Voydeya 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Voydeya 100 mg
Lijek Voydeya je indiciran kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) u odraslih bolesnika koji imaju rezidualnu hemolitičku anemiju (vidjeti dio 5.1).
Liječenje mora započeti zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim poremećajima.
Doziranje
Preporučena početna doza je 150 mg, a primjenjuje se peroralno tri puta na dan u razmaku od približno 8 sati (± 2 sata). Dozu se može povećati na 200 mg tri puta na dan nakon najmanje 4 tjedna liječenja, ovisno o kliničkom odgovoru.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba mu savjetovati da ju uzme čim se sjeti, osim ako je ubrzo vrijeme za sljedeću dozu; u tom slučaju bolesnik propuštenu dozu treba preskočiti, a lijek uzeti u vrijeme sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu. Bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju 2 ili više doza u isto vrijeme.
Prestanak liječenja
Zbog mogućeg povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4), ako se liječenje obustavlja, dozu treba postupno smanjivati tijekom 6 dana do potpunog prestanka liječenja na sljedeći način:
-
liječenje dozom od 100 mg: 100 mg dva puta na dan tijekom 3 dana, nakon toga 100 mg jedanput
na dan tijekom 3 dana
-
liječenje dozom od 150 mg: 100 mg tri puta na dan tijekom 3 dana, nakon toga 50 mg tri puta
na dan tijekom 3 dana
-
liječenje dozom od 200 mg: 100 mg tri puta na dan tijekom 3 dana, nakon toga 100 mg dva puta
na dan tijekom 3 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika. Međutim, iskustvo s primjenom danikopana u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina je ograničeno (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) preporučena početna doza je 100 mg tri puta na dan, a primjenjuje se peroralno u razmaku od približno 8 sati (± 2 sata). Dozu se može povećati na 150 mg tri puta na dan nakon najmanje 4 tjedna liječenja, ovisno o kliničkom odgovoru (vidjeti dijelove 4.4
i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) do umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se danikopan ne preporučuje u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Voydeya u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Tablete treba uzimati s hranom (uz obrok ili međuobrok) (vidjeti dio 5.2).
-
preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
bolesnici s neizliječenom infekcijom prouzročenom bakterijom Neisseria meningitidis na početku liječenja (vidjeti dio 4.4)
-
bolesnici koji trenutačno nisu cijepljeni protiv bakterije Neisseria meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja (vidjeti dio 4.4.)
Općenito
Danikopan se ne smije primjenjivati u monoterapiji jer njegova djelotvornost nije ustanovljena. Smije se propisati samo kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab.
Ozbiljne infekcije
Meningokokne infekcije
Bolesnici koji primaju terapiju inhibitorom komplementa mogu biti podložniji meningokoknim infekcijama (Neisseria meningitidis). Prije nego što prime prvu dozu danikopana, bolesnici moraju biti odgovarajuće cijepljeni protiv meningokoka sukladno važećim nacionalnim smjernicama za cijepljenje.
Bolesnici koji počinju liječenje za manje od 2 tjedna od primitka cjepiva protiv meningokoka moraju primati terapiju odgovarajućim profilaktičkim antibioticima tijekom 2 tjedna nakon cijepljenja. Da bi se spriječila zaraza čestim patogenim serogrupama meningokoka, bolesnici moraju biti cijepljeni protiv serogrupa A, C, Y i W135. Preporučuje se i cijepljenje protiv serogrupe B, ako je dostupno.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
U svih bolesnika liječenih danikopanom treba pratiti pojavu ranih znakova meningokokne infekcije i sepse, odmah ih procijeniti ako se posumnja na infekciju i liječiti odgovarajućim antibioticima.
Bolesnike treba upozoriti na te znakove i simptome kako bi poduzeli potrebne korake te odmah potražili liječničku pomoć.
