Lodixeon 263 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lodixeon 263 mg
Lodixeon 3-mjesečna injekcija indicirana je kao terapija održavanja u liječenju shizofrenije kod odraslih bolesnika koji su klinički stabilni na paliperidonpalmitatu u obliku 1-mjesečne injekcije (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Na 3-mjesečnu injekciju paliperidonpalmitata mogu prijeći bolesnici koji su odgovarajuće liječeni paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije (poželjno kroz četiri ili više mjeseci), te ne zahtijevaju prilagodbu doze.
Liječenje lijekom Lodixeon treba započeti u vrijeme sljedeće zakazane doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije (± 7 dana). Doza lijeka Lodixeon treba se temeljiti na prethodnoj dozi paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije uz primjenu 3,5 puta više doze kako je prikazano u sljedećoj tablici:
Doze lijeka Lodixeon za bolesnike odgovarajuće liječene paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije
| Ukoliko je posljednja doza paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečneinjekcije bila | Započeti liječenje lijekom Lodixeon u sljedećoj dozi |
| 50 mg | 175 mg |
| 75 mg | 263 mg |
| 100 mg | 350 mg |
| 150 mg | 525 mg |
Ne postoji ekvivalentna doza lijeka Lodixeon dozi od 25 mg paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije, što nije ispitivano.
Nakon početne doze lijeka Lodixeon, lijek Lodixeon treba primjenjivati putem intramuskularne injekcije jedanput svaka 3 mjeseca (± 2 tjedna, također vidjeti dio Propuštene doze).
Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka Lodixeon može se napraviti svaka 3 mjeseca s povećanjem doze unutar raspona od 175 mg do 525 mg na temelju na individualne podnošljivosti bolesnika i/ili djelotvornosti. Zbog dugodjelujuće prirode lijeka Lodixeon, bolesnikov odgovor na prilagođenu dozu možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik i dalje ostane simptomatski, potrebno ga je zbrinuti sukladno kliničkoj praksi.
Prijelaz s drugih antipsihotika
Bolesnici ne smiju prelaziti izravno s drugih antipsihotika jer se liječenje 3-mjesečnim injekcijama paliperidonpalmitata smije započeti tek nakon što je bolesnik stabiliziran na liječenje 1-mjesečnim injekcijama paliperidonpalmitata.
Prijelaz s lijeka Lodixeon na druge antipsihotike
Ako se prekine liječenje lijekom Lodixeon, moraju se uzeti u obzir njegova obilježja produljenog oslobađanja.
Prijelaz s lijeka Lodixeon na paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije
Kod prijelaza s lijeka Lodixeon na paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije, paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije potrebno je primijeniti u vrijeme primjene sljedeće doze lijeka Lodixeon uz primjenu 3,5 puta niže doze kako je prikazano u sljedećoj tablici. Početno doziranje kako je opisano u sažetku opisa svojstava lijeka za paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije nije potrebno.
Doziranje paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije potrebno je nastaviti u mjesečnim intervalima kako je opisano u njegovom sažetku opisa svojstava lijeka.
Doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije u bolesnika koji prelaze s lijeka Lodixeon
| Ako je posljednja doza lijeka Lodixeon | Započeti paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije 3 mjeseca kasnije usljedećoj dozi |
| 175 mg | 50 mg |
| 263 mg | 75 mg |
| 350 mg | 100 mg |
| 525 mg | 150 mg |
Prijelaz s lijeka Lodixeon na oralni paliperidon u obliku tableta s produljenim oslobađanjem jedanput na dan
Kod prijelaza s lijeka Lodixeon na paliperidon u obliku tableta s produljenim oslobađanjem, doziranje paliperidona jednom dnevno u obliku tableta s produljenim oslobađanjem treba započeti 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Lodixeon i nastaviti liječenje s paliperidonom u obliku tableta s produljenim oslobađanjem kako je opisano u tablici ispod. Sljedeća tablica prikazuje preporučene režime pretvorbe doze kako bi se bolesnicima prethodno stabiliziranim na različitim dozama lijeka Lodixeon omogućilo da održe sličnu izloženost paliperidonu s paliperidonom u obliku tableta s produljenim oslobađanjem.
Doze paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobađanjem u bolesnika koji prelaze s lijeka Lodixeon*
| Posljednja doza lijeka Lodixeon (tjedan 0) | Broj tjedana nakon posljednje doze lijeka Lodixeon | ||
| 12. do uključivo18. tjedan | 19. do uključivo24. tjedan | od 25. tjedna nadalje | |
| Dnevna doza paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobađanjem | |||
| 175 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
| 263 mg | 3 mg | 3 mg | 6 mg |
| 350 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
| 525 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
* Sve doze paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno trebaju biti individualno prilagođene pojedinom bolesniku, uzimajući u obzir varijable poput razloga za prijelaz, odgovora na prethodno liječenje paliperidonom, težine psihotičnih simptoma, i/ili sklonosti nuspojavama.
