Valcyte 50 mg/ml prašak za oralnu otopinu
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Valcyte 50 mg/ml
Valcyte je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju održavanja kod citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).
Valcyte je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od rođenja do 18 godina) s presađenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja.
Doziranje
Oprez - Da bi se izbjeglo predoziranje, nužno je strogo se pridržavati preporučenog doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).
Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i opsežno metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno. Sistemska izloženost gancikloviru podjednaka je nakon primjene 900 mg valganciklovira u obliku oralne otopine i u obliku tableta.
Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa
Odrasli bolesnici
Uvodna terapija za CMV retinitis:
Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg dvaput dnevno tijekom 21 dana. Produljena uvodna terapija može povećati rizik od toksičnosti za koštanu srž (vidjeti
dio 4.4).
Terapija održavanja za CMV retinitis:
Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg jedanput dnevno. U bolesnika kod kojih dođe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti uvodna terapija. Treba, međutim, obratiti pozornost na moguću rezistenciju virusa na lijek.
Trajanje terapije održavanja treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Valcyte u liječenju CMV retinitisa nisu ustanovljene u odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima.
Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organa
Odrasli bolesnici
U bolesnika s bubrežnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana nakon presađivanja i nastaviti do 100. dana nakon presađivanja. Profilaksa se može nastaviti do 200. dana nakon presađivanja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).
U bolesnika s presađenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana nakon presađivanja i nastaviti do 100. dana nakon presađivanja.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika s presađenim solidnim organom (od rođenja nadalje) u kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza lijeka Valcyte primijenjena jedanput na dan određuje se na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom (ClcrS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednadžbe:
Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vidjeti formule za BSA prema Mostelleru i za klirens kreatinina prema Schwartzu u nastavku).
visina (cm) x težina (kg)
3600
Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m2:
BSA prema Mostelleru
(m2) =
klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) =
k x visina ( cm )
kreatinin u serumu (mg/dl)
gdje je k = 0,45* za bolesnike mlađe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.
Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffeove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.
*Smanjenje k-vrijednosti možda će biti potrebno i u određenim subpopulacijama (npr. u pedijatrijskih bolesnika male porođajne težine).
U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presađivanja, a primjena se mora nastaviti do 200. dana nakon presađivanja.
U pedijatrijskih bolesnika koji su primili presadak nekog drugog solidnog organa osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presađivanja, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon presađivanja.
Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primijeniti, sve izračunate doze treba zaokružiti na najbližih 25 mg. Dozator za usta graduiran je u mililitrima (ml). Doza od 50 mg odgovara volumenu od 1 ml:
| Doza valganciklovira | Doza Valcyte oralne otopine koju trebaprimijeniti |
| 50 mg | 1 ml |
| 75 mg | 1,5 ml |
| 100 mg | 2 ml |
| 500 mg | 10 ml |
Ako je izračunata doza veća od 900 mg (2 x 9 ml) , treba primijeniti maksimalnu dozu od 900 mg (2 x 9 ml). Poželjno je primjenjivati lijek u obliku oralne otopine jer ona omogućuje primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli; međutim, mogu se primijeniti i Valcyte filmom obložene
tablete ako izračunata doza ne odstupa od doza dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako bolesnik može progutati tablete. Primjerice, ako je izračunata doza između 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg.
Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne težine te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.
Upute za posebno doziranje
Pedijatrijska populacija:
Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa je individualno, a temelji se na bolesnikovoj bubrežnoj funkciji i tjelesnoj površini.
Stariji bolesnici:
Sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljene. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubrežni klirens smanjuje s dobi, kod primjene lijeka Valcyte u starijih osoba potrebno je posebno razmotriti status bubrežne funkcije (vidjeti tablicu u nastavku).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:
Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kako je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) može se povezati s vrijednostima kreatinina u serumu prema sljedećoj formuli:
Za muškarce = (140 – dob [godine]) × (tjelesna težina [kg])
(72) × (0,011 × serumski kreatinin [mikromol/l]) Za žene = 0,85 × vrijednost za muškarce
| Klirens kreatinina(ml/min) | Početna doza valganciklovira | Valganciklovir u doziodržavanja/prevencije |
| ≥ 60 | 900 mg dvaput dnevno | 900 mg jedanput dnevno |
| 40 – 59 | 450 mg dvaput dnevno | 450 mg jedanput dnevno |
| 25 – 39 | 450 mg jedanput dnevno | 225 mg jedanput dnevno |
| 10 – 24 | 225 mg jedanput dnevno | 125 mg jedanput dnevno |
| < 10 | 200 mg triput tjedno nakon dijalize | 100 mg triput tjedno nakon dijalize |
Doziranje kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega:
| Doza valganciklovira | Doza Valcyte oralne otopine koju trebaprimijeniti |
| 125 mg | 2,5 ml |
| 225 mg | 4,5 ml |
| 450 mg | 9 ml |
Bolesnici na hemodijalizi:
Potrebno je prilagoditi doziranje bolesnicima na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), a preporuke za doziranje navedene su u prethodnoj tablici.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Valcyte u bolesnika s oštećenjem jetre nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom:
Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4. Ako dođe do značajnog pada broja krvnih stanica tijekom liječenja lijekom Valcyte, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Valcyte se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2).
