Lorviqua 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lorviqua 100 mg
Lijek Lorviqua indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji nisu prethodno bili liječeni inhibitorom
ALK-a.
Lijek Lorviqua indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om, pozitivnim na ALK čija je bolest uznapredovala nakon:
-
primjene alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije inhibitorom tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) ALK ili
-
primjene krizotiniba i najmanje jednog drugog inhibitora tirozin kinaze ALK.
Liječenje lorlatinibom treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni lijekova protiv raka.
Potrebna je detekcija NSCLC-a pozitivnog na ALK za odabir bolesnika za liječenje lorlatinibom jer su to jedini bolesnici za koje je dokazana korist. Testiranje za NSCLC pozitivan na ALK trebaju napraviti laboratoriji s dokazanim iskustvom u specifičnoj tehnologiji koja se koristi. Neodgovarajuća izvedba testa može dovesti do nepouzdanih rezultata testiranja.
Doziranje
Preporučena doza lorlatiniba je 100 mg, a uzima se peroralno jednom na dan.
Trajanje liječenja
Liječenje lorlatinibom treba nastaviti do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Odgođene ili propuštene doze
Ako je doza lijeka Lorviqua propuštena, bolesnik je treba uzeti čim se sjeti, osim u slučaju da je preostalo manje od 4 sata do sljedeće doze jer tada bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti 2 doze istodobno kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Prilagodbe doze
Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze može biti potrebno ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti. Razine smanjenja doze lorlatiniba sažete su u nastavku:
-
prvo smanjenje doze: 75 mg peroralno jednom na dan
-
drugo smanjenje doze: 50 mg peroralno jednom na dan.
Potrebno je trajno prekinuti primjenu lorlatiniba ako bolesnik ne podnosi dozu od 50 mg peroralno jednom na dan.
Preporuke za prilagodbu doze zbog toksičnosti i za bolesnike u kojih se razvije atrioventrikularni (AV) blok navedene su u tablici 1.
Tablica 1. Preporučene prilagodbe doze lorlatiniba zbog nuspojava
| Nuspojavaa | Doziranje lorlatiniba |
| Hiperkolesterolemija ili hipertrigliceridemija | |
| blaga hiperkolesterolemija(kolesterol između GGN-a i 300 mg/dl ili između GGN-a i 7,75 mmol/l)ILIumjerena hiperkolesterolemija (kolesterol između 301 i 400 mg/dl ili između 7,76 i 10,34 mmol/l)ILIblaga hipertrigliceridemija(trigliceridi između 150 i 300 mg/dl ili 1,71 i 3,42 mmol/l)ILIumjerena hipertrigliceridemija | Uvedite ili prilagodite terapiju za smanjenje koncentracije lipidab u skladu s odgovarajućim uputama o propisivanju; nastavite s primjenom iste doze lorlatiniba. |
| Nuspojavaa | Doziranje lorlatiniba |
| (trigliceridi između 301 i 500 mg/dl ili 3,43 i 5,7 mmol/l) | |
| teška hiperkolesterolemija(kolesterol između 401 i 500 mg/dl ili između 10,35 i 12,92 mmol/l)ILIteška hipertrigliceridemija(trigliceridi između 501 i 1000 mg/dl ili 5,71 i 11,4 mmol/l) | Uvedite terapiju za smanjenje koncentracije lipidab; ako bolesnik već prima terapiju za smanjenje koncentracije lipida, povećajte dozu te terapijeb u skladu s odgovarajućim uputama o propisivanju; ili prijeđite na novu terapiju za smanjenje koncentracije lipidab. Nastavite s primjenom iste doze lorlatiniba bez prekida. |
| hiperkolesterolemija koja je opasna po život (kolesterol iznad 500 mg/dl iliiznad 12,92 mmol/l) ILIhipertrigliceridemija koja je opasna po život (trigliceridi iznad 1000 mg/dl iliiznad 11,4 mmol/l) | Uvedite terapiju za smanjenje koncentracije lipidab ili povećajte dozu ove terapijeb u skladu s odgovarajućim uputama o propisivanju ili prijeđite na novu terapiju za smanjenje koncentracije lipidab. Ne primjenjujte lorlatinib dok se hiperkolesterolemija i/ili hipertrigliceridemija ne vrate na umjereni ili blagi stupanj težine.Ponovno primijenite istu dozu lorlatiniba i maksimalno povećajte terapiju za smanjenje koncentracije lipidab u skladu s odgovarajućim uputama o propisivanju.Ako se teška hiperkolesterolemija i/ili hipertrigliceridemija vrate unatoč maksimalno povećanoj terapiji za smanjenje koncentracije lipidab uskladu s odgovarajućim uputama o propisivanju, smanjite dozu lorlatiniba za 1 razinu. |
| Učinci na središnji živčani sustav (SŽS) (obuhvaća psihotične učinke i promjene u kognitivnim funkcijama, raspoloženju, mentalnom stanju ili govoru) | |
| Ne primjenjujte dozu dok toksičnost ne bude niža od ili jednaka 1. stupnju. Potom nastavite primjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu. | |
| 4. stupanj: opasni po život/indicirana je hitna intervencija | Trajno prekinite primjenu lorlatiniba. |
| Povećane razine lipaze/amilaze | |
| 3. stupanj: teške ILI4. stupanj: opasne po život/indicirana je hitna intervencija | Ne primjenjujte lorlatinib dok se lipaze ili amilaze ne vrate na početne vrijednosti. Potom nastavite primjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu. |
| Intersticijska plućna bolest / pneumonitis | |
| Ne primjenjujte lorlatinib dok se simptomi ne vrate na početne vrijednosti i razmotrite uvođenje kortikosteroida. Nastavite primjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu.Trajno prekinite primjenu lorlatiniba ako su se intersticijska plućna bolest / pneumonitis vratili ili nema oporavka nakon 6 tjedana od prekida liječenjalorlatinibom i početka liječenja steroidima. | |
-
stupanj: umjereni ILI
-
stupanj: teški
-
stupanj: blagi ILI
-
stupanj: umjereni
| Nuspojavaa | Doziranje lorlatiniba |
| Trajno prekinite primjenu lorlatiniba. | |
| Produljenje PR-intervala/atrioventrikularni (AV) blok | |
| AV blok prvog stupnja: asimptomatski | Nastavite s primjenom iste doze lorlatiniba bez prekida. Uzmite u obzir učinke istodobno primijenjenih lijekova te procijenite i korigirajte poremećaj ravnoteže elektrolita koji može produljitiPR-interval. Pomno pratite EKG/simptome potencijalno povezane s AV blokom. |
| AV blok prvog stupnja: simptomatski | Ne primjenjujte lorlatinib. Uzmite u obzir učinke istodobno primijenjenih lijekova te procijenite i korigirajte poremećaj ravnoteže elektrolita koji može produljiti PR-interval. Pomno pratite EKG/simptome potencijalno povezane s AV blokom. Ako se simptomipovuku, nastavite primjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu. |
| AV blok drugog stupnja asimptomatski | Ne primjenjujte lorlatinib. Uzmite u obzir učinke istodobno primijenjenih lijekova te procijenite i korigirajte poremećaj ravnoteže elektrolita koji može produljiti PR-interval. Pomno pratite EKG/simptome potencijalno povezane s AV blokom. Ako sljedeći EKG ne pokazuje AV blok drugog stupnja, nastaviteprimjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu. |