Druge ozbiljne infekcije
Danikopan se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama. Danikopan selektivno blokira alternativni put aktivacije komplementa; stoga bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim infekcijama (osim onih uzrokovanih bakterijom Neisseria meningitidis). Prije početka primjene danikopana kao dodatne terapije uz ravulizumab ili ekulizumab, preporučuje se započeti imunizaciju bolesnika sukladno važećim smjernicama za imunizaciju.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Tijekom liječenja danikopanom bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima se doza poveća na 150 mg tri puta na dan treba pratiti zbog moguće pojave štetnih događaja jer se u tih bolesnika očekuje veća izloženost.
Mala tjelesna težina
Tijekom liječenja danikopanom bolesnike tjelesne težine < 60 kg treba pratiti zbog moguće pojave štetnih događaja jer se u tih bolesnika očekuje veća izloženost.
Povišene vrijednosti jetrenih enzima
U kliničkim ispitivanjima opažene su povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (vidjeti
dio 4.8). Preporučuje se provesti testove radi utvrđivanja vrijednosti jetrenih enzima prije započinjanja liječenja. Nakon početka liječenja preporučuje se rutinsko laboratorijsko praćenje biokemijskih pokazatelja u skladu s liječenjem PNH-a. Privremeni prekid ili trajnu obustavu liječenja treba
razmotriti ako su povišenja klinički značajna ili bolesnik razvije simptome. Danikopan se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Prestanak liječenja
Pri dozama višima od 200 mg tri puta na dan, u zdravih ispitanika je došlo do povišenja vrijednosti ALT-a nakon prestanka liječenja bez postupnog smanjivanja doze (vidjeti dio 4.9). Kod prestanka liječenja, dozu treba postupno smanjivati tijekom 6 dana (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci danikopana na druge lijekove
Supstrati P-glikoproteina
Istodobna peroralna primjena jedne doze feksofenadina od 180 mg, supstrata P-glikoproteina (P-gp), i danikopana u dozi od 150 mg tri puta na dan rezultirala je povećanjem vrijednosti Cmax i AUC0-inf feksofenadina za 1,42 puta odnosno 1,62 puta. Rezultati upućuju na to da je danikopan blag inhibitor P-gp-a. Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju lijekovi za koje je poznato da su supstrati
P-gp-a (kao što su dabigatran, digoksin, edoksaban, feksofenadin, takrolimus).
Supstrati BCRP-a
Istodobna peroralna primjena jedne doze rosuvastatina od 20 mg, supstrata proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), i danikopana u dozi od 200 mg tri puta na dan rezultirala je povećanjem vrijednosti Cmax i AUC0-inf rosuvastatina za 3,29 puta odnosno 2,25 puta. Taj rezultat upućuje na to da je danikopan inhibitor BCRP-a. Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju lijekovi za koje je poznato da su supstrati BCRP-a (kao što su rosuvastatin i sulfasalazin).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni danikopana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju pri terapijski relevantnoj dozi (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Voydeya tijekom trudnoće.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se danikopan/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Lijek Voydeya se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja i s dojenjem se ne smije započeti još 3 dana nakon prestanka liječenja.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku danikopana na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su potencijalne učinke na plodnost i reproduktivnu sposobnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Voydeya ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su pireksija (28,1 %), glavobolja (25,0 %) i povišene vrijednosti jetrenih enzima (11,5 %).
Tablični popis nuspojava
U tablici 1 navode se nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima s danikopanom. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu u skladu s MedDRA-inim definicijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Tablični popis nuspojava
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti jetrenih enzimaa | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u ekstremitetu | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | pireksija |
a Povišene vrijednosti jetrenih enzima uključuju preporučene pojmove: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, poremećaj funkcije jetre, povišene vrijednosti jetrenih enzima i povišene vrijednosti transaminaza.