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Valcyte prašak za oralnu otopinu mora se rekonstituirati prije peroralne primjene. U pakiranju su priložena dva dozatora za usta graduirana po 0,5 ml (25 mg) do ukupno 10 ml (500 mg). Preporučuje se da bolesnik uzima lijek pomoću dozatora. Jedan dozator smije se upotrijebiti najviše 20 puta. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).
Valcyte je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Valcyte je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6).
Križna reakcija preosjetljivosti
Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira s onom aciklovira i penciklovira moguća je križna reakcija preosjetljivosti između tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se Valcyte propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom
Zbog teratogenih svojstava lijeka, pri rukovanju Valcyte praškom i rekonstituiranom otopinom potreban je oprez. Treba izbjegavati udisanje. Dođe li do izravnog dodira praška ili otopine s kožom, to mjesto treba dobro oprati vodom i sapunom. Dospije li otopina u oči, treba ih odmah dobro isprati vodom (vidjeti dio 6.6).
Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija
Prije početka liječenja valganciklovirom bolesnice treba upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je pokazao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva, a djelovao je supresivno i na plodnost. Stoga Valcyte treba smatrati potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude te mogućim uzrokom prirođenih mana i raka (vidjeti dio 5.3). Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, također se smatra vjerojatnim da Valcyte privremeno ili trajno inhibira spermatogenezu. Žene reproduktivne dobi treba upozoriti da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima treba savjetovati da tijekom i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3).
Valganciklovir dugoročno može biti kancerogen i reproduktivno toksičan. Mijelosupresija
U bolesnika liječenih lijekom Valcyte (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje koštane srži i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl, broj trombocita manji od 25000/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Kad profilaksa traje dulje od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik od pojave leukopenije i neutropenije (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Valcyte treba oprezno primjenjivati u bolesnika s otprije postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom vezanom uz primjenu lijekova u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.
Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti kompletnu krvnu sliku i broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijskih bolesnika možda će biti potreban intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki puta kad bolesnik dođe na kontrolu u kliniku za transplantaciju. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je izvršiti prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Primjena s drugim lijekovima
U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Valcyte se ne smije primjenjivati istodobno s imipenemom/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5).
Bolesnike liječene lijekom Valcyte i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi dodatne toksičnosti (vidjeti dio 4.5).
Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaksu CMV bolesti u primatelja presatka, kako je detaljnije opisano u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presađenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika oskudno.
Kontrolirana prehrana
Ovaj lijek sadrži ukupno 0,188 mg/ml natrija (zanemarive količine natrija), što je važno za bolesnike na dijeti s ograničenjem unosa natrija.
Benzoatna kiselina i benzoati (natrijev benzoat)
Ovaj lijek sadrži 100 mg natrijevog benzoata u svakoj boci od 12 g, što odgovara koncentraciji od 1 mg/ml nakon reknstitucije. Sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti). Porast razine bilirubina u krvi nakon njegovog otpuštanja s albumina može pojačati novorođenačku žuticu, koja može dovesti do kernikterusa (depoziti nekonjugiranog bilirubina u tkivu mozga).
Interakcije lijekova s valganciklovirom
Nisu provedena ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom Valcyte in vivo. Budući da se valganciklovir opsežno i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.
Interakcije lijekova s ganciklovirom Farmakokinetičke interakcije Probenecid
Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće izloženosti (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za bubrežnu tubularnu sekreciju. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i valganciklovir treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti ganciklovira.
Didanozin
Utvrđeno je da su plazmatske koncentracije didanozina stalno povećane kada se on primjenjuje s intravenskim ganciklovirom. Pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan primijećen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 38% do 67%, što potvrđuje farmakokinetičku interakciju tijekom istodobne primjene tih lijekova. Nije bilo značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti didanozina, npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4).
Ostali antiretrovirusni lijekovi
Izoenzimi citokroma P450 ne igraju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Zbog toga se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.