| AV blok drugog stupnja simptomatski | Ne primjenjujte lorlatinib. Uzmite u obzir učinke istodobno primijenjenih lijekova te procijenite i korigirajte poremećaj ravnoteže elektrolita koji može produljiti PR-interval. Uputite na promatranje i praćenje srca. Razmotrite ugradnju elektrostimulatora srca (engl. pacemaker) u slučaju dugotrajnog simptomatskog AV bloka. Ako se simptomi i AV blok drugog stupnja povuku ili ako se bolesnik vrati na asimptomatski AV blok prvog stupnja, nastaviteprimjenjivati dozu lorlatiniba smanjenu za 1 razinu. |
| Potpuni AV blok | Ne primjenjujte lorlatinib. Uzmite u obzir učinke istodobno primijenjenih lijekova te procijenite i korigirajte poremećaj ravnoteže elektrolita koji može produljiti PR-interval. Uputite na promatranje i praćenje srca. Ugradnja elektrostimulatora srca može biti indicirana za teške simptome povezane sAV blokom. Ako se AV blok ne povuče, potrebno je razmotriti ugradnju trajnog elektrostimulatora srca.Ako je elektrostimulator srca ugrađen, nastavite primjenjivati punu dozu lorlatiniba. Ako nije ugrađen elektrostimulator srca, nastavite s dozom lorlatinibasmanjenom za 1 razinu tek kada se simptomi povuku, a PR-interval bude manji od 200 ms. |
-
stupanj: teški ILI
-
stupanj: opasni po život/indicirana je hitna intervencija
| Nuspojavaa | Doziranje lorlatiniba | |
| Hipertenzija | ||
| 3. stupanj (sistolički krvni tlak veći od ili jednak 160 mmHg ili dijastolički krvni tlak veći od ili jednak 100 mmHg; indicirana medicinska intervencija; više od jednog antihipertenziva ili indicirana intenzivnija terapija od prethodno primijenjene) | Ne primjenjujte lorlatinib dok se hipertenzija ne oporavi na 1. stupanj ili manje (sistolički krvni tlak manji od 140 mmHg i dijastolički krvni tlak manji od 90 mmHg), zatim nastavite primjenjivati istu dozu lorlatiniba.Ako se ponovno pojavi hipertenzija 3. stupnja, ne primjenjujte lorlatinib do oporavka na 1. stupanj ili manje te nastavite primjenjivati smanjenu dozu.Ako se optimalnim medicinskim liječenjem ne možepostići odgovarajuća kontrola hipertenzije, trajno prekinite primjenu lorlatiniba. | |
| 4. stupanj (posljedice koje mogu ugroziti život, indicirana hitna intervencija) | Ne primjenjujte lorlatinib do oporavka na 1. stupanj ili manje te zatim nastavite primjenjivati smanjenu dozu ili trajno prekinite primjenu lorlatiniba.Ako se ponovno pojavi hipertenzija 4. stupnja, trajno prekinite primjenu lorlatiniba. | |
| Hiperglikemija | ||
| 3. stupanj ILI4. stupanj (perzistirajuća hiperglikemija veća od 250 mg/dl usprkos optimalnoj terapiji za liječenje hiperglikemije) | Ne primjenjujte lorlatinib dok hiperglikemija ne bude pod odgovarajućom kontrolom te zatim nastavite primjenjivati sljedeću nižu dozu lorlatiniba.Ako se optimalnim medicinskim liječenjem ne može postići odgovarajuća kontrola hiperglikemije, trajno prekinite primjenu lorlatiniba. | |
| Druge nuspojave | ||
| Razmislite o tome da ne mijenjate dozu ili je smanjite za 1 razinu doze, prema kliničkoj potrebi. | ||
| Veće od ili jednake 3. stupnju: teške | Ne primjenjujte lorlatinib dok se simptomi ne povuku na one manje od ili jednake 2. stupnju ili početnoj vrijednosti. Potom nastavite primjenjivati dozulorlatiniba smanjenu za 1 razinu. | |
-
stupanj: blage ILI
-
stupanj: umjerene
Kratice: SŽS = središnji živčani sustav; CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events); EKG = elektrokardiogram;
HMG CoA = 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A; NCI = Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute); GGN = gornja granica normale.
a Kategorije stupnjeva temelje se na NCI CTCAE klasifikacijama.
b Terapija za smanjenje koncentracije lipida može uključivati: inhibitor HMG CoA reduktaze, nikotinsku kiselinu, derivate fibratne kiseline ili etilne estere omega-3 masnih kiselina.
Snažni inhibitori citokroma P-450 (CYP) 3A4/5
Istodobna primjena lorlatiniba s lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4/5 i proizvodima koji sadrže sok od grejpa može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebno istodobno primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, mora se sniziti početna
doza lorlatiniba od 100 mg jednom na dan na dozu od 75 mg jednom na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Ako se prekine istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4/5, potrebno je nastaviti s lorlatinibom u dozi koja se primjenjivala prije uvođenja snažnog inhibitora CYP3A4/5 te nakon razdoblja potpune eliminacije lijeka iz organizma (engl. washout period) od 3 do 5 poluvjekova snažnog inhibitora CYP3A4/5.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Zbog ograničenih podataka o ovoj populaciji ne može se dati preporuka za doziranje u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [apsolutna procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR): ≥ 30 ml/min]. Preporučuje se primjena smanjene doze lorlatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutna vrijednost eGFR-a < 30 ml/min), npr. početna doza od 75 mg primijenjena peroralno jednom na dan (vidjeti dio 5.2). Nema podataka za bolesnike na bubrežnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Preporučuje se smanjenje početne doze lorlatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sa 100 mg na 50 mg peroralno jednom na dan (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lorlatiniba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Lorviqua namijenjen je za peroralnu primjenu.
Bolesnike treba potaknuti da uzimaju svoju dozu lorlatiniba u približno isto vrijeme svaki dan s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele (ne smiju se žvakati, lomiti ili dijeliti prije gutanja). Tableta se ne smije uzeti ako je slomljena, napuknuta ili oštećena na neki drugi način.
Hiperlipidemija
Primjena lorlatiniba povezana je s povišenim kolesterolom i trigliceridima u serumu (vidjeti dio 4.8).
Medijan vremena pojave jakog povećanja kolesterola i triglicerida u serumu iznosi 201 dan (raspon: od 29 do 729 dana), odnosno 127 dana (raspon: od 15 do 1367 dana). Potrebno je pratiti kolesterol i trigliceride u serumu prije početka liječenja lorlatinibom; 2, 4 i 8 tjedana nakon početka
liječenja lorlatinibom te nakon toga redovito. Ako je indicirano, uvedite ili povećajte dozu lijekova za smanjenje koncentracije lipida (vidjeti dio 4.2).