Propuštene doze
Prozor za doziranje
Lijek Lodixeon treba injicirati jedanput svaka 3 mjeseca. Kako bi se izbjeglo propuštanje doze lijeka Lodixeon bolesnicima se injekcija može primijeniti do 2 tjedna prije ili poslije 3-mjesečne vremenske točke.
Propuštene doze
| Ako je zakazana doza propuštena i vrijeme od zadnje injekcije iznosi | Aktivnost |
| > 3½ mjeseca do 4 mjeseca | Injekciju treba primijeniti što je prije moguće i zatim nastaviti s rasporedom 3-mjesečne primjene injekcije |
| 4 mjeseca do 9 mjeseci | Primijeniti preporučeni režim ponovnogzapočinjanja kako je prikazano u tablici ispod. |
| > 9 mjeseci | Ponovno započeti liječenje s paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije kako je opisano u sažetku opisa svojstava lijeka za taj lijek. Lijek Lodixeon zatim može biti ponovo uveden nakon što se bolesnik primjereno liječio spaliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije poželjno tijekom četiri ili više mjeseci. |
Preporučeni režim ponovnog započinjanja liječenja nakon propuštanja lijeka Lodixeon od 4 do 9 mjeseci
| Ako je posljednja doza lijeka Lodixeon bila | Primijeniti paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije, dvije doze u razmakuod jednog tjedna (u deltoidni mišić) | Zatim primijeniti lijek Lodixeon (u deltoidnia ili glutealnimišić) | |
| 1. dan | 8. dan | 1 mjesec nakon8. dana | |
| 175 mg | 50 mg | 50 mg | 175 mg |
| 263 mg | 75 mg | 75 mg | 263 mg |
| 350 mg | 100 mg | 100 mg | 350 mg |
| 525 mg | 100 mg | 100 mg | 525 mg |
a Također vidjeti Informacije namijenjene liječnicima ili zdravstvenim radnicima za odabir igle za deltoidnu injekciju na temelju tjelesne težine.
Posebne populacije
Starije osobe
Djelotvornost i sigurnost primjene u osoba starijih od 65 godina nisu ustanovljene.
Općenito, preporučene doze lijeka Lodixeon za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom iste su kao i za mlađe odrasle bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju, vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega ispod za preporuke doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Lodixeon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) potrebno je prilagoditi dozu i bolesnike stabilizirati uz uporabu paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije, te nakon toga prijeći na lijek Lodixeon.
Lodixeon se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Lodixeon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Na temelju iskustva s oralnim oblikom paliperidona, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u takvih se bolesnika preporučuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Lodixeon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lodixeon je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu. Ne smije se primijeniti niti jednim drugim putem. Svaku injekciju smije primijeniti isključivo zdravstveni radnik dajući punu dozu u jednoj injekciji. Lijek treba injicirati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. U slučaju nelagode na mjestu primjene injekcije treba razmotriti promjenu s glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) za buduće injekcije (vidjeti dio 4.8).
Lijek Lodixeon se mora primijeniti koristeći isključivo iglu tankih stijenki koja se nalazi u pakiranju lijeka Lodixeon. Igle iz pakiranja paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije ili druge komercijalno dostupne igle ne smiju se upotrebljavati kada se primjenjuje lijek Lodixeon (vidjeti
Informacije namijenjene liječnicima ili zdravstvenim radnicima).
Prije primjene, sadržaj napunjene štrcaljke treba vizualno pregledati za slučaj stranih čestica i promjene boje. Važno je snažno protresti štrcaljku s vrhom okrenutim prema gore i labavim ručnim zglobom tijekom najmanje 15 sekundi kako bi se osigurala homogena suspenzija. Lijek Lodixeon treba primijeniti unutar 5 minuta nakon protresanja. Ako prođe više od 5 minuta prije injiciranja, ponovno snažno protresite najmanje 15 sekundi kako biste resuspendirali lijek (vidjeti Informacije namijenjene liječnicima ili zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za primjenu lijeka Lodixeon u deltoidni mišić određena je tjelesnom težinom bolesnika.
-
Za bolesnike tjelesne težine ≥ 90 kg potrebno je koristiti iglu tankih stijenki veličine 1½ inča, 22 gauge (G) (0,72 mm x 38,1 mm).
-
Za bolesnike tjelesne težine < 90 kg potrebno je koristiti iglu tankih stijenki veličine 1 inča, 22 gauge (G) (0,72 mm x 25,4 mm).
Injekciju treba primijeniti u sredinu deltoidnog mišića. Deltoidne injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni deltoidni mišić.
Primjena u glutealni mišić
Za primjenu lijeka Lodixeon u glutealni mišić preporučuje se igla tankih stijenki veličine 1½ inča, 22G (0,72 mm x 38,1 mm) bez obzira na tjelesnu težinu bolesnika. Injekciju treba primijeniti u gornji vanjski kvadrant glutealnog mišića. Glutealne injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni glutealni mišić.
