba u ispitanika sa psorijatičnim artritisom sličan je onome u zdravih osoba. Klirens deukravacitiniba u ispitanika sa psorijatičnim artritisom umjereno je niži (za 29 %) u usporedbi sa zdravim odraslim osobama.
Deukravacitinib je supstrat prijenosnika za izbacivanje, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP) te prijenosnika za unos OCT1. Zbog visokog stupnja pasivne permeabilnosti, visoke biorapoloživosti po peroralnoj primjeni i niskog afiniteta za te prijenosnike doprinos je tih prijenosnika farmakokinetici deukravacitiniba minimalan.
Deukravacitinib nije supstrat za prijenosnike OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ni MATE2K.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pojedinačnih doza deukravacitiniba primijenjenog u obliku tableta bila je linearna u rasponu doza od 3 mg do 36 mg.
Interakcije
Utjecaj deukravacitiniba na druge lijekove
Ispitivanja in vitro nisu otkrila dokaze da deukravacitinib i njegovi glavni cirkulirajući metaboliti pri klinički relevantnoj izloženosti, inhibiraju glavne CYP-ove (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGTs (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 i prijenosnike lijeka (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3,
BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 te MATE2K). Uz to, deukravacitinib ne inducira CYP 1A2, 2B6 ni 3A4 (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize srednja vrijednost izloženosti deukravacitinibu u stanju dinamičke ravnoteže (Cavg,ss) bila je viša, do 31 % u bolesnika u dobi 65 – 74 godine [n = 87 od 1387 (6,3 %) za psorijazu i n = 155 od 1325 (11,7 %) za psorijatični artritis] i do 53 % u bolesnika u dobi 75 – 84 godine [n = 13 od 1387 (0,94 %) za psorijazu i n = 23 od 1325 (1,7 %) za psorijatični artritis]. Podaci za izloženost u bolesnika u dobi od ≥ 85 godina su ograničeni.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nije imalo klinički značajan utjecaj na izloženost deukravacitinibu (vidjeti dio 4.2) na temelju posebnog ispitivanja u kojemu je procijenjena brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) dobivena s pomoću jednadžbe za modifikaciju prehrane kod bubrežne bolesti (engl. modification of diet in renal disease, MDRD). U usporedbi sa skupinom normalne bubrežne funkcije Cmax deukravacitiniba bio je izmijenjen do 15 %, a AUC[INF] povećan za do 48 % u svim skupinama s oštećenjem funkcije bubrega (blago (eGFR: ≥ 60 do < 90 ml/min), umjereno (eGFR: ≥ 30 do < 60 ml/min), teško (eGFR: < 30 ml/min) i ESRD (eGFR: < 15 ml/min)). U usporedbi sa skupinom normalne bubrežne funkcije Cmax za BMT-153261 povećao se za do 34 %, a AUC[INF] do 84 % u svim skupinama s oštećenjem funkcije bubrega.
Dijalizom se deukravacitinib ne uklanja u značajnoj mjeri iz sistemske cirkulacije (po jednoj dijalizi uklanja se 5,4 % doze).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Blago (Child-Pugh klasa A) i umjereno (Child-Pugh klasa B) oštećenje funkcije jetre nema klinički značajan učinak na izloženost deukravacitinibu (vidjeti dio 4.2). U usporedbi sa skupinom normalne jetrene funkcije ukupan Cmax i AUC[INF] deukravacitiniba u skupini s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećao se za do 10 % odnosno 40 %, dok se Cmax i AUC[INF] nevezanog deukravacitiniba povećao za do 26 % odnosno 60 %. U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) ukupan Cmax deukravacitiniba bio je usporediv s onim u podudarnih zdravih osoba, a AUC je bio 43 % viši u odnosu na njih. U tih su odraslih bolesnika Cmax i AUC[INF] nevezanog deukravacitiniba bili povećani za 62 % odnosno 131 %. Primjena deukravacitiniba ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
AUC(0-T) za BMT-153261 snizio se za 19 %, 53 % odnosno 76 % u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, dok se Cmax za BMT-153261 snizio za 25 %, 59 % odnosno 79 % u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre.
Spol
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije očekuje se da će žene imati do 30 % višu srednju vrijednost izloženosti deukravacitinibu u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss i Cavg,ss) u usporedbi s muškarcima.
Tjelesna težina
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije očekuje se da će bolesnici manje tjelesne težine (< 60 kg) imati višu geometrijsku srednju vrijednost izloženosti deukravacitinibu u stanju dinamičke ravnoteže za do 37,4 % (Cmaxss) i za do 26,6 % (Cavgss). Za bolesnike veće tjelesne težine (> 90 kg) očekuje se da će imati nižu geometrijsku srednju vrijednost izloženosti deukravacitinibu u stanju dinamičke ravnoteže za do 24,8 % (Cmaxss) i za do 19,6 % (Cavgss) (u usporedbi s bolesnicima tjelesne težine 60 – 90 kg).
Intrinzični čimbenici
Rasa i etnička pripadnost nisu imali značajan učinak na izloženost deukravacitinibu.
Farmaceutski podaci - SOTYKTU 6 mg
Jezgra tablete
hipromelozaacetatsukcinat laktoza, bezvodna celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol
talk
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
Prozirni blister od poli(vinilklorida)/poli(klorotrifluoroetilena) (PVC/PCTFE) s aluminijskom folijom kroz koju se tablete vade potiskivanjem i koji sadrži 7 ili 14 filmom obloženih tableta po blisteru (kalendarski blister ili blister bez kalendara).
Veličine pakiranja: 7, 14, 28 i 84 filmom obložene tablete. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.