Opis odabranih nuspojava
Povišene vrijednosti jetrenih enzima
Tijekom 12-tjednog randomiziranog kontroliranog razdoblja ispitivanja ALXN2040-PNH-301, odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova povezana s povišenjem vrijednosti ALT-a zabilježena su u 14,0 % bolesnika liječenih danikopanom. Među bolesnicima liječenima danikopanom, povišenja vrijednosti ALT-a > 3 i ≤ 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) zabilježena su kod
8,8 % bolesnika, a povišenja > 5 i ≤ 10 × GGN kod 5,3 % bolesnika. Svi bolesnici bili su bez simptoma i sva su povišenja bila prolazna. Neke povišene vrijednosti pojavile su se u kontekstu hemolize.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Zdravim dobrovoljcima primijenjene su jednokratne doze do 1200 mg i višekratne doze do 800 mg dvaput na dan. Povišenja vrijednosti ALT-a zabilježena su nakon prestanka liječenja bez postupnog smanjivanja doze u 2 ispitanika koja su primala doze od 500 mg i 800 mg dvaput na dan tijekom 14 dana. Sva odstupanja u vrijednostima ALT-a bila su prolazna, bez znakova poremećaja funkcije jetre i povukla su se spontano.
U slučaju predoziranja može doći do povišenja vrijednosti aminotransferaze i drugih jetrenih parametara. Preporučuju se opće potporne mjere. Nije poznato može li se danikopan ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Voydeya 100 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ09 Mehanizam djelovanja
Danikopan se reverzibilno veže za faktor D komplementa i djeluje kao selektivni inhibitor funkcije faktora D. Inhibirajući faktor D, danikopan selektivno blokira aktivaciju alternativnog puta aktivacije komplementa, čime se sprječava proizvodnja više efektora, uključujući fragmente C3, nakon aktivacije alternativnog puta. Druga 2 puta aktivacije komplementa (klasični i lektinski) ostaju aktivna.
Inhibitorni učinak danikopana na aktivaciju alternativnog puta aktivacije onemogućuje taloženje fragmenata C3 na površini PNH eritrocita; takvo je taloženje ključan uzrok ekstravaskularne hemolize, koja može postati klinički značajna u maloj podskupini bolesnika s PNH-om koji se liječe
inhibitorom C5. Održavanje inhibicije C5 kontrolira po život opasne patofiziološke posljedice
aktivacije terminalnih komponenti komplementa, koja je u podlozi PNH-a. Farmakodinamički učinci
U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s PNH-om i klinički značajnom ekstravaskularnom hemolizom liječenih ravulizumabom ili ekulizumabom, danikopan je pokazao očekivanu inhibiciju aktivnosti alternativnog puta, smanjenje razine faktora Bb (produkta cijepanja faktora B komplementa faktorom D) u plazmi, kao i smanjeno taloženje fragmenta C3 na cirkulirajuće PNH eritrocite.
Elektrofiziologija srca
Jednokratne peroralne doze danikopana od 400 mg, 800 mg ili 1200 mg nisu produljile QTc interval. Nije bilo izričitih znakova koji bi pozivali na oprez u pogledu intervala ili abnormalnosti oblika valova na elektrokardiogramu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene danikopana u odraslih bolesnika s PNH-om koji imaju klinički značajnu ekstravaskularnu hemolizu procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u više regija (ALXN2040-PNH-301). U ispitivanje je uključeno 86 bolesnika s PNH-om koji su prethodno bili liječeni stabilnom dozom ravulizumaba ili ekulizumaba tijekom najmanje 6 mjeseci i imali su anemiju (hemoglobin [Hb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) s apsolutnim brojem retikulocita ≥ 120 × 109/l, uz transfuzijsku potporu ili bez nje.
Danikopan se primjenjivao u skladu s preporučenim doziranjem opisanim u dijelu 4.2 (150 mg tri puta
na dan i do najviše 200 mg tri puta na dan, ovisno o kliničkom odgovoru).
U bolesnika je provjereno da li su cijepljeni i, ako se nije moglo potvrditi da su bili cijepljeni unutar 3 godine, morali su se cijepiti protiv meningokokne infekcije prije ili u vrijeme početka liječenja danikopanom.
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2 : 1 za primanje danikopana ili placeba tri puta na dan tijekom 12 tjedana, uz osnovno liječenje ravulizumabom ili ekulizumabom u obje skupine. Nakon
12. tjedna svi su bolesnici do 24. tjedna primali danikopan kao dodatna terapija osnovnom liječenju ravulizumabom ili ekulizumabom. Na kraju razdoblja liječenja (24. tjedan) bolesnicima je ponuđeno da se uključe u razdoblje dugoročnog nastavka ispitivanja (engl. long-term extension, LTE) tijekom kojega su nastavili primati danikopan uz osnovno liječenje ravulizumabom ili ekulizumabom.