Nepotpuna primjena
Kako bi se izbjegla nepotpuna primjena lijeka Lodixeon, unutar 5 minuta prije primjene potrebno je snažno protresti napunjenu štrcaljku najmanje 15 sekundi kako bi se osigurala homogena suspenzija (vidjeti Informacije namijenjene liječnicima ili zdravstvenim radnicima).
Međutim, u slučaju nepotpuno injicirane doze, preostalu dozu u štrcaljki ne smije se ponovo injicirati te se ne smije dati druga doza lijeka, budući da je teško procijeniti količinu doista primijenjene doze.
Potrebno je pažljivo pratiti bolesnika i zbrinuti ga kao što je klinički prikladno do sljedeće zakazane 3-mjesečne injekcije lijeka Lodixeon.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, na risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškom psihotičnom stanju
Lodixeon se ne smije primijeniti u zbrinjavanju stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kada je potrebna trenutna kontrola simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona bolesnicima s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval.
Maligni neuroleptički sindrom
Kod primjene paliperidona prijavljen je maligni neuroleptički sindrom (MNS), obilježen hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, promjenom svijesti i povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu paliperidona. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi
Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije koju obilježavaju ritmički nevoljni pokreti, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon.
U bolesnika koji istodobno uzimaju psihostimulans (npr. metilfenidat) i paliperidon potreban je oprez, jer se prilikom prilagodbe doziranja jednog ili oba lijeka mogu pojaviti ekstrapiramidni simptomi.
Preporučeno je postupno ukidanje liječenja psihostimulansima (vidjeti dio 4.5). Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze bili su prijavljeni uz paliperidon. Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak liječenja lijekom Lodixeon. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom
neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l) trebaju prestati liječenje lijekom Lodixeon, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti čak i u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti dio 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa, uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu, prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom Lodixeon treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne težine
Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju lijeka Lodixeon. Težinu je potrebno redovito kontrolirati.
Primjena u bolesnika s tumorima ovisnim o prolaktinu
Ispitivanja kulture tkiva ukazuju da prolaktin može stimulirati rast stanica tumora dojke u ljudi. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima nije ustanovljena jasna poveznica s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s relevantnom povijesti bolesti. Paliperidon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim tumorom koji može biti ovisan o prolaktinu.
Ortostatska hipotenzija
Uslijed toga što djeluje kao alfa-adrenergički blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. U kliničkim ispitivanjima s lijekom Lodixeon 0,3 % ispitanika prijavilo je nuspojavu povezanu s ortostatskom hipotenzijom. Lijek Lodixeon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda ili ishemija, smetnje provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju u bolesnika (npr. dehidracija i hipovolemija).
Napadaji
Lijek Lodixeon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s napadajima u povijesti bolesti ili drugim stanjima koja mogu sniziti konvulzivni prag.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koncentracije paliperidona u plazmi su povišene. Kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) potrebno je prilagoditi dozu, te bolesnika stabilizirati na paliperidonpalmitatu u obliku 1-mjesečne injekcije i tada prijeći na lijek Lodixeon. Lodixeon se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u takvih bolesnika.
Stariji bolesnici s demencijom
Lodixeon nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom. Lodixeon se ne preporučuje za liječenje starijih bolesnika s demencijom zbog povećanog rizika od ukupnog mortaliteta i cerebrovaskularnih nuspojava.
Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona prikazano u daljnjem tekstu vrijedi i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji su liječeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imaju povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidencija mortaliteta iznosila je 4 % u bolesnika liječenih risperidonom, u usporedbi s 3,1 % u bolesnika koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne nuspojave
U randomiziranim, placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima
Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka Lodixeon bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima budući da obje skupine bolesnika mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, pojava te povećane osjetljivosti može uključivati konfuziju, tupost i posturalnu nestabilnost s čestim padovima.
Prijapizam
Zabilježeno je da antipsihotički lijekovi (uključujući paliperidon) s blokirajućim djelovanjem na alfa-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 4 sata.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb kad se Lodixeon propisuje bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji mogu pridonijeti povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.
Venska tromboembolija
Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom Lodixeon potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.
Antiemetski učinak
U nekliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.
Primjena
Treba paziti da se izbjegne nehotično injiciranje lijeka Lodixeon u krvnu žilu. Intraoperacijski sindrom meke šarenice
Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a-adrenergičkih antagonista, poput lijeka Lodixeon (vidjeti dio 4.8).
IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a-adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
175 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 8,8 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu izazvati alergijsku reakciju.
263 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 13,2 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu izazvati alergijsku reakciju.
350 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 17,5 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu izazvati alergijsku reakciju.
525 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 26,3 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu izazvati alergijsku reakciju.
Preporučuje se oprez kad se lijek Lodixeon propisuje zajedno s lijekovima koji produljuju QT interval, npr. antiaritmicima IA skupine (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima III skupine (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim antibioticima (npr. fluorokinoloni), nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj popis je okviran i nije cjelovit.