Učinci na središnji živčani sustav
U bolesnika koji su primali lorlatinib opaženi su učinci na središnji živčani sustav, uključujući psihotične učinke i promjene u kognitivnoj funkciji, raspoloženju, mentalnom stanju ili govoru (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima u kojih se pojave učinci na središnji živčani sustav može biti potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).
Atrioventrikularni blok
Lorlatinib je ispitivan u populaciji bolesnika koja nije uključivala one bolesnike koji su imali AV blok drugog ili trećeg stupnja (osim ako su imali elektrostimulator) ili bilo koji AV blok s PR-intervalom
> 220 ms. Zabilježeno je produljenje PR-intervala i AV blok u bolesnika koji primaju lorlatinib (vidjeti dio 5.2). Pratite EKG prije početka liječenja lorlatinibom i mjesečno nakon toga, osobito u bolesnika sklonih stanjima koja dovode do pojave klinički značajnih srčanih događaja. U bolesnika koji razviju AV blok može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke
Smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke zabilježeno je u bolesnika koji primaju lorlatinib i koji su imali početnu procjenu i najmanje jednu kontrolnu procjenu istisne frakcije lijeve klijetke. Nije moguće odrediti uzročni odnos između učinaka na promjene u srčanoj kontraktilnosti i lorlatiniba na temelju dostupnih podataka iz kliničkog ispitivanja. U bolesnika s čimbenicima srčanog rizika i bolesnika sa stanjima koja mogu utjecati na istisnu frakciju lijeve klijetke, potrebno je razmotriti praćenje srčane aktivnosti, uključujući procjenu istisne frakcije lijeve klijetke prije početka i tijekom liječenja. U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju značajni znakovi/simptomi srčanih bolesti, potrebno je razmotriti praćenje srčane aktivnosti, uključujući procjenu istisne frakcije lijeve klijetke.
Povećane razine lipaze i amilaze
U bolesnika koji su primali lorlatinib pojavile su se povećane razine lipaze i/ili amilaze (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena do pojave povećanja razine lipaze i amilaze u serumu iznosi 169 dana
(raspon: od 1 do 1755 dana), odnosno 158 dana (raspon: od 1 do 1932 dana). Potrebno je uzeti u obzir rizik od pankreatitisa u bolesnika koji primaju lorlatinib zbog istodobne hipertrigliceridemije i/ili potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Zbog mogućeg povećanja razina lipaza i amilaza, bolesnike je potrebno pratiti prije početka liječenja lorlatinibom i redovito nakon toga prema kliničkoj potrebi (vidjeti dio 4.2).
Intersticijska plućna bolest / pneumonitis
Uz primjenu lorlatiniba pojavile su se teške plućne nuspojave ili plućne nuspojave opasne po život, koje se podudaraju s intersticijskom plućnom bolesti / pneumonitisom (vidjeti dio 4.8). U svakog bolesnika u kojeg se pogoršavaju respiratorni simptomi koji ukazuju na intersticijsku plućnu
bolest / pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i vrućica) treba odmah provesti pretrage na intersticijsku plućnu bolest / pneumonitis. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno obustaviti i/ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
U bolesnika koji su primali lorlatinib prijavljena je hipertenzija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolirati krvni tlak prije početka primjene lorlatiniba. Tijekom liječenja lorlatinibom treba pratiti krvni tlak nakon 2 tjedna i poslije toga najmanje jednom mjesečno. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti s primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).
Hiperglikemija
U bolesnika koji su primali lorlatinib pojavila se hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je procijeniti razinu glukoze u serumu natašte prije početka primjene lorlatiniba i nakon toga je pratiti periodično prema nacionalnim smjernicama. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti s primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).
Interakcije lijekova
U ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima istodobna primjena lorlatiniba i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4/5, bila je povezana s povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT-a) i aspartat aminotransferaze (AST-a) bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena snažnog induktora CYP3A4/5 je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Nisu zabilježene klinički značajne promjene u rezultatima pretraga jetrene funkcije u zdravih ispitanika nakon što su primili kombinaciju lorlatiniba i umjerenog induktora enzima CYP3A4/5 modafinila (vidjeti dio 4.5).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonalna kontracepcijska sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih lijekova (vidjeti dio 4.5).
Plodnost i trudnoća
Muški bolesnici sa ženskim partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ, dok muški bolesnici s trudnim partnericama moraju koristiti prezervative tijekom liječenja lorlatinibom i još najmanje 14 tjedana nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Plodnost muškarca može biti smanjena tijekom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3).
Muškarci trebaju prije liječenja potražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti. Potrebno je savjetovati žene reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tijekom liječenja lorlatinibom potrebna je visokoučinkovita nehormonalna metoda kontracepcije za bolesnice jer hormonalna kontracepcijska sredstva mogu postati neučinkovita zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Ako se ne može izbjeći hormonalna metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji s hormonalnom metodom. Potrebno je nastaviti s primjenom učinkovite kontracepcije najmanje 35 dana nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.6). Nije poznato utječe li lorlatinib na plodnost žena.
Nepodnošenje laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti od 25 mg ili 100 mg. Bolesnici na prehrani s niskim udjelom natrija trebaju znati da ovaj lijek sadrži zanemarive količine natrija.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib primarno metabolizira putem CYP3A4 i
uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4 s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.
Učinak drugih lijekova na lorlatinib
Induktori CYP3A4/5
Rifampicin, snažan induktor CYP3A4/5, primijenjen peroralno u dozama od 600 mg jednom na dan tijekom 12 dana, smanjio je u zdravih dobrovoljaca za 85 % srednju vrijednost površine ispod krivulje lorlatiniba uz vremenski profil ekstrapoliran od nule do beskonačnog vremena (engl. area under the curve from time zero to infinity, AUCinf) i Cmax za 76 % kod pojedinačne peroralno primijenjene doze
lorlatiniba od 100 mg, te su opažena i povećanja AST-a i ALT-a. Istodobna primjena lorlatiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom i gospinom travom) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi. Primjena snažnog induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Nisu zabilježene klinički značajne promjene u rezultatima pretraga jetrene funkcije nakon primjene kombinacije pojedinačne peroralne doze lorlatiniba od 100 mg i umjerenog induktora enzima CYP3A4/5 modafinila (400 mg jednom na dan tijekom 19 dana) u zdravih dobrovoljaca. Istodobna primjena modafinila nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku lorlatiniba.
Inhibitori CYP3A4/5
Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primijenjen peroralno u dozama od 200 mg jednom na dan tijekom 5 dana povećao je u zdravih dobrovoljaca srednju vrijednost AUCinf lorlatiniba za 42 % i Cmax za 24 % kod pojedinačne peroralne doze lorlatiniba od 100 mg. Istodobna primjena lorlatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. boceprevirom, kobicistatom, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, troleandomicinom, vorikonazolom, ritonavirom, paritaprevirom u kombinaciji s ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom te ritonavirom u kombinaciji bilo s elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Proizvodi koji sadrže grejp također mogu povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi te ih je potrebno izbjegavati. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5. Ako se istodobno mora primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).