Demografske ili početne značajke bile su općenito dobro ujednačene između liječenih skupina. Povijest bolesti PNH-a u liječenoj skupini i kontrolnoj skupini koja je primala placebo bila je slična. Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 52,8 godina, a većina bolesnika bile su žene (62,8 %). Srednja vrijednost razine hemoglobina na početku ispitivanja iznosila je 7,75 g/dl
[4,81 mmol/l], a srednja vrijednost broja retikulocita 239,40 × 109/l. Unutar 24 tjedna prije primjene prve doze 76 bolesnika (88,4 %) primilo je transfuzije koncentrata eritrocita/pune krvi, a srednja vrijednost broja transfuzija iznosila je 2,6. Srednja vrijednost razine laktat dehidrogenaze (LDH) iznosila je 298,13 U/l, a srednja vrijednost rezultata na ljestvici FACIT-umor (rezultat za umor prema Upitniku za funkcionalnu procjenu terapije za kroničnu bolest [engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT]) iznosila je 33,24. U ispitivanju je 51 bolesnik (59,3 %) primao ravulizumab, a 35 bolesnika (40,7 %) ekulizumab.
Primarna mjera ishoda bila je promjena razine hemoglobina (Hb) od početne vrijednosti do 12. tjedna. Sekundarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s povećanjem razine Hb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u
12. tjednu bez primjene transfuzije, udio bolesnika kojima nije bila potrebna transfuzija do kraja
12. tjedna, promjena FACIT rezultata za umor u 12. tjednu u odnosu na početni rezultat i promjena apsolutnog broja retikulocita od početne vrijednosti do 12. tjedna. Izbjegavanje transfuzije se smatralo postignutim samo u onih bolesnika koji od početka ispitivanja do kraja 1. razdoblja liječenja od
12 tjedana nisu primili transfuziju i nisu ispunjavali kriterije/smjernice za primjenu transfuzije zadane planom ispitivanja.
Primarni dokaz za analizu djelotvornosti temelji se na unaprijed određenoj analizi provedenoj kad su prva 63 randomizirana ispitanika došla do kraja 1. razdoblja liječenja od 12 tjedana (bilo da su završili ili prekinuli ispitivanje). Danikopan kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab bio je superioran placebu kao dodatnoj terapiji uz ravulizumab ili ekulizumab s obzirom na primarnu mjeru ishoda te je doveo do statistički značajnog povišenja vrijednosti Hb od početka ispitivanja do
12. tjedna. Srednja vrijednost promjene razine Hb u odnosu na početnu, dobivena metodom najmanjih kvadrata, iznosila je 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] u skupini koja je primala danikopan u usporedbi s
0,50 g/dl [0,31 mmol/l] u skupini koja je primala placebo. Razlika između te dvije liječene skupine iznosila je 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95 % CI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan je u odnosu na placebo ostvario i statistički značajno poboljšanje za sve 4 sekundarne mjere ishoda: udjela bolesnika s povećanjem razine Hb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez primjene transfuzije (59,5 % naspram
0 %; razlika između liječenja: 46,9 [95 % CI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), udjela bolesnika bez potrebe za
transfuzijom (83,3 % naspram 38,1 %; razlika između liječenja: 41,7 [95 % CI: 22,7; 60,8];
p = 0,0004), promjene FACIT rezultata za umor (7,97 naspram 1,85; razlika između liječenja: 6,12
[95 % CI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) i promjene apsolutnog broja retikulocita (-83,8 naspram 3,5; razlika
između liječenja: -87,2 [95 % CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).