Mogućnost djelovanja lijeka Lodixeon na druge lijekove
Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450.
S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), lijek Lodixeon treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima i sl., ili s alkoholom.
Paliperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, naročito u krajnjem stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.
Zbog svojeg potencijala da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se lijek Lodixeon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.
Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji snizuju konvulzivni prag (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, meflokinom itd.).
Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže.
Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Lodixeon i litija; međutim, nije vjerojatna pojava farmakokinetičke interakcije.
Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek Lodixeon
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena oralnog oblika paliperidona s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona.
Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37 %. To sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35
%-tnim porastom bubrežnog klirensa paliperidona, koji je vjerojatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izluči u urinu ukazuje na mali učinak na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona dok se primjenjuje zajedno s karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Lodixeon trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi povisiti. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka Lodixeon trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi sniziti. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon.
Istodobna primjena jedne doze oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom na dan) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50 %, što je vjerojatno rezultat povećane peroralne apsorpcije. Budući da nije opažen učinak na sustavni klirens, ne očekuju se klinički značajna interakcija između divalproeksnatrij tableta s produljenim oslobađanjem i Lodixeon intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana s lijekom Lodixeon.
Istodobna primjena lijeka Lodixeon s risperidonom ili oralnim paliperidonom
Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kada se lijek Lodixeon primjenjuje istodobno s risperidonom ili s oralnim paliperidonom tijekom dužeg vremenskog razdoblja. Sigurnosni podaci koji uključuju istodobnu primjenu lijeka Lodixeon s drugim antipsihoticima su ograničeni.
Istodobna primjena lijeka Lodixeon sa psihostimulansima
Istodobna primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) i paliperidona može dovesti do ekstrapiramidnih simptoma prilikom promjene u terapiji jednim ili drugim lijekom (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. U ispitivanjima na životinjama paliperidonpalmitat injiciran intramuskularno i paliperidon primijenjen peroralno nisu bili teratogeni, ali su opaženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće bila izložena paliperidonu, nakon rođenja postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Lodixeon se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako nije nužno potrebno.
Budući da je paliperidon otkriven u plazmi i do 18 mjeseci nakon primjene jedne doze lijeka Lodixeon, treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon, budući da izloženost majke lijeku Lodixeon prije i tijekom trudnoće može dovesti do pojave nuspojava u novorođenčeta.
Dojenje
Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su vjerojatni učinci na dojenče. Budući da je paliperidon otkriven u plazmi i do 18 mjeseci nakon primjene jedne doze lijeka Lodixeon, treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka Lodixeon, budući da dojenčad može imati povećan rizik čak i ako se lijek Lodixeon primijenio mnogo prije dojenja. Lodixeon se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi relevantni učinci.
Paliperidon malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima dok se ne ustanovi njihova osobna osjetljivost na lijek Lodixeon.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave zabilježene u ≥ 5 % bolesnika u dva dvostruko slijepa, kontrolirana klinička ispitivanja lijeka Lodixeon bile su povećanje tjelesne težine, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, glavobolja, insomnija i reakcija na mjestu primjene injekcije.
Tablični popis nuspojava
U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave zabilježene s paliperidonom, prema kategoriji učestalosti koje su procijenjene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | ||||
| Učestalost | |||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznatoa | |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih dišnih puteva, infekcija urinarnog trakta, influenca | pneumonija, bronhitis, infekcija dišnih puteva, sinusitis, cistitis, infekcija uha, tonzilitis, onihomikoza, celulitis, supkutaniapsces | infekcija oka, akarodermatitis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | smanjen broj leukocita, anemija | neutropenija, trombocitopen-ija, povišen brojeozinofila | agranulocit-oza | ||
| Poremećajiimunosnog sustava | preosjetljivost | anafilaktička reakcija | |||
| Endokrini poremećaji | hiperprolaktine-mijab | neprimjerena sekrecija antidiuretskog hormona, prisutnostglukoze u urinu | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | ||||
| Učestalost | |||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznatoa | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija, povećana težina, smanjena težina, smanjen tek | dijabetes melitusd, hiperinzulin-emija, pojačan tek, anoreksija, povišena razina triglicerida u krvi, povišena razinakolesterola u krvi | dijabetička ketoacidoza, hipoglikemija, polidipsija | intoksikacija vodom | |
| Psihijatrijski poremećaji | insomnijae | agitacija, depresija, anksioznost | poremećaj spavanja, manija, smanjen libido, nervoza, noćnemore | katatonija, stanje konfuzije, somnambulizam, afektivna tupost, anorgazmija | poremećaj hranjenja povezan sa spavanjem |