Učinak lorlatiniba na druge lijekove
Supstrati CYP3A4/5
In vitro ispitivanja pokazala su da je lorlatinib o vremenu ovisan inhibitor, a također i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib primijenjen u dozi od 150 mg peroralno jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 2 mg midazolama (supstrat osjetljiv na CYP3A) za 61 % odnosno 50 %; dakle, lorlatinib je umjereni induktor CYP3A. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonalna kontracepcijska sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih lijekova (vidjeti dio 4.4).
Supstrati enzima CYP2B6
Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 100 mg bupropiona (kombinirani supstrat enzima CYP2B6 i CYP3A4) za 49,5 % odnosno 53 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebna prilagodba doze kada se lorlatinib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP2B6.
Supstrati enzima CYP2C9
Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 500 mg tolbutamida (supstrat osjetljiv na enzim CYP2C9) za 43 % odnosno 15 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebna prilagodba doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP2C9. Međutim, u slučaju istodobnog liječenja lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem enzima CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulansi) bolesnike je potrebno pratiti.
Supstrati UGT-a
Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 500 mg acetaminofena (supstrata UGT-a, SULT-a te
enzima CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) za 45 % odnosno 28 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor UGT-a i nije potrebna prilagodba doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem UGT-a.
Međutim, u slučaju istodobnog liječenja lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem UGT-a bolesnike je potrebno pratiti.
Supstrati P-glikoproteina
Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 60 mg feksofenadina [supstrat osjetljiv na P-glikoprotein (P-gp)] za 67 % odnosno 63 %. Prema tome, lorlatinib je umjeren induktor P-gp-a. Potreban je oprez kada se lijekovi s uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp-a (npr. digoksin, dabigatraneteksilat) primjenjuju u kombinaciji s lorlatinibom zbog mogućih smanjenih koncentracija navedenih supstrata u plazmi.
In vitro ispitivanja inhibicija i indukcija drugih enzima CYP
In vitro lorlatinib ima mali potencijal za uzrokovanje interakcija lijekova indukcijom CYP1A2.
In vitro ispitivanja s prijenosnicima lijekova, isključujući P-gp
In vitro ispitivanja pokazala su da lorlatinib može imati potencijal za inhibiciju proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP, u probavnom traktu), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 pri klinički značajnim koncentracijama. Lorlatinib se u kombinaciji sa supstratima BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 mora primjenjivati uz oprez, jer se klinički značajne promjene u izloženosti navedenim supstratima u plazmi ne mogu isključiti.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lorlatinib. Bolesnice moraju koristiti visokoučinkovitu nehormonalnu kontracepciju tijekom liječenja lorlatinibom jer hormonalna kontracepcijska sredstva mogu postati neučinkovita zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako se ne može izbjeći hormonalna metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji s hormonalnom metodom. Potrebno je nastaviti s primjenom učinkovite kontracepcije još najmanje 35 dana nakon završetka terapije.
Muški bolesnici sa ženskim partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ, dok muški bolesnici s trudnim partnericama moraju koristiti prezervative tijekom liječenja lorlatinibom i još najmanje 14 tjedana nakon posljednje doze.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni lorlatiniba u trudnica. Lorlatinib može naštetiti fetusu ako se primjenjuje u trudnica.
Ne preporučuje se koristiti lorlatinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se lorlatinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Lorlatinib se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lorlatinibom i tijekom 7 dana nakon posljednje doze.
Plodnost
Na temelju nekliničkih rezultata o sigurnosti primjene, plodnost muškarca može biti smanjena tijekom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Nije poznato utječe li lorlatinib na plodnost žena. Muškarci trebaju prije liječenja potražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti.
Lorlatinib umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nužan je oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima budući da se u bolesnika mogu pojaviti učinci na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave bile su hiperkolesterolemija (79,0 %), hipertrigliceridemija (67,5 %), edem (55,4 %), periferna neuropatija (44,2 %), umor (30,7 %), povećana tjelesna težina (29,8 %), artralgija (27,8 %), učinci na kognitivne funkcije (27,4 %), proljev (22,7 %) i učinci na raspoloženje (21,4 %).
Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 9,1 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su učinci na kognitivne funkcije i pneumonitis.
Smanjenja doze zbog nuspojava provedena su u 20,1 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su edem, učinci na kognitivne funkcije i periferna neuropatija. Trajni prekid liječenja povezan s nuspojavama dogodio se u 4,0 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najučestalije nuspojave koje su dovele do trajnih prekida liječenja bili su učinci na kognitivne funkcije, periferna neuropatija, pneumonitis i psihotični učinci.
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 prikazuje nuspojave koje su se pojavile u 547 odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC), liječenih lorlatinibom u dozi od 100 mg jednom na dan, iz ispitivanja A (N = 327), ispitivanja CROWN (N = 149) i ispitivanja B (N = 71).
Nuspojave navedene u tablici 2 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti na temelju sljedeće podjele: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema medicinskoj ozbiljnosti.
Tablica 2. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava i nuspojave | Kategorija učestalosti | Svi stupnjevi% | 3. – 4.stupanj% |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija | Vrlo često | 19,6 | 4,4 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperkolesterolemijaa HipertrigliceridemijabHiperglikemija | Vrlo često Vrlo često Često | 79,067,59,7 | 19,220,33,7 |
| Psihijatrijski poremećaji Učinci na raspoloženjecPsihotični učincid Promjene mentalnog stanja | Vrlo često Često Često | 21,46,91,1 | 1,30,90,9 |
| Poremećaji živčanog sustava Učinci na kognitivne funkcijee Periferna neuropatijaf GlavoboljaUčinci na govorg | Vrlo često Vrlo često Vrlo čestoČesto | 27,444,218,68,2 | 3,52,60,70,7 |
| Poremećaji okaPoremećaj vidah | Vrlo često | 16,1 | 0,2 |
| Krvožilni poremećaji Hipertenzija | Vrlo često | 14,8 | 6,0 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaPneumonitisi | Često | 2,4 | 0,7 |
| Poremećaji probavnog sustava ProljevMučnina Zatvor | Vrlo čestoVrlo često Vrlo često | 22,717,616,8 | 1,80,90,2 |
| Poremećaji jetre i žučiPovišene vrijednosti alanin aminotransferaze Povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze | Vrlo često Vrlo često | 14,813,9 | 2,01,5 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osipj | Vrlo često | 14,6 | 0,2 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Proteinurija | Često | 3,7 | 0,4 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaArtralgija Mialgijak | Vrlo često Vrlo često | 27,815,0 | 0,70 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene EdemlUmorm | Vrlo često Vrlo često | 55,430,7 | 2,91,1 |
| PretragePovećana tjelesna težina Povećane razine lipaze Povećane razine amilazeProduljenje PR intervala na EKG-u | Vrlo često Vrlo često Vrlo čestoManje često | 29,812,811,30,7 | 116,82,70 |
U tablici iznad, nuspojave koje predstavljaju isti medicinski pojam ili stanje svrstane su u istu skupinu i prijavljene kao jedna nuspojava. Nazivi koji su zapravo zabilježeni u ispitivanjima i koji pridonose određenoj nuspojavi navedeni su u zagradama, kao što je prikazano u nastavku.