Farmakodinamičke interakcije Imipenem/cilastatin
U bolesnika koji su istodobno uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji, pa se ne može isključiti farmakodinamička interakcija između tih dvaju lijekova. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4).
Zidovudin
I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Tijekom istodobne primjene tih lijekova može doći do farmakodinamičke interakcije. Neki bolesnici možda neće podnositi istodobno liječenje punim dozama (vidjeti dio 4.4).
Moguće interakcije između lijekova
Moguća je povećana toksičnost kod istodobne primjene ganciklovira/valganciklovira i drugih lijekova za koje se zna da su mijelosupresivni ili da narušavaju bubrežnu funkciju. Među njih se ubrajaju analozi nukleozida (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analozi nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastici (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiureja) i antiinfektivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Dakle, istodobnu primjenu tih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi nadmašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4).
Kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja ganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Trudnoća
Nije ustanovljena sigurnost primjene lijeka Valcyte u trudnica. Njegov aktivni metabolit ganciklovir lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na životinjama (vidjeti dio 5.3) postoji teoretski rizik od teratogenosti u ljudi.
Valcyte se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku nadmašuje mogući rizik od teratogenog učinka na plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i mogućnost uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Podaci prikupljeni u životinja ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja valganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Plodnost
Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali Valcyte za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šest mjeseci nakon prekida primjene lijeka Valcyte srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.
U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima.
Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir (i valganciklovir) vjerojatno mogao uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Tijekom primjene lijeka Valcyte i/ili ganciklovira prijavljene su nuspojave poput napadaja, omaglice i konfuzije. Ako do njih dođe, takve pojave mogu utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.
-
Sažetak sigurnosnog profila
Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i kod primjene valganciklovira. Sve nuspojave lijeka opažene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opažene kod primjene ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava u nastavku uključene nuspojave prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog ganciklovira (ta formulacija više nije dostupna) kao i kod primjene valganciklovira.
Najozbiljnije i najčešće nuspojave lijeka u bolesnika liječenih valganciklovirom/ganciklovirom su hematološke reakcije, koje uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).
Učestalosti navedene u tablici nuspojava određene su na temelju objedinjene populacije bolesnika (n=1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija, čije su učestalosti određene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.
Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i onoj primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika koji su imali CMV retinitis. Međutim, postoje određene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od proljeva nego intravenski oblik ganciklovira. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (ABN < 500 µl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV infekcijom. Bubrežna i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.
-
Tablični prikaz nuspojava lijeka
Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav Kategorija učestalosti Infekcije i infestacije: infekcije čiji je uzročnik Candida, uključujući oralnu kandidijazu vrlo često infekcija gornjih dišnih putova sepsa često gripa infekcija mokraćnih putova celulitis Poremećaji krvi i limfnog sustava: neutropenija vrlo često anemija trombocitopenija često leukopenija pancitopenija zatajenje koštane srži manje često aplastična anemija rijetko agranulocitoza* granulocitopenija* Poremećaji imunološkog sustava: preosjetljivost često anafilaktička reakcija* rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane: smanjen tek vrlo često smanjena tjelesna težina često Psihijatrijski poremećaji: depresija često konfuzija anksioznost agitacija manje često psihotični poremećaj poremećeno razmišljanje halucinacije Poremećaji živčanog sustava: 9 H A L M E D06 - 02 - 2026O D O B R E N O Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav Kategorija učestalosti glavobolja vrlo često nesanica često periferna neuropatija omaglica parestezija hipoestezija napadaji disgeuzija (poremećaj okusa) tremor manje često Poremećaji oka: poremećaj vida često odvajanje mrežnice** zamućenja u vidnom polju bol u oku konjunktivitis makularni edem Poremećaji uha i labirinta: bol u uhu često gluhoća manje često Srčani poremećaji: aritmije manje često Krvožilni poremećaji: hipotenzija često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: kašalj vrlo često dispneja Poremećaji probavnog sustava: proljev vrlo često mučnina povraćanje bol u abdomenu dispepsija često flatulencija bol u gornjem dijelu abdomena konstipacija ulceracija u ustima disfagija distenzija abdomena pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: povišena razina alkalne fosfataze u krvi često poremećaj jetrene funkcije povišena razina aspartat aminotransferaze povišena razina alanin aminotransferaze Poremećaji kože i potkožnog tkiva: dermatitis vrlo često noćno znojenje često 10 H A L M E D06 - 02 - 2026O D O B R E N O Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav Kategorija učestalosti pruritus osip alopecija suha koža manje često urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: bol u leđima često mialgija artralgija mišićni spazmi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: oštećenje bubrežne funkcije često smanjen bubrežni klirens kreatinina povišene razine kreatinina u krvi zatajenje bubrega manje često hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: neplodnost u muškaraca manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: vrućica vrlo često umor bol često zimica malaksalost astenija bol u prsištu manje često * Učestalost tih nuspojava utvrđena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.
