Isoptin tablete indicirane su za:

• liječenje i profilaksu angine pektoris;

• liječenje poremećaja srčanog ritma u paroksizmalnoj supraventrikularnoj tahikardiji, fibrilaciji/undulaciji atrija s ubrzanim atrioventrikularnim provođenjem (osim u Wolff- Parkinson-Whiteo ili Lown-Ganong-Levin sindromu);

• sekundarnu prevenciju reinfarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajivanja, a koji ne primaju diuretike (osim diuretika koji se daju u malim dozama, kada se koriste zbog drugih indikacija, a ne zbog zatajivanja srca) te gdje beta-blokatori nisu pogodni. Liječenje se mora započeti najmanje tjedan dana nakon akutnog infarkta miokarda.

• liječenje blage do umjerene hipertenzije.

Doziranje

Dozu verapamilklorida treba podesiti individualno, ovisno o težini bolesti. Dugogodišnje kliničko iskustvo pokazuje da je srednja dnevna doza u svim indikacijama između 240 mg i 360 mg. Dnevna doza dugoročno ne smije premašiti 480 mg, iako se u kraćem vremenskom razdoblju mogu primjenjivati i više doze. Ne postoji ograničenje u trajanju primjene.

Ne smije se naglo prekinuti primjena verapamilklorida nakon dugotrajne uporabe, već se preporučuje postupno smanjivanje doze.

Hipertenzija

Uobičajena doza je 240 mg na dan. Kada je riječ o bolesnicima koji nisu prije uzimali verapamil, liječnik treba razmotriti mogućnost da se liječenje započne s početnom dozom od 120 mg. Većina bolesnika reagira na dozu od 240 mg na dan, koja im se daje u jednoj dozi. Ako se kontrola bolesti ne postigne nakon perioda od najmanje tjedan dana, doza se može povećati do najviše 480 mg na dan (podijeljeno u dvije doze, jedna ujutro, a druga uvečer u razmaku od otprilike 12 sati). Dodatno se sniženje krvnoga

tlaka može postići kombiniranjem Isoptin tableta s drugim antihipertenzivima, osobito s diureticima.

Angina pektoris

Uobičajena doza je 240 mg dva puta na dan. Mali broj bolesnika reagira na manju dozu, a u slučajevima kada je to indicirano, doza se može podešavati tako da se smanji na dozu od 240 mg jednom dnevno.

Sekundarna prevencija reinfarkta u bolesnika bez zatajivanja srca i koji ne primaju diuretike (osim diuretika koji se doziraju u malim dozama kada se koriste za druge indikacije, a ne za zatajivanje srca) te u slučajevima kada beta-blokatori nisu pogodni

Liječenje mora započeti najmanje jedan tjedan nakon akutnog infarkta miokarda. Daje se doza od 360 mg dnevno, u podijeljenim dozama, koje se uzimaju na slijedeći način: 240 mg ujutro te 120 mg uvečer, svakodnevno.

Koronarna arterijska bolest, paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, undulacija atrija i fibrilacija atrija (odrasli i adolescenti teži od 50 kg)

120 do 480 mg podijeljeno u tri ili četiri doze Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (samo za poremećaj srčanog ritma)

Do 2 godine starosti: 20 mg verapamilklorida dvije do tri doze.

Od 2 do 6 godina starosti: 80 mg do 120 mg verapamilklorida podijeljeno u dvije do tri doze. Od 6 do 14 godina: 80 mg do 360 mg verapamilklorida podijeljeno u dvije do četiri doze.

Starije osobe

Preporučuje se doza za odrasle, osim ako nije oštećena funkcija jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4. Verapamilklorid se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te se bolesnike mora pomno pratiti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, metabolizam lijeka se produžuje u većoj ili manjoj mjeri, ovisno o težini jetrene disfunkcije, što može pojačati i produžiti učinke verapamilklorida. Stoga je u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre potrebno pažljivo prilagoditi dozu, a liječenje započeti nižim dozama (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Tablete se ne smiju otapati u ustima ili žvakati, već ih treba progutati s dovoljno tekućine i to najbolje uz obrok ili ubrzo nakon njega. Isoptin se ne smije primjenjivati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

• Preosjetljivost na verapamilklorid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Kardiogeni šok.

• Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja (osim u bolesnika s funkcionirajućim ugrađenim srčanim stimulatorom).

• Sindrom bolesnog sinusnog čvora (osim u bolesnika s funkcionirajućim ugrađenim srčanim stimulatorom).

• Zatajenje srca s reduciranom izbačajnom frakcijom manjom od 35% i/ili s plućnim okluzivnim tlakom iznad 20 mm Hg (osim sekundarno na supraventrikularnu tahikardiju podložnu terapiji verapamilkloridom).

• Atrijska fibrilacija/undulacija uz prisustvo akcesornog puta provođenja (npr. Wolff-Parkinson-White sindrom, Lown-Ganong-Levin sindrom). Kod ovih bolesnika postoji rizik od pojave ventrikularnih tahiaritmija uključujući ventrikularnu fibrilaciju kod primjene verapamilklorida.

• Hipotenzija sa sistoličkim tlakom nižim od 90 mmHg.

• Istodobna primjena s ivabradinom (vidjeti dio 4.5).

• Istodobna primjena sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Akutni infarkt miokarda

Primjenjujte s oprezom kod akutnog infarkta miokarda kompliciranog bradikardijom, izraženom hipotenzijom ili zatajivanjem lijeve klijetke.

Srčani blok/AV blok 1. stupnja/bradikardija/asistola

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i povećava AV vrijeme provođenja. Primjenjujte s oprezom s obzirom da pojava atrioventrikularnog (AV) bloka drugog ili trećeg stupnja (kontraindikacija) ili unifascikularnog, bifascikularnog ili trifascikularnog bloka grane snopa zahtijeva prestanak uzimanja sljedećih doza verapamilklorida i, ako je potrebno, započinjanje odgovarajućeg liječenja.

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i rijetko može dovesti do atrioventrikularnog (AV) bloka drugog ili trećeg stupnja, bradikardije i u krajnjem slučaju asistole. Ovo će se vjerojatnije dogoditi u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, koji je češći u starijih bolesnika.

Osim kod bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, asistola je uglavnom kratkog trajanja (nekoliko sekundi ili manje), sa spontanim povratkom na AV nodalni ili normalni sinusni ritam. Ukoliko se to odmah ne dogodi, smjesta treba započeti odgovarajuće liječenje. Vidjeti dio 4.8.

Antiaritmici

Istodobna primjena verapamila i antiaritmijskih lijekova može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni verapamila s antiaritmicima bilo kojim načinom primjene.

Beta blokatori

Istodobna primjena verapamila i beta-blokatora može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Kod bolesnika koji istodobno uzimaju timolol (beta-adrenergički blokator) kapi za oči i oralni

verapamilklorid zabilježena je asimptomatska bradikardija (36 otkucaja/minuta) s lutajućim atrijskim srčanim stimulatorom.

Verapamil se ne smije primjenjivati u kombinaciji s intravenski primijenjenim beta blokatorima. U slučaju istodobne primjene verapamila s beta blokatorima namijenjenim peroralnoj primjeni potreban je poseban oprez.

Kolhicin

Zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Istodobna primjena verapamila i kolhicina se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Digoksin

Ukoliko se verapamil primjenjuje istodobno s digoksinom, potrebno je smanjiti dozu digoksina. Vidjeti dio 4.5.

Zatajenje srca

Kod bolesnika sa zatajenjem srca s izbačajnom frakcijom većom od 35% prije početka liječenja verapamilom potrebna je kompenzacija te je potrebno odgovarajuće liječenje tijekom uzimanja verapamila.

