Benmak 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet-stadij B ili C) u bolesnika za koje kombinirana terapija s fludarabinom nije prikladna.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma u bolesnika kod kojih je bolest progredirala tijekom primjene ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili primjene režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II uz napredovanje bolesti ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina, kod kojih nije pogodna autotransplantacija matičnih stanica i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze boluju od klinički evidentne neuropatije što onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija za kroničnu limfocitnu leukemiju

100 mg/m² površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2; svaka 4 tjedna do 6 puta.

Monoterapija za indolentne ne-Hodgkinov limfome otporne na rituksimab

120 mg/m² površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2; svaka 3 tjedna, u barem 6 navrata.

Multipli mijelom

120 – 150 mg/m² površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2, 60 mg/m² površine tijela prednizona i.v. ili per os na dane 1 do 4; svaka 4 tjedna, u barem 3 navrata.

Oštećenje funkcije jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl), preporuča se smanjenje doze za 30%.

Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin >3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Temeljem farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min. Iskustvo u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustina u djece nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za izradu preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema naznaka da je potrebno prilagoditi doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju u trajanju 30 – 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Slaba funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnosti koju inducira kemoterapija.

Liječenje ne smije započeti ako vrijednosti leukocita i/ili trombocita padnu na <3000/µl odnosno

<75 000/µl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako su vrijednosti leukocita i/ili trombocita pali na <3000/µl, odnosno <75 000/µl. Liječenje se može nastaviti nakon što se vrijednosti leukocita povećaju na

>4000/µl, odnosno trombocita na >100 000/µl.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrijednost nakon 14-20 dana uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Tijekom intervala bez postupaka liječenja, preporuča se strogo praćenje broja krvih stanica (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doza treba temeljiti na najlošijim CTC stupnjevima (engl. Common Toxicity Criteria), u prethodnom ciklusu. Preporuča se 50%-tno smanjenje doze u slučaju CTC stupnja toksičnosti 3. Preporuča se prekid liječenja u slučaju CTC stupnja toksičnosti 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, smanjena doza, izračunata za svakog bolesnika pojedinačno, mora se dati na dane 1 i 2 odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Tijekom dojenja

• Teško oštećenje jetrene funkcije (serumski bilirubin >3,0 mg/dl)

• Žutica

• Teška supresija koštane srži i velike promjene u broju krvnih stanica (pad vrijednosti leukocita i/ili trombocita na < 3000/µl odnosno 75 000/µl)

• Početak liječenja u manje od 30 dana nakon velike operacije

• Infekcije, naročito one koje uključuju leukocitopeniju

• Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem moraju se pratiti leukociti, trombociti, hemoglobin i neutrofili, najmanje jednom tjedno. Prije početka sljedećeg ciklusa liječenja, preporučeni su sljedeći parametri: vrijednosti leukocita i/ili trombocita > 4000/µl, odnosno > 100 000/µl.

Infekcije

Kod primjene bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa i pneumonija) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV).

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustinkloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (< 600/μl) i smanjen broj CD4 - pozitivnih T-stanica (pomagačke T-stanice) (< 200/μl) barem 7-9 mjeseci nakon završetka liječenja.

Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T-stanica su izraženije kada se bendamustin kombinira s rituksimabom. Bolesnici s limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T-stanica, su nakon liječenja bendamustinkloridom osjetljiviji na (opurtunističke) infekcije. U slučaju sniženih vrijednosti CD4-pozitivnih T-stanica (< 200/μl), treba uzeti u obzir profilaksu za pneumocističnu upalu pluća uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jiroveci (PJP). Sve bolesnike je potrebno tijekom liječenja nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome.

Treba razmotriti prekid liječenja bendamustinom ukoliko se pojave znakovi (opurtunističke) infekcije.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Pojavila se reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvođenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvođenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ti događaji uključuju osip, teške kutane reakcije i bulozni egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens–Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) te reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju lijek trebaju

bolesnike upozoriti na znakove i simptome tih reakcija i reći im da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju te simptome. Neki su se događaji pojavili kada je bendamustinklorid primijenjen u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, te se stoga uzročna povezanost ne može precizno utvrditi. Kad se pojave kožne reakcije, one mogu biti progresivne te se njihova težina može povećati daljnjim liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, bendamustinklorid je potrebno uskratiti ili ukinuti. Kod teških kožnih reakcija, sa sumnjom na uzročnu povezanost sbendamustinkloridom, liječenje se mora prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom, mora se pomno pratiti koncentracija kalija u krvi u bolesnika sa srčanim poremećajima i primijeniti dodaci koji sadrže kalij ako je K+ <3,5 mEq/l, te treba napraviti EKG.

Smrtni slučajevi infarkta miokarda i srčanog zatajenja zabilježeni su tijekom liječenja bendamustinhidrokloridom. Treba pomno pratiti bolesnike s postojećom bolesti srca ili povijesti bolesti srca.