Dodatni rezultati u 12. tjednu za sve randomizirane bolesnike (N = 86) podudaraju se s onima iz primarne analize djelotvornosti (N = 63). Danikopan kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab bio je superioran placebu kao dodatnoj terapiji uz ravulizumab ili ekulizumab s obzirom na primarnu mjeru ishoda te je doveo do statistički značajnog povišenja vrijednosti Hb od početne vrijednosti do 12. tjedna (vidjeti tablicu 2 i sliku 1). Uz danikopan se postiglo i statistički značajno poboljšanje za sve 4 sekundarne mjere ishoda u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 2).
Tijekom 1. razdoblja liječenja od 12 tjedana, u 14 od 57 (24,6 %) bolesnika u skupini koja je primala danikopan kao dodatnu terapiju doza je povećana sa 150 mg na 200 mg tri puta na dan. Četiri bolesnika (2 randomizirana za liječenje danikopanom i 2 randomizirana za primanje placeba) prekinula su liječenje tijekom 1. razdoblja liječenja. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog hemolize.
Tablica 2: Analiza primarne i sekundarnih mjera ishoda u 12. tjednu (svi randomizirani bolesnici)
| Danikopan(kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab)N = 57 | Placebo(kao dodatna terapija uz ravulizumab ili ekulizumab)N = 29 | ||
| Promjena razine hemoglobina (primarna mjera ishoda) | |||
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] | |
| Razlika između liječenja* (95 % CI) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) | ||
| Udio bolesnika s povećanjem razine hemoglobina ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez primjene transfuzije | |||
| U 12. tjednu (%) | 54,4 | 0 | |
| Razlika između liječenja** (95 % CI) | 47,5 (32,6; 62,4) | ||
| Udio bolesnika bez potrebe za transfuzijom | |||
| Do kraja 12-tjednog razdoblja liječenja (%) | 78,9 | 27,6 | |
| Razlika između liječenja** (95 % CI) | 48,4 (31,8; 64,9) | ||
| Promjene FACIT rezultata za umor | |||
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna | 8,10 | 2,38 | |
| Razlika između liječenja* (95 % CI) | 5,72 (2,62; 8,83) | ||
| Promjena apsolutnog broja retikulocita | |||
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna (109/l) | -92,5 | -0,8 | |
| Razlika između liječenja* (95 % CI) | -91,7 (-120,1; -63,4) | ||
* Na temelju modela miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima.
** Razlike u stopama i pridruženim vrijednostima 95 % CI izračunate su primjenom Miettinenove i Nurminenove metode uz prilagodbu za faktore stratifikacije.
Pokrate: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; FACIT = funkcionalna procjena terapije za kroničnu bolest
Slika 1: Srednja vrijednost promjene razine hemoglobina od početne vrijednosti do 12. tjedna (svi randomizirani bolesnici)
Rezultati dobiveni u 24. tjednu bili su dosljedni onima iz 12. tjedna i potkrepljuju održavanje učinka. U 55 bolesnika s PNH-om koji su primali danikopan tijekom 24 tjedna, srednja vrijednost promjene razine Hb od početne vrijednosti do 24. tjedna izračunata metodom najmanjih kvadrata iznosila je 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95 % CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), u 69,1 % bolesnika nije bilo potrebe za transfuzijom do 24. tjedna, a 41,8 % bolesnika imalo je porast razine Hb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez primjene transfuzije u 24. tjednu. Kod tih je bolesnika također zabilježeno dosljedno poboljšanje rezultata upitnika FACIT za umor koje se održalo do 24. tjedna, a srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,19 (95 % CI: 4,10; 8,29).
Ukupno je 80 bolesnika bilo uključeno u dugoročni nastavak ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici
primali danikopan. Rezultati za djelotvornost dobiveni do 72. tjedna bili su dosljedni onima iz 12. i
24. tjedna. U bolesnika koji su primali danikopan tijekom 72 tjedna (N = 38), srednja vrijednost
promjene razine Hb od početne vrijednosti do 72. tjedna iznosila je 2,81 g/dl [1,74 mmol/l]. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka
Voydeya u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju PNH-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Danikopan se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, pri čemu srednja vrijednost vremena do najveće opažene koncentracije iznosi oko 3 sata nakon primjene doze. U rasponu doza od 200 mg do 800 mg, povećanje vrijednosti Cmax bilo je manje od proporcionalnog dozi, vjerojatno zbog apsorpcije ograničene topljivošću. Kad se danikopan primijenio uz obrok s visokim udjelom masti, vrijednosti AUC-a i Cmax bile su približno 25 % odnosno 93 % veće nego nakon primjene natašte. Medijan vrijednosti Tmax bio je usporediv kad se danikopan primjenjivao natašte ili u sitom stanju, i iznosio je približno 2,5 odnosno 3 sata (vidjeti dio 4.2).