**Odvajanje mrežnice prijavljeno je samo u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali liječenje za CMV retinitis
Opis odabranih nuspojava Neutropenija
Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 – 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 stanica/ml) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trombocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.
Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave
Teška neutropenija (ABN < 500 stanica/µl) češće se javlja u bolesnika s CMV retinitisom (14%) koji se liječe valganciklovirom, intravenskim ganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom nego u bolesnika s presađenim solidnim organom koji primaju valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presađivanja incidencija teške
neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presađivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.
I uz valganciklovir i uz peroralni ganciklovir zabilježen je veći porast razine kreatinina u serumu u bolesnika s presatkom solidnog organa koji su primali liječenje do 100. ili 200. dana nakon presađivanja nego u bolesnika s CMV retinitisom. Međutim, bolesnici s presatkom solidnog organa često imaju narušenu bubrežnu funkciju.
Kada je u visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom profilaksa produljena na do 200 dana, ukupan sigurnosni profil lijeka Valcyte nije se promijenio. Incidencija prijavljenih slučajeva leukopenije bila je nešto viša u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je incidencija neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine.
-
Pedijatrijska populacija
Valcyte je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa u kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od 3 tjedna do 16 godina) te u 133 novorođenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću (u dobi od 2 do 31 dana), pri čemu se izloženost gancikloviru kretala u rasponu od 2 do 200 dana.
Najčešće prijavljivane nuspojave liječenja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.
Među bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa, ukupan sigurnosni profil bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Incidencija prijavljenih slučajeva neutropenije bila je nešto veća u dvama ispitivanjima provedenima s pedijatrijskim bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa u odnosu na odrasle bolesnike, ali nije postojala korelacija između neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskih bolesnika. Povećan rizik od citopenija u novorođenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).
U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom produljenje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije (ABN < 500/µl) bila je veća u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do
200. dana nego u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 100. dana i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4).
Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju lijekom Valcyte u novorođenčadi i dojenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV infekcijom, ali se čini da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustva s predoziranjem valganciklovirom i intravenskim ganciklovirom
Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo rezultirati povećanom toksičnošću za bubrege (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).
Izvješća o slučajevima predoziranja intravenski primijenjenim ganciklovirom, od kojih su neki imali smrtni ishod, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekima od tih slučajeva nisu prijavljene nuspojave. Većina bolesnika imala je jednu ili više od sljedećih nuspojava:
-
hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju
-
hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre
-
bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina
-
gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje
-
neurotoksičnost: generalizirani tremor, napadaji
Hemodijaliza i hidracija mogu biti korisne za snižavanje razine lijeka u krvnoj plazmi bolesnika koji prime preveliku dozu valganciklovira (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Valcyte 50 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05A B14
Mehanizam djelovanja
Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira uz pomoć crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetski analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Osjetljivi ljudski virusi uključuju ljudski citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i tip 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudske herpes viruse 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).
U stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovirfosfat uz pomoć virusne proteinske kinaze pUL97. Djelovanjem staničnih kinaza odvija se daljnja fosforilacija u ganciklovir trifosfat, koji se zatim polako metabolizira unutar stanice. Za metabolizam trifosfata dokazano je da poluvrijeme trifosfata u stanicama zaraženima HSV-om iznosi 18 sati, a u stanicama zaraženima HCMV-om 6 do 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.
Virustatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK putem: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK uz pomoć virusne DNK polimeraze i (b) inkorporiranja ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što zaustavlja ili jako ograničava daljnje produljivanje virusne DNK.
Antivirusna aktivnost
Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV kreće se u rasponu od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).
Kliničko antivirusno djelovanje lijeka Valcyte potvrđeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om kojima je tek dijagnosticiran CMV retinitis. Prisutnost CMV-a u urinu smanjena je s 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja lijekom Valcyte.
U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani na uvodnu terapiju lijekom Valcyte u dozi od 900 mg (dvaput dnevno) ili intravenski primijenjenim ganciklovirom u dozi od 5 mg/kg dvaput dnevno. Udio bolesnika s fotografski potvrđenom progresijom CMV retinitisa nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine: 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.
Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja primali terapiju održavanja lijekom Valcyte u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do progresije CMV retinitisa u skupini koja je primala i uvodnu i terapiju održavanja lijekom Valcyte iznosilo je 226 (160) dana, a u skupini koja je uvodno liječena intravenskim ganciklovirom i primala terapiju održavanja lijekom Valcyte 219 (125) dana.