| Poremećaji živčanog sustava | parkinsonizamc, akatizijac, sedacija/somnole ncija, distonijac, omaglica, diskinezijac, tremor, glavobolja | tardivna diskinezija, sinkopa, psihomotorna hiperaktivnost, posturalna omaglica, poremećaj pozornosti, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija, parestezija | maligni neuroleptički sindrom, cerebralna ishemija, neodgovaranje na podražaje, gubitak svijesti, smanjena razina svijesti, konvulzijee, poremećaj ravnoteže nenormalna koordinacija,titubacija glave | dijabetička koma | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid, konjunktivitis, suho oko | glaukom, poremećaj kretanja očiju, okretanje očiju, fotofobija, pojačanalakrimacija, hiperemija oka | sindrom meke šarenice (intraoperacij ski) | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | ||||
| Učestalost | |||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznatoa | |
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica,tinitus, bol u uhu | ||||
| Srčani poremećaji | tahikardija | atrioventrikula rni blok, poremećaj provođenja, produljeni QT interval na elektrokardiog ramu, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, bradikardija, abnormalnosti u elektrokardiog ramu,palpitacije | atrijska fibrilacija, sinusna aritmija | ||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | hipotenzija, ortostatskahipotenzija | plućna embolija, venska tromboza,navale crvenila | ishemija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, nazalna kongestija | dispneja, faringolaringe alna bol, epistaksa | sindrom apneje pri spavanju, pulmonalna kongestija, kongestija dišnih puteva,krepitacije, piskanje | hiperventilac ija, pneumonija, aspiracija, disfonija | |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, konstipacija, proljev, dispepsija,zubobolja | nelagoda u abdomenu, gastroenteritis, disfagija, suha usta, flatulencija | pankreatitis, opstrukcija crijeva, otečen jezik, inkontinencija stolice, fekalom,heilitis | ileus | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene transaminaze | povišena gama-glutamiltransferaza, povišeni jetreni enzimi | žutica | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | ||||
| Učestalost | |||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznatoa | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, pruritus, osip, alopecija, ekcem, suha koža, eritem, akne | osip uzrokovan lijekom, hiperkeratoza, seboroični dermatitis, perut | Stevens-Johnsonov sindrom/toks ična epidermalna nekroliza, angioedem,promjena boje kože | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana bol, bol u leđima, artralgija | povišena kreatin fosfokinaza u krvi, mišićni spazmi, ukočenost zglobova,mišićna slabost | rabdomioliza, oticanje zglobova | nenormalno držanje | |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | urinarna inkontinencija,polakizurija, dizurija | urinarna retencija | |||
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalnorazdoblje | neonatalni sindrom ustezanja lijeka (vidjetidio 4.6) | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | amenoreja | erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, poremećaj menstruacijee, ginekomastija, galaktoreja, spolna disfunkcija,bol u dojkama | prijapizam, nelagoda u dojkama, nabreklost dojki, povećanje dojki, vaginalni iscjedak | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | ||||
| Učestalost | |||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznatoa | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija, astenija, umor, reakcija na mjestu injekcije | edem lica, edeme, povišena tjelesna temperatura, nenormalan hod, bol u prsištu, nelagoda u prsištu, malaksalost,induracija | hipotermija, zimica, žeđ, sindrom ustezanja lijeka, apsces na mjestu injekcije, celulitis na mjestu injekcije, cista na mjestu injekcije, hematom na mjestu injekcije | snižena tjelesna temperatura, nekroza na mjestu injekcije, ulkus na mjestu injekcije | |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | pad | ||||
a Učestalost nuspojava je određena kao „nepoznato” jer nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. One su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne može odrediti ili su proizašle iz podataka kliničkih ispitivanja s risperidonom (bilo kojom formulacijom) ili oralnim paliperidonom i/ili iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet.
b Vidjeti „Hiperprolaktinemija” niže.
c Vidjeti „Ekstrapiramidni simptomi” niže.
d U placebo-kontroliranim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,32 % ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije u usporedbi sa stopom od 0,39 % u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,65 % kod svih ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije.
e Insomnija uključuje: inicijalnu insomniju, insomniju održavanja sna; Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem; Menstrualni poremećaj uključuje: zakašnjelu menstruaciju, neredovite menstruacije, oligomenoreju.
Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući i oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan.
Opis odabranih nuspojava
Anafilaktičke reakcije
Rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U kliničkim ispitivanjima paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije, 5,3 % ispitanika prijavilo je nuspojavu vezanu uz mjesto primjene injekcije. Niti jedan od tih događaja nije bio ozbiljan ili doveo do prestanka uzimanja lijeka. Na temelju ocjene ispitivača induracija, crvenilo i oticanje izostali su ili su bili
blagi u ≥ 95 % procjena. Bol na mjestu primjene koju su ispitanici ocjenjivali vizualnom analognom skalom, bila je niska i s vremenom se njezin intenzitet smanjivao.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
U kliničkim ispitivanjima paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije, akatizija, diskinezija, distonija, parkinsonizam i tremor bili su prijavljeni u 3,9 %, 0,8 %, 0,9 %, 3,6 %, odnosno 1,4 % ispitanika.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS) uključivali su objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje ekstrapiramidni poremećaj, ekstrapiramidne simptome, „on-off” fenomen, Parkinsonovu bolest, parkinsonsku krizu, hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, nenormalan glabelarni refleks, te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, koreja, poremećaj kretanja, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, cervikalni spazam, emprostotonus, okulogirnu krizu, oromandibularnu distoniju, risus sardonicus, tetaniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor.