a Hiperkolesterolemija (uključuje povećane razine kolesterola u krvi, hiperkolesterolemiju).
b Hipertrigliceridemija (uključuje povećane razine triglicerida u krvi, hipertrigliceridemiju).
c Učinci na raspoloženje (uključuju afektivni poremećaj, afektivnu labilnost, agresivnost, agitaciju, bijes, anksioznost, bipolarni poremećaj I, depresivno raspoloženje, depresiju, simptom depresije, euforično raspoloženje, razdražljivost, maniju, promijenjeno raspoloženje, promjene raspoloženja, napadaj panike, promjenu osobnosti, stres).
d Psihotični učinci (uključuju slušnu halucinaciju, halucinaciju, vidnu halucinaciju).
e Učinci na kognitivne funkcije (uključuju događaje iz klasifikacije organskih sustava navedene u dijelu
„Poremećaji živčanog sustava”: amneziju, kognitivni poremećaj, demenciju, poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, mentalno oštećenje i također uključuju događaje iz klasifikacije organskih sustava navedene u dijelu „Psihijatrijski poremećaji”: deficit pažnje/hiperaktivni poremećaj, stanje konfuzije, delirij, dezorijentiranost, poremećaj čitanja). U sklopu ovih učinaka pojmovi iz klasifikacije organskih sustava navedeni u dijelu „Poremećaji živčanog sustava” bili su češće zabilježeni od pojmova iz klasifikacije organskih sustava navedenih u dijelu „ Psihijatrijski poremećaji”.
f Periferna neuropatija (uključujući osjećaj žarenja, disesteziju, mravinjanje, poremećaj hoda, hipoesteziju, motoričku disfunkciju, mišićnu slabost, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, paralizu peronealnog živca, senzorni poremećaj).
g Učinci na govor (dizartrija, spori govor, poremećaj govora).
h Poremećaj vida (uključujući diplopiju, fotofobiju, fotopsiju, zamućeni vid, smanjenu oštrinu vida, oštećenje vida, zamućenja u vidnom polju).
i Pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest, zasjenjenje na plućima, pneumonitis).
j Osip (uključujući akneiformni dermatitis, makulopapularni osip, pruritični osip, osip).
k Mialgija (uključujući bol u mišićno-koštanom sustavu, mialgiju).
l Edem (uključujući generalizirani edem, edem, periferni edem, periferno oticanje, oticanje).
m Umor (uključujući asteniju, umor).
Opis odabranih nuspojava
Hiperkolesterolemija/hipertrigliceridemija
Nuspojave povećanih razina kolesterola ili triglicerida u serumu zabilježene su u 79,0 % odnosno 67,5 % bolesnika. Među njima, blage ili umjerene nuspojave hiperkolesterolemije ili hipertrigliceridemije pojavile su se u 59,8 %, odnosno 47,2 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do pojave hiperkolesterolemije iznosio je 15 dana (raspon: od 1 do 1921 dan), a do pojave hipertrigliceridemije iznosio je 16 dana (raspon: od 1 do 1921 dan). Medijan trajanja hiperkolesterolemije i hipertrigliceridemije iznosio je 526 dana, odnosno 519 dana.
Učinci na središnji živčani sustav
Nuspojave u središnjem živčanom sustavu bile su prvenstveno učinci na kognitivne funkcije (27,4 %), učinci na raspoloženje (21,4 %), učinci na govor (8,2 %) i psihotični učinci (6,9 %) te su uglavnom bile blage, prolazne i povukle su se spontano pri odgodi u primjeni doze i/ili smanjenju doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Najčešći učinak na kognitivnu funkciju bilo kojeg stupnja bio je poremećaj pamćenja (10,8 %), a najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su stanje konfuzije i kognitivni poremećaj (1,6 % odnosno 0,7 %). Najčešći učinak na raspoloženje bilo kojeg stupnja bila je anksioznost (7,3 %), dok su najčešće nuspojave 3. i 4. stupnja bile razdražljivost (0,7 %), depresija (0,4 %), anksioznost, agitacija i bipolarni poremećaj tipa I (0,2 % svaki). Najčešći učinak na govor bilo kojeg stupnja bila je dizartrija (3,8 %), a nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su dizartrija (0,4 %), spori govor i poremećaj govora (0,2 % svaki). Najčešći psihotični učinak bilo kojeg stupnja bila je halucinacija (2,7 %), dok su najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile slušna halucinacija, vidna halucinacija, deluzije, akutna psihoza i shizofreni poremećaj (svaka 0,2 %). Medijan vremena do pojave učinka na kognitivnu funkciju, učinka na raspoloženje, učinka na govor i psihotičnog učinka iznosio je 129, 57, 58 odnosno 27 dana. Medijan trajanja učinka na kognitivnu funkciju, učinka na raspoloženje, učinka na govor i psihotičnog učinka iznosio je 270, 145, 147 odnosno 84 dana.
Hipertenzija
Nuspojave hipertenzije prijavljene su u 14,8 % bolesnika uključenih u ispitivanje A, CROWN (B7461006) i ispitivanje B (B7461027). Među njima su se blage ili umjerene nuspojave hipertenzije pojavile u 8,8 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do pojave hipertenzije iznosio je
295 dana (raspon: 1 do 1990 dana). Medijan trajanja hipertenzije iznosio je 505 dana.
Hiperglikemija
Nuspojave hiperglikemije prijavljene su u 9,7 % bolesnika uključenih u ispitivanje A, CROWN (B7461006) i ispitivanje B (B7461027). Među njima su se blage ili umjerene nuspojave hiperglikemije
pojavile u 6,0 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do pojave hiperglikemije iznosio je 148 dana (raspon: 1 do 1637 dana). Medijan trajanja hiperglikemije iznosio je 118 dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Lorviqua 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01ED05 Mehanizam djelovanja
Lorlatinib je selektivan, adenozin trifosfat (ATP)-kompetitivan inhibitor ALK i c-ros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaza.
U nekliničkim ispitivanjima lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti nemutiranog ALK-a i klinički značajnih mutiranih ALK kinaza u testovima temeljenim na rekombinantnim enzimima i stanicama. Lorlatinib je pokazao izrazitu antitumorsku aktivnost u miševa koji nose tumorske ksenografte koji izražavaju EML4 (engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) fuzije s ALK-inačicom 1 (v1), uključujući mutacije ALK-a L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Za dvije od navedenih mutacija ALK-a, G1202R i I1171T, poznato je da omogućuju rezistenciju na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib. Lorlatinib je ujedno pokazao sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru. Lorlatinib je pokazao aktivnost u miševa koji nose ortotopne implantate tumora na mozgu EML4-ALK ili EML4-ALKL1196M.