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:
Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom u primatelja presatka srca, jetre i bubrega (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim presatkom) koji su imali visok rizik od razvoja CMV bolesti (D+/P-) i koji su primali ili Valcyte (900 mg jedanput dnevno) ili peroralni ganciclovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presađivanja pa sve do 100. dana nakon presađivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala Valcyte (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Najveći broj slučajeva bolesti dogodio se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), a u prosjeku su nastupali kasnije u skupini koja je primala valganciklovir nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika u skupini liječenoj valganciklovirom i 36,0% u skupini liječenoj oralnim ganciklovirom, dok je incidencija gubitka presatka bila jednaka u obje skupine i iznosila 0,8%.
Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 326 bolesnika s bubrežnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost produljenja CMV profilakse lijekom Valcyte sa 100 na 200 dana nakon presađivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala Valcyte tablete (900 mg jedanput dnevno) počevši unutar 10 dana od presađivanja do 200. dana nakon presađivanja ili u skupinu koja je Valcyte tablete primala do
100. dana nakon presađivanja, nakon čega je slijedilo 100 dana primjene placeba.
Udio bolesnika u kojih se razvila CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presađivanja prikazan je u tablici u nastavku.
Udio bolesnika s bubrežnim presatkom i CMV bolešću1, ITT populacijaA tijekom 12 mjeseci
| Valganciklovir900 mg jedanput dnevno100 dana(N = 163) | Valganciklovir900 mg jedanput dnevno200 dana(N = 155) | Razlika između liječenih skupina | |
| Bolesnici s potvrđenom CMVbolešću2 ili sumnjom na CMV bolest | 71 (43,6%)[35,8% ; 51,5%] | 36 (23,2%)[16,8% ; 30,7%] | 20,3%[9,9% ; 30,8%] |
| Bolesnici s potvrđenom CMVbolešću | 60 (36,8%)[29,4% ; 44,7%] | 25 (16,1%)[10,7% ; 22,9%] | 20,7%[10,9% ; 30,4%] |
1 CMV bolest definira se kao CMV sindrom ili invazivna CMV bolest tkiva. 2 Potvrđeni CMV je klinički potvrđen slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrđena prije te vremenske točke.
A Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenima za 12 mjeseci: Potvrđena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do 100. dana nakon presađivanja iznosi 48,5% odnosno 34,2% u skupini liječenoj 200 dana nakon presađivanja; razlika između skupina iznosila je 14,3% [3,2%; 25,3%].
(ITT populacija = populacija bolesnika predviđenih za liječenje)
CMV bolest se razvila u znatno manjeg broja visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom nakon CMV profilakse lijekom Valcyte do 200. dana nakon presađivanja, u usporedbi s bolesnicima koji su CMV profilaksu lijekom Valcyte primali do 100. dana nakon presađivanja.
Stopa preživljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bile su slične u obje liječene skupine. Stopa preživljenja presatka 12 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 98,2% (160/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 98,1% (152/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presađivanja prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka presatka, i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presađivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 17,2% (28/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 11,0% (17/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presađivanja prijavljen je jedan dodatni slučaj akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom u skupini koja je liječena 200 dana nakon presađivanja.
Otpornost virusa
Virus otporan na ganciklovir može se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu otpornost na druge antivirotike koji djeluju na virusnu polimerazu.
Liječenje CMV retinitisa:
Genotipska analiza CMV-a u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) uzetima od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je prisutnost mutacije gena UL97 u 2,2% izolata nakon tri mjeseca liječenja valganciklovirom, u njih 6,5% nakon šest mjeseci liječenja, u 12,8% nakon 12 mjeseci liječenja te u 15,3% nakon 18 mjeseci liječenja valganciklovirom.
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:
Ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom
Otpornost je ispitana genotipskom analizom CMV-a u PMNL uzorcima uzetima ili 100. dana (završetak profilakse ispitivanim lijekom) ili, u slučaju sumnje na CMV bolest, do 6 mjeseci nakon presađivanja. Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih
100. dana i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene u 103 ispitana uzorka (1,9%) iz usporedne skupine koja je peroralno primala ganciklovir.
Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, ispitani su uzorci uzeti od 50 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest i nisu primijećene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od
127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir kao usporedni lijek, ispitani su uzorci uzeti od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju, na osnovu čega incidencija rezistencije iznosi 6,9%.
Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presađivanja
Genotipska analiza je provedena na virusnim genima UL54 i UL97 virusa izoliranih od 72 bolesnika koji su zadovoljili kriterije za analizu rezistencije: imali su pozitivno virusno opterećenje (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili potvrđenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presađivanja. Tri su bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala utvrđenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.