Hipotenzija

Primjena intravenskog verapamila često uzrokuje smanjenje krvnog tlaka ispod osnovne vrijednosti što je uobičajeno prolazno i asimptomatsko, no može rezultirati omaglicom.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze („statini“) - vidjeti dio 4.5 'Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija.

Bolesti kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos

Verapamil se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s bolestima kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos (miastenia gravis, Lambert-Eaton sindrom, uznapredovala Duchenne-ova mišićna distrofija).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Verapamil se ne smije primjenjivati u djece sa aritmijama bez preporuke specijalista; neke

supraventrikularne aritmije u dječjoj dobi mogu biti ubrzane verapamilom sa ozbiljnim posljedicama.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Iako je u robusnim usporednim ispitivanjima pokazano da smanjena bubrežna funkcija nema utjecaja na farmakokinetiku verapamila u bolesnika sa zatajenjem bubrega zadnjeg stupnja, nekoliko slučajeva pokazuje da verapamil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te da te bolesnike treba redovito pratiti.

Verapamil se ne može ukloniti hemodijalizom.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti također dio 4.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

In vitro metabolička ispitivanja upućuju na to da se verapamilklorid metabolizira citokromom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Verapamil inhibira enzime CYP3A4 i P- glikoprotein (P-gp). Klinički značajne interakcije zabilježene prilikom uporabe inhibitora CYP3A4 što je uzrokovalo porast koncentracije verapamilklorida u plazmi, dok su lijekovi koji induciraju CYP3A4 doveli do smanjenja koncentracije verapamilklorida u plazmi. Stoga bolesnike treba pratiti zbog mogućih interakcija.

Slijedeća tablica prikazuje moguće farmakokinetičke interakcije:

Ostale interakcije i dodatne informacije o interakcijama

Antihipertenzivi, diuretici, vazodilatatori Jačanje hipotenzivnog učinka.

HIV antivirusni lijekovi

Zbog metaboličkog inhibicijskog potencijala nekih antivirusnih lijekova za HIV, kao što je ritonavir, koncentracije verapamila u plazmi mogu porasti. Verapamil treba primjenjivati s oprezom ili smanjiti njegovu dozu.

Litij

Povišena osjetljivost na učinke litija (neurotoksičnost) prijavljena je prilikom istodobne primjene

verapamila i litija i to ili bez promjene ili s povišenjem razina litija u serumu. Dodavanje verapamila je, međutim, također rezultiralo snižavanjem razina litija u serumu u bolesnika s kroničnim stabilnim

liječenjem oralnim litijem. Potrebno je pažljivo motriti bolesnike na istodobnoj terapiji verapamilom i litijem.

Neuromuskularni blokatori

Podaci iz kliničkih ispitivanja i iz ispitivanja na životinjama upućuju na to da verapamil može potencirati učinak neuromuskularnih blokatora (kurare skupine i depolarizacijske skupine). Možda će biti potrebno smanjiti dozu verapamila i/ili dozu neuromuskularnog blokatora prilikom istodobne primjene ovih lijekova.

Acetilsalicilatna kiselina Povećana sklonost krvarenju.

Etanol (alkohol)

Povećanje razine etanola u krvi.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Liječenje inhibitorima HMG KoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) u bolesnika koji uzimaju verapamil treba započeti s najmanjom mogućom dozom te je postepeno povećavati. Ukoliko se primjena verapamila započinje u bolesnika koji je već na terapiji inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), treba razmotriti smanjenje doze statina i prilagoditi ju koncentraciji kolesterola u serumu.

CYP3A4 ne metabolizira fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin te postoji manja mogućnost njihove interakcije s verapamilom.