Klinička djelotvornost
Prethodno neliječeni uznapredovali NSCLC pozitivan na ALK (ispitivanje CROWN)
Djelotvornost lorlatiniba u liječenju bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na ALK koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za metastatsku bolest dokazana je u otvorenom, randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju B7461006 (ispitivanje CROWN). Bolesnici su morali imati funkcionalni status od 0-2 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i NSCLC pozitivan na ALK utvrđen testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Uvjete za uključivanje u ispitivanje ispunjavali su neurološki stabilni bolesnici s liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama u središnjem živčanom sustavu, uključujući leptomeningealne metastaze. Bolesnici su morali završiti s terapijom zračenjem, uključujući stereotaktičko ili djelomično zračenje mozga unutar 2 tjedna prije randomizacije; zračenje cijelog mozga unutar 4 tjedna prije randomizacije.
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali lorlatinib u dozi od 100 mg peroralno jednom na dan ili krizotinib u dozi od 250 mg peroralno dva puta na dan. Randomizacija bolesnika bila je raslojena prema etničkom porijeklu (azijsko naspram neazijskog) i prisutnosti ili odsutnosti metastaza u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja. Liječenje obiju skupina nastavilo se
do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti utvrđeno slijepom neovisnom centralnom procjenom prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1 (v1.1). Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje, preživljenje bez napredovanja bolesti prema procjeni ispitivača, drugo preživljenje bez napredovanja bolesti i podaci povezani s procjenom tumora prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni, uključujući stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do intrakranijalne progresije. U bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja, dodatne mjere ishoda bile su stopa objektivnog intrakranijalnog odgovora i trajanje intrakranijalnog odgovora, sve prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni.
Ukupno je 296 bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala lorlatinib (n=149) ili krizotinib (n=147). Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su: medijan dobi 59 godina (raspon: od 26 do 90 godina), dob ≥ 65 godina (35 %), 59 % žena te 49 % bolesnika bijele,
44 % bolesnika azijske i 0,3 % bolesnika crne rase. Većina bolesnika je imala adenokarcinom (95 %) i nikad nisu pušili (59 %). Metastaze u središnjem živčanom sustavu utvrđene slijepom neovisnom centralnom procjenom neuroradiologa bile su prisutne u 26 % (n=78) bolesnika: među njima je
30 bolesnika imalo mjerljive lezije u središnjem živčanom sustavu.
Rezultati iz ispitivanja CROWN sažeto su prikazani u tablici 3. Do datuma završetka prikupljanja podataka podaci o ukupnom preživljenju i drugom preživljenju bez napredovanja bolesti nisu bili spremni.
Tablica 3. Ukupni rezultati djelotvornosti u ispitivanju CROWN
| Parametar djelotvornosti | LorlatinibN=149 | KrizotinibN=147 |
| Medijan trajanja praćenja, mjeseci(95 % CI)a | 18(16, 20) | 15(13, 18) |
| Preživljenje bez napredovanja bolesti prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni | ||
| Broj bolesnika s događajem, n (%) | 41 (28 %) | 86 (59 %) |
| Progresivna bolest, n (%) | 32 (22 %) | 82 (56 %) |
| Smrtni slučajevi, n (%) | 9 (6 %) | 4 (3 %) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 9 (8, 11) |
| Omjer hazarda (95 % CI)b | 0,28 (0,19; 0,41) | |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj bolesnika s događajem, n (%) | 23 (15 %) | 28 (19 %) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
| Omjer hazarda (95 % CI)b | 0,72 (0,41; 1,25) | |
| Preživljenje bez napredovanja bolesti prema procjeni ispitivača | ||
| Broj bolesnika s događajem, n (%) | 40 (27 %) | 104 (71 %) |
| Progresivna bolest, n (%) | 34 (23 %) | 99 (67 %) |
| Smrtni slučajevi, n (%) | 6 (4 %) | 5 (3 %) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 9 (7, 11) |
| Omjer hazarda (95 % CI)b | 0,21 (0,14; 0,31) | |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| Ukupan odgovor prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni | ||
| Stopa ukupnog odgovora, n (%) | 113 (76 %) | 85 (58 %) |
| (95% CI)c | (68, 83) | (49, 66) |
| Vrijeme do intrakranijalne progresije | ||
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 16,6 (11, NP) |
| Omjer hazarda (95 % CI)b | 0,07 (0,03; 0,17) | |
| Trajanje odgovora | ||
| Broj bolesnika s odgovorom, n | 113 | 85 |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 11 (9, 13) |
| Parametar djelotvornosti | Lorlatinib N=149 | Krizotinib N=147 |
| Ukupni intrakranijalni odgovor u bolesnikas mjerljivim lezijama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja | N=17 | N=13 |
| Stopa intrakranijalnog odgovora, n (%) | 14 (82 %) | 3 (23 %) |
| (95 % CI)c | (57, 96) | (5, 54) |
| Potpuni odgovor | 71 % | 8 % |
| Trajanje odgovora | ||
| Broj bolesnika s odgovorom | 14 | 3 |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 10 (9, 11) |
| Ukupni intrakranijalni odgovor u bolesnika s bilo kakvim mjerljivim ili nemjerljivim lezijama u središnjem živčanom sustavu napočetku ispitivanja | N=38 | N=40 |
| Stopa intrakranijalnog odgovora, n (%) | 25 (66 %) | 8 (20 %) |
| (95 % CI) c | (49, 80) | (9, 36) |
| Potpuni odgovor | 61 % | 15 % |
| Trajanje odgovora | ||
| Broj bolesnika s odgovorom | 25 | 8 |
| Medijan, mjeseci (95 % CI)a | NP (NP, NP) | 9 (6, 11) |
Kratice: CI (engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; N/n=broj bolesnika; NP=nije procjenjivo.
* p-vrijednost na temelju jednostranog stratificiranog log-rang testa.
a Na temelju metode Brookmeyera i Crowleya.
b Omjer hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda; pod proporcionalnim hazardima, omjer hazarda < 1 ukazuje na smanjenje stope hazarda u korist lorlatiniba.
c Primjenom egzaktne metode na temelju binomske distribucije.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez napredovanja bolesti prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni u ispitivanju CROWN
Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika.
Korist od liječenja lorlatinibom bila je usporediva među podskupinama početnih značajki bolesnika i bolesti, uključujući bolesnike s metastazama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (n=38, omjer hazarda=0,2; 95 % CI: 0,10-0,43) i bolesnike bez metastaza u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (n=111, omjer hazarda=0,32; 95 % CI: 0,20-0,49).
Uznapredovali NSCLC pozitivan na ALK prethodno liječen s inhibitorom kinaze ALK
Primjena lorlatiniba u liječenju uznapredovalog NSCLC-a pozitivnog na ALK nakon liječenja najmanje jednim inhibitorom tirozin kinaze ALK druge generacije, ispitivana je u ispitivanju A, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom i ispitivanju B, multicentričnom ispitivanju faze 4 s jednom skupinom. U ispitivanju A je ukupno 139 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na ALK nakon liječenja najmanje jednim inhibitorom tirozin kinaze ALK druge generacije bilo uključeno u dio ispitivanja faze 2. U ispitivanju B je ukupno 71 bolesnik s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na ALK bio uključen u ispitivanje nakon prethodnog liječenja jednim inhibitorom tirozin kinaze ALK (alektinibom ili ceritinibom). U oba ispitivanja bolesnici su neprekidno primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg peroralno jednom na dan.