Pedijatrijska populacija
Liječenje CMV retinitisa:
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu provođenja ispitivanja lijeka Valcyte u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:
U kliničkom ispitivanju faze II u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jedanput dnevno najdulje 100 dana u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u 38% slučajeva, D-/P+ u 19% slučajeva te D-/P-u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a prijavljena je u 7 bolesnika. Zabilježene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanju podnošljivosti faze IV u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do 16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jedanput na dan tijekom najviše 200 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti dio 4.2) utvrđena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon
liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva te ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je u 3 bolesnika, dok se u jednoga bolesnika sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrđen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na CMV u središnjem laboratoriju. Zabilježene nuspojave na lijek bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti
dio 4.8).
Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika.
U ispitivanju faze I, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je sukladan ostalim ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika, iako su u ovome ispitivanju broj bolesnika i izloženost valgancikloviru bili ograničeni.
Prirođen CMV
Djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u dvama ispitivanjima u novorođenčadi i dojenčadi s prirođenom simptomatskom infekcijom CMV-om.
U prvome su ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jedne doze valganciklovira (u rasponu od 14-16-20 mg/kg) ispitane u 24 novorođena djeteta (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). Novorođenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje, pri
čemu je 19 od 24 bolesnika primalo valganciklovir peroralno najdulje četiri tjedna, dok su tijekom preostala dva tjedna primali intravenski ganciklovir. Preostalih 5 bolesnika je tijekom najvećeg dijela ispitivanja intravenski primalo ganciklovir. U drugome su ispitivanju ispitivane djelotvornost i sigurnost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest tjedana u odnosu na liječenje valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci u 109 novorođenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću. Sva novorođenčad primala je peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana.
Nakon 6 tjedana liječenja novorođenčad je randomizirana u omjeru 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu istovjetne doze placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja.
Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o djelotvornosti i sigurnosti primjene valganciklovira.
Farmakokinetička svojstva valganciklovira ispitana su u HIV- i CMV-seropozitivnih bolesnika, u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa te u bolesnika s presađenim solidnim organom.
Proporcionalnost doze s obzirom na AUC ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg dokazana je samo kada je lijek primijenjen s hranom.
Apsorpcija
Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stijenci crijeva i u jetri. Sistemska izloženost valgancikloviru prolazna je i mala. Bioraspoloživost ganciklovira iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi približno
60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna izloženost gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti u nastavku).
Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika:
Sistemska izloženost HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput dnevno tijekom jednog tjedna je:
| Parametar | Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.)n = 18 | Valganciklovir (900 mg, peroralno) n = 25 | |
| Ganciklovir | Valganciklovir | ||
| AUC(0–12sati) (µg.sat/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmax (µg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira s obzirom na produljenje vremena do progresije CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom izloženošću lijeku (AUC).
Valganciklovir u bolesnika s presatkom solidnog organa:
U stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presađenim solidnim organom nakon svakodnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi:
| Parametar | Ganciklovir (1000 mg triput dnevno)n = 82 | Valganciklovir (900 mg, jedanput dnevno)n = 161 | |
| 17 | H A L M E D06 - 02 - 2026O D O B R E N O | ||
| Ganciklovir | ||
| AUC(0–24sati) (µg.sat/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (µg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
Sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presatkom srca, bubrega ili jetre bila je podjednaka i nakon peroralne primjene valganciklovira prema algoritmu doziranja prilagođenom bubrežnoj funkciji.
Nakon primjene valganciklovira u obliku oralne otopine postignuta je sistemska izloženost gancikloviru ekvivalentna onoj kod primjene tableta.
Utjecaj hrane:
Kod primjene valganciklovira u preporučenoj dozi od 900 mg s hranom opažene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti Cmax ganciklovira (oko 14%) nego ako se on primjenjuje natašte. Isto tako, kad se Valcyte primjenjuje s hranom, smanjuju se interindividualne varijacije u izloženosti gancikloviru. Valcyte se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena lijeka Valcyte s hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaženo vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio je 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Volumen distribucije intravenskog ganciklovira u korelaciji je s tjelesnom težinom, pri čemu se vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreću u rasponu od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1 – 2% pri koncentracijama od 0,5 do 51 µg/ml.
Biotransformacija
Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir ne metabolizira se u značajnoj mjeri.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene valganciklovira lijek se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjenog ganciklovira pronađeno je u nemetaboliziranom obliku u mokraći unutar 24 sata.
Poluvrijeme eliminacije ganciklovira nakon primjene valganciklovira jednom dnevno bilo je 4,1 ± 0,9 sati (prosjek ± SD) u HIV pozitivnih ili CMV pozitivnih odraslih bolesnika. Poluvrijeme eliminacije ganciklovira nakon primjene valganciklovira jednom dnevno u odraslih bolesnika s transplantiranim solidnim organom vidjeti u tablici u nastavku.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63), valganciklovir se davao jednom dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki za sve vrste organa i za sve dobne skupine i usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloživost lijeka prema modelu
populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na klirens su povoljno utjecale i tjelesna površina i bubrežna funkcija.
U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14), valganciklovir se primjenjivao jedanput na dan tijekom dva dana ispitivanja. Populacijskom farmakokinetikom procijenjeno je da je srednja vrijednost bioraspoloživosti iznosila 64%.
Usporedba rezultata iz tih dvaju ispitivanja i farmakokinetičkih rezultata u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti AUC0-24h bio veoma sličan u svim dobnim skupinama, uključujući odrasle bolesnike. Srednje vrijednosti AUC0-24h i Cmax također su bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama mlađima od 12 godina, no primijećen je trend smanjenja srednjih vrijednosti AUC0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, koji je, čini se, bio u korelaciji s povećanjem dobi. Taj je trend bio izraženiji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka (t1/2); međutim, ta je pojava očekivana jer na klirens utječu promjene tjelesne težine, visine i bubrežne funkcije povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.
U sljedećoj je tablici sažeto prikazan raspon vrijednosti AUC0-24h ganciklovira iz spomenutih dvaju ispitivanja procijenjen na temelju modela, kao i srednje i standardne vrijednosti odstupanja za AUC0-24h, Cmax, klirens i t1/2, u relevantnim pedijatrijskim dobnim skupinama u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:
| Farmakokinetički parametar | Odrasli* | Djeca | |||
| ≥ 18 godina(n=160) | < 4 mjeseca(n = 14) | 4 mjeseca - ≤ 2 godine(n=17) | > 2 - < 12 godina(n=21) | ≥ 12 – 16 godina(n=25) | |
| AUC0-24h (µg.h/ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| raspon AUC0-24h | 15,4 – 116,1 | 34 – 124 | 34 – 152 | 36 – 108 | 22 – 93 |
| Cmax (µg/ml) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| klirens (l/h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 (h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 | |||
* izdvojeno iz Izvješća o kliničkom ispitivanju PV 16000
Doza lijeka Valcyte koja se primjenjivala jedanput dnevno u oba prethodno opisana ispitivanja određena je na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (CrCl) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom, a izračunata je uz pomoć algoritma doziranja koji je prikazan u dijelu 4.2.
Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dvama ispitivanjima u novorođenčadi i dojenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću. U prvome su ispitivanju
24 novorođena djeteta u dobi od 8 do 34 dana primala ganciklovir u intravenskoj dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, a doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala se između 14 mg/kg i 20 mg/kg dvaput dnevno; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Pri dozi od 16 mg/kg dvaput dnevno valganciklovir praška za oralnu otopinu u novorođenčadi je postignuta izloženost gancikloviru slična onoj kod primjene intravenskog ganciklovira u dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno, odnosno slična izloženosti koja se postiže djelotvornom intravenskom dozom za odrasle od
5 mg/kg.
U drugome je ispitivanju 109 novorođenčadi u dobi od 2 do 30 dana primalo valganciklovir u obliku praška za oralnu otopinu u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a kasnije je 96 od
109 bolesnika uključenih u ispitivanje randomizirano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placeba tijekom 6 mjeseci. Međutim, srednja vrijednost AUC0-12h bila je niža u usporedbi sa srednjim vrijednostima AUC0-12h iz prvoga ispitivanja. U sljedećoj su tablici prikazane srednje vrijednosti AUC-a, Cmax i t½, uključujući standardna odstupanja, u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:
| Farmakokinetički parametar | Odrasli | Djeca (novorođenčad i dojenčad) | ||
| 5 mg/kg GANjednokratna doza (n=8) | 6 mg/kg GANdvaput na dan (n=19) | 16 mg/kg VALdvaput na dan (n=19) | 16 mg/kg VALdvaput na dan (n = 100) | |
| AUC0-∞ (µg.h/ml) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - |
| AUC0-12h (µg.h/ml) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
| Cmax (µg/ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4,04 | - |
| t1/2 (h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = ganciklovir, i.v., VAL = valganciklovir, peroralno
Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s prirođenom CMV infekcijom.
Stariji bolesnici
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetika ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovira od 900 mg ocjenjivala se u 24 inače zdrave osobe s oštećenom bubrežnom funkcijom.
Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze Valcyte tableta od 900 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije:
| Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min) | N | Prividni klirens (ml/min)Srednja vrijednost± standardno odstupanje | AUClast (μg∙h/ml) Srednja vrijednost± standardnoodstupanje | Poluvijek (sati) Srednja vrijednost± standardno odstupanje |
| 51 – 70 | 6 | 249 ± 99 | 49,5 ± 22,4 | 4,85 ± 1,4 |
| 21 – 50 | 6 | 136 ± 64 | 91,9 ± 43,9 | 10,2 ± 4,4 |
| 11 – 20 | 6 | 45 ± 11 | 223 ± 46 | 21,8 ± 5,2 |
| ≤ 10 | 6 | 12,8 ± 8 | 366 ± 66 | 67,5 ± 34 |
Oštećena bubrežna funkcija smanjila je klirens ganciklovira iz valganciklovira, uz odgovarajuće produljenje terminalnog poluvijeka. Stoga je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Bolesnici na hemodijalizi
Za bolesnike na hemodijalizi preporučuje se Valcyte prašak za oralnu otopinu kako bi se doza mogla individualno prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Stabilni bolesnici s jetrenim presatkom
Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s jetrenim presatkom ocjenjivala se u jednom otvorenom 4-dijelnom ukriženom ispitivanju (N=28). Bioraspoloživost ganciklovira iz valganciklovira nakon jednokratne doze valganciklovira od 900 mg primijenjene s hranom iznosila je približno 60%. U bolesnika s jetrenim presatkom AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim koji se postiže nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Valcyte nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Oštećenje jetrene funkcije ne bi trebalo značajno utjecati na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje bubrežnim putem pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.
Bolesnici s cističnom fibrozom
U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u bolesnika s presatkom pluća, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), a neki ne, 31 bolesnik (16 s CF-om/15 bez CF-a) je nakon presađivanja primao profilaksu lijekom Valcyte u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statistički značajno utjecala na ukupnu sistemsku izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka. Izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka bila je usporediva s onom koja se pokazala djelotvornom u prevenciji CMV bolesti u primatelja presadaka drugih solidnih organa.
Farmaceutski podaci - Valcyte 50 mg/ml
povidon K30 (E1201) fumaratna kiselina (E297)
natrijev benzoat (E211) saharinnatrij (E954) manitol (E421)
Aroma tutti-frutti:
maltodekstrin (kukuruzni) propilenglikol (E1520)
arapska guma (E414) i prirodne aromatične tvari koje se uglavnom sastoje od aroma banane, ananasa i breskve
Prašak za oralnu otopinu: 3 godine.
Rekonstituirana otopina: 49 dana. Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Kutija sadrži smeđu staklenu bocu od 100 ml s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem i polietilenskim graničnikom, nastavak za bocu od polietilena niske gustoće i plastičnu vrećicu koja sadrži 2 polipropilenska/polietilenska (tijelo/klip) dozatora za usta graduirana do 10 ml (500 mg) s gradacijama od 0,5 ml (25 mg).
Jedna boca sadrži 12 g praška za oralnu otopinu. Volumen rekonstituirane otopine je 100 ml, a najmanji iskoristivi volumen 88 ml.
Veličina pakiranja: jedna boca s 12 g praška.
i druga rukovanja lijekom
Budući da se Valcyte smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, pri rukovanju praškom i rekonstituiranom otopinom potreban je oprez (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte udisanje i izravan dodir praška i otopine s kožom i sluznicama. Dođe li do dodira, to mjesto temeljito operite vodom i sapunom. Dospiju li prašak ili otopina u oči, temeljito ih isperite vodom.
Preporuka je da Valcyte oralnu otopinu pripremi ljekarnik prije nego izda lijek bolesniku. Priprema oralne otopine
-
Odmjerite 91 ml vode u graduiranoj menzuri.
-
Skinite sigurnosni zatvarač za djecu, dodajte vodu u bocu te zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu. Tresite zatvorenu bocu dok se prašak ne otopi i ne nastane bistra, bezbojna do smeđa otopina.
-
Skinite sigurnosni zatvarač za djecu i gurnite nastavak za bocu u vrat boce.
-
Čvrsto zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu. Tako ćete biti sigurni da je nastavak za bocu pravilno smješten u bocu i da je djeca ne mogu otvoriti.
-
Na naljepnicu boce napišite datum isteka valjanosti rekonstituirane otopine (vidjeti dio 6.3).
Preporučuje se nošenje jednokratnih rukavica tijekom rekonstitucije lijeka i brisanja vanjske površine boce/čepa i stola nakon rekonstitucije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.