Porast tjelesne težine
U dugotrajnom randomiziranom ispitivanju povlačenja lijeka, u 10 % ispitanika u skupini liječenoj paliperidonom u obliku 3-mjesečne injekcije i 1 % ispitanika u placebo skupini prijavljen je nenormalan porast tjelesne težine ≥ 7 % od dvostruko slijepe početne vrijednosti do dvostruko slijepog kraja liječenja. S druge strane, nenormalan pad tjelesne težine (≥ 7 %) od dvostruko slijepe početne vrijednosti do dvostruko slijepog kraja liječenja prijavljen je u 1 % ispitanika u skupini liječenoj paliperidonom i 8 % ispitanika u placebo skupini. Srednja vrijednost promjene u tjelesnoj težini od dvostruko slijepe početne vrijednosti do dvostruko slijepog kraja liječenja iznosila je +0,94 kg odnosno -1,28 kg za paliperidon odnosno placebo skupine.
Hiperprolaktinemija
Tijekom dvostruko slijepe faze dugotrajnog randomiziranog ispitivanja povlačenja lijeka, zabilježen je porast razine prolaktina iznad referentnog raspona (> 13,13 ng/ml u muškaraca i > 26,72 ng/ml u žena) u većem postotku muškaraca i žena u skupini liječenoj paliperidonom od placebo skupine (9 % naspram
3 % odnosno 5 % naspram 1 %). U skupini liječenoj paliperidonom, srednja vrijednost promjene od dvostruko slijepe početne vrijednosti do dvostruko slijepog kraja liječenja iznosila je +2,90 ng/ml za muškarce (naspram -10,26 ng/ml u placebo skupini) te +7,48 ng/ml za žene (naspram -32,93 ng/ml u placebo skupini). Jedna žena (2,4 %) u skupini liječenoj paliperidonom doživjela je nuspojavu amenoreje, dok nisu zabilježene nuspojave potencijalno vezane uz prolaktin među ženama u placebo skupini. Nije bilo nuspojava potencijalno vezanih uz prolaktin među muškarcima u niti jednoj skupini.
Učinci skupine lijekova
Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i Torsade de pointes.
Uz liječenje antipsihoticima prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidni simptomi. U jednog bolesnika nakon predoziranja oralnim oblikom paliperidona zabilježeni su Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja s većim brojem lijekova.
Zbrinjavanje
Kod procjene potrebnog liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno djelovanje lijeka i dugi poluvijek eliminacije paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularne funkcije koji treba obuhvatiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.
Farmakološka svojstva - Lodixeon 263 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13 Lodixeon sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam djelovanja
Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon ujedno blokira i alfa-1 adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološko djelovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.
Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan antagonist D2 receptora, za što se vjeruje da ublažava simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje smanjuje motoričke funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije u terapiji održavanja kod liječenja shizofrenije u ispitanika koji su odgovarajuće liječeni paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije tijekom najmanje četiri mjeseca i s posljednje dvije doze iste jačine, bila je procijenjena u dugotrajnom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju povlačenja lijeka i dugotrajnom dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju neinferiornosti. Kod oba ispitivanja, primarni ishod temeljio se na relapsu.
U dugotrajnom randomiziranom ispitivanju povlačenja lijeka, 506 odraslih ispitanika koji su zadovoljili DSM-IV kriterije za shizofreniju bili su uključeni u otvorenu prijelaznu fazu i bili liječeni s fleksibilnim dozama paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije primijenjene u deltoidni ili glutealni mišić (50 – 150 mg) tijekom 17 tjedana (prilagodbe doze javile su se u 5. i 9. tjednu). Zatim je ukupno
379 ispitanika primilo jednu dozu paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije ili u deltoidni ili u glutealni mišić u otvorenoj fazi stabilizacije (doza je bila 3,5 puta veća od posljednje doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije). Ispitanici za koje se smatralo da su klinički stabilni na kraju 12. tjedna faze stabilizacije bili su randomizirani u omjeru 1:1 u paliperidon ili placebo skupinu u različitom vremenskom trajanju dvostruko slijepe faze (doza paliperidona bila je ista kao posljednja doza primljena tijekom faze stabilizacije; ova doza je ostala nepromijenjena kroz dvostruko slijepu fazu). U tom razdoblju, 305 simptomatski stabilnih ispitanika bilo je randomizirano da nastave liječenje paliperidonom (n = 160) ili placebom (n = 145) do relapsa, ranijeg povlačenja lijeka, ili kraja ispitivanja. Primarna varijabla djelotvornosti bilo je vrijeme do prvog relapsa. Ispitivanje je bilo završeno temeljem unaprijed planirane interim analize koja je provedena nakon što je 283 ispitanika randomizirano i nakon što su zabilježena 42 događaja relapsa.