Danikopan pokazuje visok stupanj permeabilnosti i supstrat je P-gp-a in vitro, ali ima nizak omjer efluksa. Čini se da na izloženost danikopanu nakon peroralne primjene ne utječe efluks P-gp-a u probavnom sustavu. Danikopan nije supstrat BCRP-a, OATP1B1 ni OATP1B3.
Distribucija
Danikopan se u velikoj mjeri veže za proteine ljudske plazme (91,5 % – 94,3 %) i većinom se distribuira u plazmi uz omjer srednje vrijednosti AUC0-∞ u punoj krvi i plazmi od 0,545. Nakon postizanja Tmax čini se da koncentracije danikopana u plazmi opadaju na bifazni način. Na temelju modela populacijske farmakokinetike, procijenjeni prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene u osobe tjelesne težine 75 kg iznosio je 168 l za Vc/F te 234 l za Vp/F (ukupno 402 l), što upućuje na umjerenu distribuciju dankopana u periferno tkivo.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene danikopan se opsežno metabolizira (96 %) oksidacijom, redukcijom i hidrolizom, pri čemu je hidroliza amida utvrđena kao glavni put eliminacije. Metabolizam mehanizmima posredovanima CYP enzimima je minimalan.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene glavni je put eliminacije kroz feces (približno 69 % primijenjene doze, u usporedbi s približno 25 % primijenjene doze nađene u urinu). U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u bolesnika s PNH-om koji imaju klinički značajnu ekstravaskularnu hemolizu, procijenjena srednja vrijednost t½ bila je 7,91 sat.
Posebne populacije
Na temelju populacijske farmakokinetičke procjene, nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici danikopana na temelju spola, dobi ili rasne pripadnosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon peroralne primjene danikopana u dozi od 200 mg u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), opseg izloženosti danikopanu (AUC) povećao se približno
50 % u usporedbi s onim u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije danikopana iz tijela, čak ni u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu zabilježene značajne razlike u izloženosti danikopanu u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Nisu provedena ispitivanja u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadij C).
Farmaceutski podaci - Voydeya 100 mg
Jezgra tablete
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat magnezijev stearat
silicijev dioksid, hidrofobni, koloidni
hipromelozaacetatsukcinat
Film-ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000
talk
48 mjeseci u bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) Nakon prvog otvaranja bočice: 48 dana
2 godine u blisterima od poli(vinilklorida) (PVC) /poli(klorotrifluoroetilena) (PCTFE)/ PVC-a
Bočica
HDPE bočice koje sadrže 90 filmom obloženih tableta, sa sredstvom za sušenje i zatvaračem sigurnim za djecu. Jedno pakiranje sadrži 180 filmom obloženih tableta.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:
-
pakiranja koja sadrže 1 bočicu s 90 filmom obloženih tableta od 50 mg i 1 bočicu s 90 filmom
obloženih tableta od 100 mg
-
pakiranja koja sadrže 2 bočice s 90 filmom obloženih tableta od 100 mg. Blister
PVC/PCTFE/PVC blister. Jedno pakiranje sadrži 168 filmom obloženih tableta. Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:
-
pakiranje koje sadrži 4 kartonska ovitka s blisterima (sigurna za djecu), od kojih svaki sadrži
21 filmom obloženu tabletu od 50 mg i 21 filmom obloženu tabletu od 100 mg
-
pakiranje koje sadrži 4 kartonska ovitka s blisterima (sigurna za djecu), od kojih svaki sadrži
42 filmom obložene tablete od 100 mg.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.