U ispitivanju A primarna mjera ishoda djelotvornosti u dijelu ispitivanja faze 2 bila je stopa objektivnog odgovora, uključujući intrakranijalnu (IK) stopu objektivnog odgovora, prema neovisnoj središnjoj procjeni u skladu s modificiranim RECIST-om, v1.1. Sekundarne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora, trajanje IK odgovora, vrijeme do prvog tumorskog odgovora i preživljenje bez napredovanja bolesti. U ispitivanju B je primarna mjera ishoda djelotvornosti bila stopa objektivnog odgovora, prema neovisnoj središnjoj procjeni u skladu s RECIST-om, v1.1. Sekundarne mjere ishoda uključivale su IK stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora, trajanje IK odgovora, vrijeme do prvog tumorskog odgovora, vrijeme do progresije tumora i preživljenje bez napredovanja bolesti.
Demografski podaci za 139 bolesnika u ispitivanju A s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na ALK nakon liječenja najmanje jednim inhibitorom tirozin kinaze ALK druge generacije pokazuju da je među bolesnicima bilo 56 % žena, 48 % bijelaca, 38 % osoba azijskog porijekla, medijan dobi bio je 53 godine (u rasponu od 29 do 83 godine) dok je 16 % bolesnika imalo ≥ 65 godina. U 96 % bolesnika funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1. Na početku ispitivanja metastaze u mozgu bile su prisutne u 67 % bolesnika. Od 139 bolesnika, 20 % prethodno je primilo 1 inhibitor tirozin kinaze ALK, ne uključujući krizotinib, 47 % prethodno je primilo 2 inhibitora tirozin kinaze ALK, a 33% je prethodno primilo 3 ili više inhibitora tirozin kinaze ALK.
Demografski podaci za 71 bolesnika u ispitivanju B s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na ALK čija je bolest uznapredovala nakon prethodnog liječenja jednim inhibitorom tirozin kinaze ALK (alektinibom ili ceritinibom), sa ili bez kemoterapije, pokazuju da je među bolesnicima bilo 42% žena, 76% bijelaca, 21% osoba azijskog porijekla, a medijan dobi bio je 59 godina (u rasponu od 26 do
87 godina) dok je 32 % bolesnika imalo ≥ 65 godina. Funkcionalni status prema ECOG-u na početku ispitivanja iznosio je 0 u 52 % ili 1 u 48 % bolesnika. Na početku ispitivanja metastaze u mozgu bile su prisutne u 42 % bolesnika. Od 71 bolesnika, 85 % prethodno je primilo alektinib, a 15 % ceritinib kao inhibitore tirozin kinaze ALK.
Glavni rezultati djelotvornosti za ispitivanje A i ispitivanje B navedeni su u tablicama 4 i 5.
Tablica 4. Ukupni rezultati djelotvornosti u ispitivanju A i ispitivanju B prema prethodnom liječenju
| Parametar djelotvornosti | Jedan prethodan TKI ALKas prethodnom kemoterapijom ili bez nje(N = 99)b | Dva ili više prethodnih TKI ALK s prethodnom kemoterapijom ili bez nje(N = 111)c |
| Stopa objektivnog odgovorad (95 % CI)potpuni odgovor, ndjelomični odgovor, n | 42,4 %(32,5; 52,8)537 | 39,6 %(30,5; 49,4)242 |
| Trajanje odgovoramedijan, mjeseci (95 % CI) | NP (7,8; NP) | 9,9 (5,7; 24,4) |
| Preživljenje bez napredovanja bolestimedijan, mjeseci (95 % CI) | 8,3 (6,3; 16,5) | 6,9 (5,4; 9,5) |
Kratice: ALK = kinaza anaplastičnog limfoma; CI = interval pouzdanosti; ICR (engl. Independent Central Review) = neovisna središnja procjena; N/n = broj bolesnika; NP = nije procjenjivo; TKI = inhibitor tirozin kinaze.
a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.
b Objedinjeni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja A i B
c Samo rezultati djelotvornosti iz ispitivanja A
d Prema ICR-u.
Tablica 5. Rezultati intrakranijalne* djelotvornosti u ispitivanju A i ispitivanju B prema prethodnom liječenju
| Parametar djelotvornosti | Jedan prethodan TKI ALKa s prethodnom kemoterapijomili bez nje(N = 19)b | Dva ili više prethodnih TKI ALK s prethodnom kemoterapijom ili bez nje(N = 48)c |
| Stopa objektivnog odgovorad | 63,2 % | 52,1 % |
| (95 % CI) | (38,4; 83,7) | (37,2; 66,7) |
| potpuni odgovor, n | 4 | 10 |
| djelomični odgovor, n | 8 | 15 |
| Trajanje intrakranijalnog | ||
| odgovora | NP | 12,4 |
| medijan, mjeseci (95 % CI) | (4,2; NP) | (6,0; NP) |
Kratice: ALK=kinaza anaplastičnog limfoma; CI=interval pouzdanosti; ICR=neovisna središnja procjena; N/n=broj bolesnika; NP=nije procjenjivo; TKI=inhibitor tirozin kinaze.
* U bolesnika s najmanje jednom mjerljivom metastazom u mozgu na početku ispitivanja.
a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.
b Objedinjeni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja A i B
c Samo rezultati djelotvornosti iz ispitivanja A
d Prema ICR-u.
Što se tiče ukupne djelotvornosti u populaciji od 210 bolesnika, 86 bolesnika imalo je objektivni odgovor potvrđen neovisnom središnjom procjenom s medijanom vremena do prvog tumorskog odgovora od 1,4 mjeseca (u rasponu od 1,2 do 16,6 mjeseci). Stopa objektivnog odgovora za osobe azijskog porijekla iznosila je 48,5 % (95 % CI: 36,2; 61,0) i 35,7 % za osobe koje nisu azijskog porijekla (95 % CI: 27,4; 44,6). Među 37 bolesnika s objektivnim IK tumorskim odgovorom i najmanje jednom mjerljivom metastazom u mozgu na početku ispitivanja potvrđenom neovisnom središnjom procjenom, medijan vremena do prvog IK tumorskog odgovora iznosio je 1,4 mjeseca (u rasponu od 1,2 do 16,2 mjeseca). Stopa IK objektivnog odgovora iznosila je 58,3 % za osobe azijskog porijekla (95 % CI: 36,6; 77,9) i 47,2 % za osobe koje nisu azijskog porijekla (95 % CI: 30,4; 64,5).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lorlatiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom pluća (karcinom malih i nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Vršne koncentracije lorlatiniba u plazmi dosegnute su brzo, s medijanom Tmax od 1,2 sata nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg i 2,0 sata nakon višestrukog doziranja od 100 mg jednom na dan.
Nakon peroralne primjene tableta lorlatiniba srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 80,8 % (90 % CI: 75,7; 86,2) u usporedbi s intravenskom primjenom.
Primjena lorlatiniba s visokokaloričnim obrokom s visokim udjelom masti rezultirala je 5 % većom izloženosti u usporedbi s primjenom natašte. Lorlatinib se može primijeniti s hranom ili bez hrane.
Pri dozi od 100 mg primijenjenoj jednom na dan geometrijska sredina (% koeficijent varijacije) vršne koncentracije u plazmi iznosila je 577 (42) ng/ml, dok je AUC24 iznosio 5650 (39) ng h/ml u bolesnika s rakom. Geometrijska sredina (% koeficijent varijacije) klirensa nakon peroralne primjene iznosila je 17,7 (39) l/h.
Distribucija
In vitro vezanje lorlatiniba na proteine ljudske plazme iznosi 66 % s umjerenim vezanjem na albumin ili na α1-kiseli glikoprotein.
Biotransformacija
U ljudi lorlatinib podliježe oksidaciji i glukuronidaciji kao primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib prvenstveno metabolizira putem CYP3A4 i UGT1A4 s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.
U plazmi je metabolit benzoatne kiseline, dobiven oksidativnim cijepanjem amidnih i aromatskih eterskih veza lorlatiniba, opažen kao glavni metabolit odgovoran za 21 % cirkulirajuće radioaktivnosti. Metabolit oksidativnog cijepanja farmakološki je neaktivan.
Eliminacija
Nakon pojedinačne doze od 100 mg poluvijek lorlatiniba u plazmi bio je 23,6 sati. Procijenjeni efektivni poluvijek lorlatiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon završetka samoindukcije bio je 14,83 sati. Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježene doze lorlatiniba od 100 mg, srednja vrijednost radioaktivnosti nađene u mokraći bila je 47,7 %, a u stolici 40,9 % te je srednja vrijednost ukupno nađene radioaktivnosti iznosila 88,6 %.
Nepromijenjeni lorlatinib bio je glavna komponenta u ljudskoj plazmi i stolici, te je činio 44 % odnosno 9,1 % ukupne radioaktivnosti. U mokraći je nađeno manje od 1 % nepromijenjenog lorlatiniba.
Nadalje, lorlatinib je induktor putem ljudskog receptora za pregnan X i ljudskog konstitutivnog receptora za androstan.
Linearnost/nelinearnost
Pri primjeni pojedinačne doze u rasponu doza od 10 do 200 mg, sistemska izloženost (AUCinf i Cmax) lorlatinibu povećavala se ovisno o dozi. Malo je podataka dostupno o primjeni doze u rasponu od
10 do 200 mg, no nije opaženo odstupanje od linearnosti za AUCinf i Cmax nakon pojedinačne doze.
Nakon višestruke primjene doze jednom na dan, Cmax lorlatiniba povećavao se razmjerno primijenjenoj dozi, dok se AUCtau povećao neznatno manje nego razmjerno kod primjene doze u rasponu od 10 do 200 mg jednom na dan.
Isto tako, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže niže su od onih očekivanih kod farmakokinetike pojedinačne doze, što ukazuje na neto učinak autoindukcije ovisne o vremenu.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se lorlatinib metabolizira u jetri, vjerojatno je da će oštećenje funkcije jetre povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Provedena klinička ispitivanja isključila su bolesnike s AST-om ili ALT-om > 2,5 × GGN, odnosno > 5,0 × GGN ako je to uzrokovano osnovnom malignom bolešću, ili s ukupnim bilirubinom > 1,5 × GGN. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promijenila u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (n = 53). U ispitivanju oštećenja funkcije jetre, provedenom nakon primjene jednokratne peroralne doze od 100 mg lorlatiniba, vrijednost AUCinf lorlatiniba povećala se za 15 % i 82 % u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Preporučuje se primjena smanjene doze lorlatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, odnosno početna doza od 50 mg primijenjena peroralno jednom na dan (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Manje od 1 % primijenjene doze nađeno je u obliku nepromijenjenog lorlatiniba u mokraći. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i vrijednosti Cmax blago povećavaju kod pogoršanja funkcije bubrega na početku ispitivanja. Na temelju ispitivanja oštećenja funkcije bubrega ne preporučuju se prilagodbe početne doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR temeljen na vrijednosti eGFR-a izvedenoj prema jednadžbi iz ispitivanja izmjene prehrane kod bubrežne bolesti
(u ml/min/1,73 m2) × izmjerena površina tijela/1,73 ≥ 30 ml/min]. U ovom se ispitivanju vrijednost AUCinf lorlatiniba povećala za 41 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutna vrijednost eGFR < 30 ml/min), u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (apsolutna vrijednost eGFR ≥ 90 ml/min). Preporučuje se primjena smanjene doze lorlatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, npr. početna doza od 75 mg primijenjena peroralno jednom na dan (vidjeti dio 4.2). Nema podataka za bolesnike na bubrežnoj dijalizi.
Dob, spol, rasa, tjelesna težina i fenotip
Populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om i u zdravih dobrovoljaca pokazuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola, rase, tjelesne težine i fenotipova CYP3A5 i CYP2C19.
Elektrofiziologija srca
U ispitivanju A, 2 su bolesnika (0,7 %) imala apsolutne vrijednosti QT intervala korigiranog prema Fridericiji (QTcF) > 500 ms, dok je u 5 bolesnika (1,8 %) bila zabilježena promjena u QTcF intervalu od početne vrijednosti > 60 ms.
Nadalje, učinak pojedinačne peroralno primijenjene doze lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg), uz primjenu 200 mg itrakonazola jednom na dan i bez te primjene, procijenjen je u dvosmjernom ukriženom ispitivanju na 16 zdravih dobrovoljaca. U ovom ispitivanju nisu opažena povećanja srednje vrijednosti korigiranog QT intervala pri srednjim vrijednostima zabilježenih koncentracija lorlatiniba.
U 295 bolesnika, koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg jednom na dan i obavili mjerenje EKG-om tijekom ispitivanja A, lorlatinib je ispitivan u populaciji bolesnika gdje nisu bili uključeni oni bolesnici koji su imali korigirani QT interval > 470 ms. U ispitivanoj populaciji, maksimalna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (gornja granica dvostranog 90 %-tnog CI-a iznosila je 19,4 ms) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8). Od svih bolesnika njih 7 imalo je početnu vrijednost PR-a > 200 ms. Među 284 bolesnika s PR intervalom
< 200 ms, 14% je imalo produljenje PR intervala ≥ 200 ms nakon početka uzimanja lorlatiniba. Produljenje PR intervala pokazalo je ovisnost o koncentraciji. Atrioventrikularni blok se pojavio u 1,0 % bolesnika.
U bolesnika koji razviju produljenje PR intervala može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Lorviqua 100 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat natrijev škroboglikolat magnezijev stearat
Film-ovojnica
hipromeloza laktoza hidrat makrogol triacetin
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Blisteri od OPA/Al/PVC-a s pokrovom od aluminijske folije sadrže 10 filmom obloženih tableta. Lorviqua 25 mg filmom obložene tablete
Jedno pakiranje sadrži 90 filmom obloženih tableta u 9 blistera. Lorviqua 100 mg filmom obložene tablete
Jedno pakiranje sadrži 30 filmom obloženih tableta u 3 blistera. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.