Temeljem završne analize (N = 305), 42 ispitanika (29,0 %) u placebo skupini i 14 ispitanika (8,8 %) u skupini liječenoj paliperidonom doživjelo je relaps tijekom dvostruko slijepe faze. Omjer hazarda je bio 3,81 (95 % CI: 2,08; 6,99) ukazujući na 74 %-tno smanjenje rizika relapsa s lijekom paliperidona u usporedbi s placebom. Kaplan-Meierov dijagram vremena do relapsa prema skupini liječenja prikazan je na slici 1. Postojala je značajna razlika (p < 0,0001) u vremenu do relapsa između dvije skupine liječenja u korist paliperidona. Vrijeme do relapsa u placebo skupini (medijan 395 dana) bilo je značajno kraće od onog u skupini liječenoj paliperidonom (medijan se nije mogao procijeniti zbog niskog postotka ispitanika s relapsom [8,8 %]).
Paliperidon (N=160) Placebo (N=145) logrank test, p-vrijednost < 0,00001Vrijeme (dani) od randomizacije
Procijenjeni postotak ispitanika bez relapsa
Slika 1: Kaplan-Meierov dijagram vremena do relapsa – završna analiza
U ispitivanju neinferiornosti, 1429 akutno bolesnih ispitanika (početni srednji PANSS ukupni rezultat: 85,7) koji su zadovoljili DSM-IV kriterije za shizofreniju bili su uključeni u otvorenu fazu i liječeni paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije tijekom 17 tjedana. Doza se mogla prilagoditi (tj. 50 mg, 75 mg, 100 mg, ili 150 mg) u 5. i 9. tjednu injekcija, a mjesto primjene injekcije moglo je biti deltoidni ili glutealni mišić. Ispitanici koji su zadovoljili kriterije za randomizaciju u 14. i 17. tjednu, njih 1016 bilo je randomizirano u omjeru 1:1 da nastave s paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije ili da prijeđu na paliperidon u obliku 3-mjesečne injekcije s 3,5 puta većom dozom od doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije u 9. i 13. tjednu tijekom 48 tjedana. Ispitanici koji su
primili paliperidon jednom svaka 3 mjeseca te su primili injekciju placeba tijekom ostalih mjeseci kako bi se održala zaslijepljenost. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju bio je postotak ispitanika koji nisu imali relaps na kraju 48-tjedne dvostruko slijepe faze na temelju Kaplan-Meierove 48-tjedne procjene (paliperidon u obliku 3-mjesečne injekcije: 91,2 %, paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije: 90,0 %). Medijan vremena do relapsa nije se mogao procijeniti u niti jednoj skupini zbog niskog postotka ispitanika s relapsom.
Razlika (95 % CI) između skupina liječenja bila je 1,2 % (-2,7 %, 5,1 %), čime se postigao kriterij neinferiornosti na temelju granice od -10 %. Stoga, skupina liječena paliperidonom u obliku 3-mjesečne injekcije bila je neinferiorna u odnosu na paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije. Poboljšanja u funkcioniranju, mjerena prema ljestvici osobnog i društvenog funkcioniranja (engl. Personal and Social Performance scale, PSP), koja su zabilježena tijekom otvorene faze stabilizacije bila su održana i tijekom dvostruko slijepe faze za obje skupine liječenja.
Lijek paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije (N=458) Lijek paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije (N=490)
Procijenjen postotak ispitanika bez relapsa
Vrijeme (dani) od randomizacije
Slika 2: Kaplan-Meierov dijagram vremena do relapsa koji uspoređuje paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne i 1-mjesečne injekcije
Rezultati djelotvornosti bili su dosljedni između populacijskih podskupina (spol, dob i rasa) u oba ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja paliperidona u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija i distribucija
Zbog izuzetno slabe topljivosti u vodi, paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije se nakon intramuskularne injekcije sporo otapa prije nego se hidrolizira u paliperidon i apsorbira u sistemsku cirkulaciju. Oslobađanje djelatne tvari počinje već prvog dana i traje najmanje 18 mjeseci.
Podaci prikazani u ovom odjeljku temelje se na analizi populacijske farmakokinetike. Nakon jednokratne 3-mjesečne doze paliperidona primijenjene intramuskularnom injekcijom, koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu do postizanja maksimalnih plazmatskih koncentracija u medijanu Tmax 30 –
33 dana. Nakon intramuskularne injekcije paliperidona u dozama 175 – 525 mg u deltoidni mišić, zabilježena je prosječno 11 – 12 % viša Cmax u usporedbi s injekcijom u glutealni mišić. Profil oslobađanja i režim doziranja paliperidona rezultiraju održanim terapijskim koncentracijama. Nakon primjene paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije, ukupna izloženost paliperidonu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza 175 – 525 mg, a Cmax je bila približno proporcionalna. Prosječni omjer najviše i najniže koncentracije paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 1,6 nakon primjene u glutealni mišić te 1,7 nakon primjene u deltoidni mišić.