Dabigatran

Očekuje se da će istodobna primjena verapamilklorida i dabigatrana prouzročiti povećane koncentracije dabigatrana u plazmi. Potreban je oprez zbog rizika od krvarenja. U slučaju istodobne primjene dabigatraneteksilata (150 mg) i oralnog verapamila, C^max i AUC dabigatrana bili su povišeni, ali veličina te promjene se razlikuje ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila. Izloženost dabigatranu bila je povećana uz primjenu verapamila s produljenim oslobađanjem u dozi od 240 mg (povećanje Cmax za oko 90 % i AUC za oko 70 %).

Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje ako se verapamil kombinira s dabigatraneteksilatom i posebice u slučaju pojave krvarenja, osobito u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Ivabradin

Istodobna primjena verapamilklorida s ivabradinom je kontraindicirana zbog dodatnog učinka na smanjenje srčane frekvencije pored učinka ivabradina (vidjeti dio 4.3).

Metformin

Istodobna primjena verapamila s metforminom može smanjiti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Ne postoje primjereni podaci o uporabi verapamilklorida u trudnica.

Verapamilklorid smije se primjenjivati u trudnoći samo ako je to izrazito potrebno. Verapamil prelazi placentu i izmjeren je u krvi iz pupkovine.

Dojenje

Verapamilklorid se izlučuje u majčino mlijeko. Ograničeni podaci o oralnoj primjeni verapamilklorida u ljudi pokazuju da je doza u dojenčadi niska (0,1 – 1% oralne doze u majke) te da se verapamilklorid može koristiti za vrijeme dojenja.

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, verapamilklorid se smije primjenjivati tijekom dojenja samo ako je prijeko potreban za zdravlje majke.

Ovisno o pojedinačnom odgovoru na terapiju, verapamilklorid može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, rada sa strojevima ili na rad u opasnim uvjetima. To osobito vrijedi u početnim fazama

liječenja, kod povećanja doze, kada bolesnik prelazi s terapije nekim drugim lijekom na verapamilklorid ili kod istodobnog uzimanja alkohola. Verapamilklorid može povisiti razine alkohola u krvi i usporiti njegovu eliminaciju. Stoga učinci alkohola mogu biti povećani.

Sljedeće nuspojave zabilježene su u kliničkim ispitivanjima, spontanim prijavljivanjima nakon stavljanja verapamilklorida u promet ili tijekom faze IV kliničkih ispitivanja, a navedene su u nastavku prema organskim sustavima.

Učestalost pojavljivanja je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, omaglica, poremećaji probavnog sustava( mučnina, konstipacija i bolovi u abdomenu), kao i bradikardija, tahikardija, palpitacije, hipotenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine, periferni edem i umor.

2. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja verapamilklorida u promet:

1 Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze), u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Paraliza je možda uzrokovana prolazom kolhicina kroz krvno-moždanu barijeru zbog inhibicije CYP3A4 i P-gp od strane verapamila. Vidjeti dio 4.5.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Sindrom akutnog respiratornog distresa, hipotenzija, bradikardija do visokog stupnja AV bloka i sinusnog zastoja, hiperglikemija, stupor i metabolička acidoza. Bilo je i smrtnih slučajeva kao posljedica predoziranja.

Liječenje

Liječenje predoziranja verapamilom treba se sastojati od potpornih mjera i treba biti individualno. Za liječenje predoziranja oralnim verapamilom uspješno se koristila beta-adrenergička stimulacija i/ili parenteralno primijenjen kalcij (kalcijev klorid). Klinički značajnu hipotenzivnu reakciju ili AV blok visokog stupnja potrebno je liječiti vazopresorima ili elektrostimulacijom srca. Asistolu treba liječiti uobičajenim potpornim mjerama uključujući beta andrenergičku stimulaciju (npr. izoprotenerol), druge vazopresore ili kardiopulmonalnu reanimaciju.

Zbog potencijalno odgođene apsorpcije proizvoda s postupnim otpuštanjem, bolesnike treba zadržati u bolnici na promatranju do 48 sati. Verapamilklorid se ne može ukloniti hemodijalizom.