Mučnina, povraćanje

Kod simptomatskog liječenja mučnine i povraćanja, mogu se primijeniti antiemetici.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora povezan s liječenjem bendamustinkloridom prijavljen je u bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Najčešće se pojavljuje unutar 48 sati od primjene prve doze bendamustinklorida te, ako se ne intervenira, može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno praćenje biokemijskih parametara krvi, naročito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjenu lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). Kod istodobne primjene bendamustina i alopurinola prijavljeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima obično je došlo do reakcija na infuziju bendamustinklorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima došlo je do teških anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija. Nakon prvog ciklusa liječenja mora se razgovarati s bolesnicima o mogućim simptomima koji bi ukazivali na reakcije na infuziju. U bolesnika koji su prethodno imali reakcije na infuziju, u sljedećim ciklusima moraju se uzeti u obzir mjere za sprječavanje teških reakcija, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Bolesnici koji su imali alergijske reakcije stupnja 3 ili teže, u pravilu nisu bili ponovno izloženi lijeku.

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Tijekom liječenja žene ne smiju zatrudnjeti. Muškarcima je potrebno savjetovati da ne pokušavaju začeti dijete tijekom liječenja te do 6 mjeseci nakon liječenja. Prije započinjanja liječenja bendamustinkloridom trebaju potražiti savjet o mogućnosti pohranjivanja sjemena, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti izazvane liječenjem.

Ekstravazacija

Ekstravazalna injekcija se mora odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga zahvaćeno područje treba hladiti. Ruka treba biti podignuta. Nije jasna korist dodatne terapije kao što je primjena kortikosteroida.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustinklorid kombinira sa mijelosupresivnim tvarima, učinak na koštanu srž bendamustinklorida i/ili drugih lijekova koji se uzimaju istodobno može se potencirati. Svako liječenje koje loše utječe na opće stanje bolesnika ili oštećuje funkciju koštane srži može povećati toksičnost bendamustinklorida.

Kombinacija bendamustinklorida s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prejakom imunosupresijom, s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti tvorbu antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Taj je rizik povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani svojom osnovnom bolešću.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim citokroma P450 (CYP) 1A2 (vidjeti dio 5.2). Stoga postoji mogućnost interakcije s CYP1A2 inhibitorima kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ili cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su provedena samo u odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o uporabi bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima se bendamustinklorid pokazao embrio/fetoletalnim, teratogenim i genotoksičnim (vidjeti dio 5.3).

Bendamustinklorid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to evidentno potrebno. Majka mora biti obaviještena o riziku za plod. Ako je liječenje bendamustinkloridom apsolutno neophodno tijekom trudnoće, ili ako dođe do trudnoće tijekom liječenja, bolesnicu treba obavijestiti o rizicima za nerođeno dijete i pažljivo je nadzirati. Treba razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Plodnost

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju i prije i tijekom liječenja bendamustinkloridom.

Muškarce liječene bendamustinkloridom treba savjetovati da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Isto tako trebaju zatražiti savjet za mogućnost pohrane sjemena prije početka liječenja, zbog moguće trajne neplodnosti kao posljedice liječenja bendamustinkloridom.

Dojenje

Nije poznato prolazi li bendamustin u majčino mlijeko i stoga je bendamustinklorid kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja bendamustinkloridom.

Bendamustinklorid ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja bendamustinkloridom, zabilježeni su ataksija, periferna neuropatija i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće nuspojave s bendamustinkloridom su hematološke nuspojave (leukopenija, trombopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konsitucionalni simptomi (vrućica), gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Tablični prikaz nuspojava

U tablici ispod navedeni su podaci dobiveni kod primjene bendamustinklorida.

NOS (engl. not otherwise specified) = Nije drugačije specificirano

* kombinacija s rituksimabom)

Opis izdvojenih nuspojava

Prijavljeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene, sindrom lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest se može razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon 30- minutne infuzije bendamustinklorida, jednom u svaka 3 tjedna, maksimalna podnošljiva doza (MTD, od engl. Maximum Tolerated Dose,) iznosila je 280 mg/m². Srčani događaji CTC stupnja 2 koji su kompatibilni s ishemičnim promjenama vidljivim na EKG-u, smatrali su se ograničavajućim za dozu.

Daljnjim ispitivanjem s 30- minutnom infuzijom bendamustinklorida, primjenjene na dan 1 i 2, svaka 3 tjedna, ustanovljena je MTD-a od 180 mg/m². Trombocitopenija stupnja 4 je toksičnost koja ograničava dozu. Kardijalna toksičnost ne ograničava dozu kod ovakvog rasporeda primjene.

Protumjere

Nema specifičnog antidota. Može se provesti transplantacija koštane srži i transfuzija (trombociti, koncentrirani eritrociti) ili se mogu davati hematološki faktori rasta kao učinkovite protumjere za kontrolu hematoloških nuspojava.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati u maloj mjeri.