Vezanje racemičnog paliperidona na proteine u plazmi iznosi 74 %.
Nakon primjene paliperidona, (+) i (-) enantiomeri paliperidona se međusobno pretvaraju, tako da omjer AUC između (+) i (-) enantiomera iznosi otprilike 1,7 – 1,8.
Biotransformacija i eliminacija
U ispitivanju s oralnim 14C-paliperidonom s trenutnim oslobađanjem, tjedan dana nakon primjene jednokratne peroralne doze od 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim oslobađanjem, 59 % doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Otprilike 80 % primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a 11 % u fecesu.
In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih niti jedan ne predstavlja više od 10 % doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza in vivo da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da nakon peroralne primjene paliperdona nema zamjetne razlike u prividnom klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izoenzimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nisu dostupni podaci in vivo i nije utvrđena klinička relevantnost.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, medijan prividnog poluvijeka života paliperidona nakon primjene 3-mjesečne doze paliperidona u rasponu doza 175 – 525 mg doseže raspon 84 – 95 dana nakon deltoidne injekcije i 118 – 139 dana nakon glutealne injekcije.
Dugodjelujuća 3-mjesečna injekcija paliperidonpalmitata u usporedbi s drugim oblicima paliperidona
Paliperidon je oblikovan tako da oslobađa paliperidon tijekom razdoblja od 3 mjeseca, dok se paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije primjenjuje jednom mjesečno. Paliperidon u obliku 3-mjesečne injekcije, kada se primjenjuje u dozama koje su 3,5 puta više od odgovarajućih doza
paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije (vidjeti dio 4.2), rezultira u izloženostima paliperidonu sličnima onim dobivenim s odgovarajućim mjesečnim dozama paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije i odgovarajućim dozama paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem jednom dnevno.
Raspon izloženosti za paliperidon obuhvaćen je unutar raspona izloženosti za odobrene jačine doza paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem.
Oštećenje funkcije jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Iako paliperidon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju oralnog paliperidona u osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), plazmatske koncentracije slobodnog paliperidona bile su slične kao u zdravih osoba.
Paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije bubrega
Tromjesečna primjena paliperidona nije sustavno ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Dispozicija jednokratne peroralne doze od 3 mg paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem ispitivana je u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega. Eliminacija paliperidona se smanjila sukladno smanjenju procijenjenog klirensa kreatinina. U osoba s poremećajem funkcije bubrega
ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za prosječno 32 % kod blagog (CrCl = 50 do < 80 ml/min), 64 % kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) te 71 % kod teškog (CrCl = 10 do < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara prosječnom porastu izloženosti (AUCinf) za 1,5; 2,6 odnosno 4,8 puta u odnosu na zdrave ispitanike.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Indeks tjelesne težine (engl. Body Mass Index, BMI)/tjelesna težina
Niža Cmax zabilježena je u osoba s prekomjernom tjelesnom težinom i pretilih osoba. U prividnom stanju dinamičke ravnoteže s paliperidonom, najniže koncentracije bile su slične između osoba s normalnom tjelesnom težinom, s prekomjernom tjelesnom težinom i pretilih osoba.
Rasna pripadnost
Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane s rasom. Spol
Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane sa spolom. Pušački status
Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje stoga ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona u obliku 3-mjesečne injekcije. Učinak pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan s ovim lijekom. Analiza populacijske farmakokinetike temeljena na podacima s oralnim paliperidon tabletama s produljenim oslobađanjem pokazala je nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.
Farmaceutski podaci - Lodixeon 263 mg
polisorbat 20 makrogol
citratna kiselina hidrat
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
175 mg
0,88 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (kopolimer cikloolefina) od 1 ml s elastomerskim zatvaračem vrha i luer lock priključkom, zabrtvljenoj elastomerskim čepom klipa s jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (22G, 1½ inča) i jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 25,4 mm (22G, 1 inč).
263 mg
1,32 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (kopolimer cikloolefina) od 2,25 ml s elastomerskim zatvaračem vrha i luer lock priključkom, zabrtvljenoj elastomerskim čepom klipa s jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (22G, 1½ inča) i jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 25,4 mm (22G, 1 inč).
350 mg
1,75 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (kopolimer cikloolefina) od 2,25 ml s elastomerskim zatvaračem vrha i luer lock priključkom, zabrtvljenoj elastomerskim čepom klipa s jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (22G, 1½ inča) i jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 25,4 mm (22G, 1 inč).
525 mg
2,63 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (kopolimer cikloolefina) od 3 ml s elastomerskim zatvaračem vrha i luer lock priključkom, zabrtvljenoj elastomerskim čepom klipa s jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (22G, 1½ inča) i jednom sigurnosnom iglom tankih stijenki dimenzija 0,72 mm x 25,4 mm (22G, 1 inč).
Veličine pakiranja:
Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle.