Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prašakzaotopinu zainfuziju

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH56

Mehanizam djelovanja

Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji vežu penicilin (engl. penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi do inhibicije sinteze peptidoglikanske stanične stijenke.

Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema antibakterijsku aktivnost. Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C prema Amblerovoj

klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases,

ESBLs) iz klase A te beta-laktamaze klase C (tipa AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode bakterije roda Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC). Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze) ni karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.

Rezistencija

Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da utječu na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza ili oksacilinaza s aktivnošću

karbapenemaze.

Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog spektra (engl. Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES), koja pripada beta-laktamazama klase A, te prekomjerna ekspresija PDC-a u kombinaciji s gubitkom porina OprD koji omogućuje ulazak imipenema u

bakterijsku stanicu mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa na imipenem/relebaktam.

Ekspresija efluksnih pumpi u bakterije P. aeruginosa ne utječe na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi mogli smanjiti antibakterijsku aktivnost imipenema/relebaktama u bakterija iz reda Enterobacterales uključuju mutacije porina koje utječu na propusnost vanjske membrane.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima

In vitro ispitivanja nisu ukazala na antagonizam između imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili vankomicina.

Granične vrijednosti testova osjetljivosti

Kriterije za tumačenje ispitivanja osjetljivosti minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) odredilo je Europsko povjerenstvo za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za imipenem-relebaktam i navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Pokazalo se da je vrijeme tijekom kojega je plazmatska koncentracija nevezanog imipenema iznad minimalne inhibicijske koncentracije imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji s

djelotvornošću. Utvrđeno je da je omjer AUC-a nevezanog relebaktama u plazmi tijekom 24 sata i

MIK-a imipenema/relebaktama (fAUC / MIK) najbolji pretkazatelj aktivnosti relebaktama.

Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena

U kliničkim je ispitivanjima dokazana djelotvornost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju zasebno, koji su bili osjetljivi na imipenem i relebaktam in vitro:

Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom

Gram-negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili osjetljivi na imipenem i relebaktam u

  odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:

  Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

• kompleks Acinetobacter calcoaceticus-baumannii

• vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)

• vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)

• Escherichia coli

• vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K. pneumoniae)

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi

• vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)

• vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)

• vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P. buccae)

  Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi

• Enterococcus faecalis

• Staphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)

• streptokoki iz skupine Viridans (uključujući S. anginosus i S. constellatus)

  In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na imipenem i relebaktam: Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

• vrste roda Legionella

• Stenotrophomonas maltophilia

Pedijatrijska populacija

Recarbrio se ocjenjivao u otvorenom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 2/3 provedenom u 115 pedijatrijskih ispitanika u dobi od rođenja (terminski porod) do manje od 18 godina koji su imali bolničku pneumoniju/pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom (n=6), kompliciranu infekciju mokraćnog sustava (n=55) ili kompliciranu intraabdominalnu infekciju (n=54), među kojima je bilo ukupno 85 bolesnika liječenih imipenemom/cilastatinom/relebaktamom i 28 bolesnika liječenih aktivnim kontrolnim lijekom.

Liječenje antibioticima trajalo je minimalno 5 dana za kompliciranu intraabdominalnu infekciju i kompliciranu infekciju mokraćnog sustava odnosno 7 dana za bolničku pneumoniju/pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, do maksimalno 14 dana. Ispitanicima s kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava ili kompliciranom intraabdominalnom infekcijom u skupini liječenoj imipenemom/cilastatinom/relebaktamom bilo je dopušteno prijeći na neobveznu i manje intenzivnu oralnu terapiju nakon najmanje 3 dana intravenskog liječenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom. Primarni su cilj bile sigurnost i podnošljivost, a sve su statističke analize bile opisne. Djelotvornost u pedijatrijskoj populaciji utvrđuje se na temelju postizanja sličnih razina sistemske izloženosti kao u odraslih.

Pri ranom kontrolnom posjetu, koji je održan 7 - 14 dana nakon završetka liječenja,

70,6% (60/85) pedijatrijskih ispitanika u skupini liječenoj imipenemom/cilastatinom/relebaktamom postiglo je povoljan klinički odgovor (izlječenje ili trajno izlječenje), u odnosu na 75% (21/28) onih u usporednoj skupini (modificirana populacija predviđena za liječenje [engl. intent-to-treat, ITT]).

Povoljan klinički odgovor pri kasnom kontrolnom posjetu, koji je održan 7 - 14 dana nakon ranog kontrolnog posjeta, postiglo je 69,4% (59/85) odnosno 75,0% (21/28) ispitanika.

U Tablici 5 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih osoba s normalnom funkcijom bubrega

(CrCl ≥ 90 ml/min) nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati. U Tablicama 6 i 7 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom ili kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava, odnosno bolničkom pneumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom i

normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min i < 150 ml/min) nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati. Farmakokinetički parametri bili su slični nakon primjene jedne i više doza zbog minimalne akumulacije lijeka.

Vrijednosti Cmax i AUC-a imipenema, cilastatina i relebaktama ^{povećavaju se proporcionalno dozi.}

Poluvrijeme eliminacije (t½) imipenema, cilastatina i relebaktama ne ovisi o dozi.

plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija lijeka Recarbrio (500 mg

mokraćnog sustava kojima je CrCl ≥ 90 ml/min (na temelju populacijskog farmakokinetičkog

Distribucija

Vezanje imipenema i cilastatina za proteine plazme u ljudi iznosi približno 20%, odnosno 40%. Vezanje relebaktama za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 22% i ne ovisi o koncentraciji.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika nakon višekratnih doza primijenjenih 30-minutnom infuzijom svakih 6 sati iznosi 24,3 l za imipenem, 13,8 l za cilastatin i 19,0 l za relebaktam.

Prodiranje u tekućinu plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining fluid, ELF), izraženo kao omjer ukupne izloženosti lijeku u tekućini plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom lijeku u plazmi, iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.

Biotransformacija

Samostalno primijenjeni imipenem metabolizira se u bubrezima posredstvom enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do niske razine imipenema (u prosjeku 15 - 20% doze) pronađene u urinu u ljudi. Cilastatin, koji je inhibitor tog enzima, učinkovito sprječava bubrežni metabolizam, pa se kod istodobne primjene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće razine imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućuju antibakterijsku aktivnost.

Cilastatin se prvenstveno eliminira urinom u obliku nepromijenjenog ishodišnog lijeka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini N-acetil metabolit, koji ima inhibicijsku aktivnost protiv dehidropeptidaze-I usporedivu s onom ishodišnog lijeka.

Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku nepromijenjenog ishodišnog lijeka (više od 90% doze) i minimalno se metabolizira. Nepromijenjeni relebaktam bio je jedini spoj povezan s lijekom koji je pronađen u ljudskoj plazmi.

Eliminacija

Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

Nakon primjene višekratnih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama u zdravih muškaraca, približno 63% primijenjene doze imipenema i 77% primijenjene doze cilastatina pronađeno je u urinu u obliku nepromijenjenog ishodišnog lijeka. Bubrežno izlučivanje imipenema i cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju. Više od 90% primijenjene doze relebaktama izlučilo se urinom u nepromijenjenom obliku. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa relebaktama iznosi 135 ml/min, što je slično plazmatskom klirensu (148 ml/min) te ukazuje na to da se

relebaktam gotovo u potpunosti eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju sudjeluje i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~30% ukupnog klirensa.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25 mg do 1150 mg nakon jednokratne intravenske primjene, kao i u ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višekratne intravenske primjene svakih 6 sati tijekom najviše 7 dana. Nakon višekratnih 30-minutnih

intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg) primijenjenih istodobno s 500 mg imipenema/500 mg cilastatina svakih 6 sati tijekom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca s normalnom funkcijom bubrega opažena je minimalna akumulacija imipenema, cilastatina ili relebaktama.

Enzimi koji metaboliziraju lijekove

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio potencijal imipenema ili cilastatina za interakciju s enzimima CYP450.

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim jetrenim mikrosomima. Relebaktam nije pokazao potencijal za in vitro induciranje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u ljudskim hepatocitima.

Stoga nije vjerojatno da će relebaktam uzrokovati klinički značajne interakcije s drugim lijekovima u

kojima posreduju CYP enzimi.

Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u nepromijenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije. Stoga nije vjerojatno da će Recarbrio ući u interakciju s drugim lijekovima kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima CYP enzima.

Membranski prijenosnici

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sljedeće jetrene i bubrežne

prijenosnike in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K

ili BSEP.

Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat prijenosnika OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat prijenosnika OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini samo oko 30% ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija s drugim lijekovima zbog inhibicije tubularnih prijenosnika biti od minimalnog kliničkog značaja, što je

potvrđeno kliničkim ispitivanjem interakcija između probenecida i lijeka Recarbrio (vidjeti dio 4.5). Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacijskoj farmakokinetičkoj analizi opažene su klinički značajne razlike u izloženosti (AUC) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na stupanj oštećenja funkcije bubrega.

U kliničkom su ispitivanju u odraslih geometrijske srednje vrijednosti AUC-a imipenema u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile do 1,4 puta veće u bolesnika s blagim

oštećenjem funkcije bubrega, 1,5 puta veće u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega te 2,5 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti AUC-a cilastatina u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile su do

1,6 puta veće u bolesnika s blagim, 1,9 puta veće u bolesnika s umjerenim, odnosno 5,6 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti AUC-a relebaktama u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće u bolesnika s blagim, 2,2 puta veće u bolesnika s umjerenim, odnosno 4,9 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na hemodijalizi imipenem, cilastatin i relebaktam učinkovito se uklanjaju hemodijalizom.

Da bi se sistemska izloženost lijeku održala na razini sličnoj onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti na hemodijalizi trebaju primiti Recarbrio nakon hemodijalize

(vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega; stoga, nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre imati učinak na izloženost lijeku Recarbrio (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe/spol

U ispitivanju primjene lijeka u starijih osoba/osoba različitog spola i u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti (AUC) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na dob ili spol, izuzevši učinak funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Rasa

U kliničkim je ispitivanjima sudjelovao samo ograničen broj bolesnika koji nisu bili bijele rase, no ne

očekuje se značajan utjecaj rase na farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže među pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od rođenja do manje od 18 godina) s bolničkom pneumonijom/pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom, kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava ili kompliciranom intraabdominalnom infekcijom nakon liječenja prema preporučenom režimu za pedijatrijsku populaciju sažeto su prikazani u Tablici 8.

Populacijske farmakokinetičke analize i simulacije postizanja ciljnih vrijednosti u pedijatrjiskih bolesnika s bolničkom pneumonijom/pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom, kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava ili kompliciranom intraabdominalnom infekcijom pokazale su da su preporučenim režimom primjene za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 18 godina s normalnom funkcijom bubrega postignute pretežno slične razine sistemske izloženosti kao u odraslih osoba normalne funkcije bubrega koje su primale imipenem/cilastatin/relebaktam u dozi od 1,25 g. Te analize, koje uključuju pretpostavku da su učinci oštećenja funkcije bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika proporcionalni, također predviđaju da će se preporučenim prilagodbama doze za bolesnike tjelesne težine od najmanje 30 kg kojima je eGFR

manji od 90 ml/min/1,73 m² postići razine sistemske izloženosti slične onima zabilježenima u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Prilagodbe doze preporučuju se za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg kojima je eGFR manji od 90 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio 4.2). Nema dovoljno informacija na temelju kojih bi se preporučila prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg kojima je oštećena funkcija bubrega.

Natrijev hidrogenkarbonat

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Suhi prašak

30 mjeseci.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Razrijeđena otopina mora se odmah primijeniti. Vrijeme od početka rekonstitucije do završetka

intravenske infuzije ne smije biti dulje od dva sata.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica od 20 ml s gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

Lijek je dostupan u pakiranjima od 25 bočica.

i druga rukovanja lijekom

Recarbrio je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suhog praška koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituirati i dodatno razrijediti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku:

Odrasli bolesnici

Za pripremu otopine za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u 100 ml odgovarajuće otopine za

infuziju (vidjeti dijelove 6.2 i 6.3): otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%). U iznimnim

okolnostima kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto nje se može upotrijebiti 5%-tna otopina glukoze. Imajte na umu da napunjene infuzijske vrećice sadrže višak otopine i da je za postizanje točne koncentracije važno osigurati da se u ovom koraku upotrijebi točno 100 ml sredstva za razrjeđivanje kad se primjenjuje dio sadržaja infuzijske vrećice (npr. u slučaju primjene doze za pedijatrijske bolesnike izračunate na temelju tjelesne težine).

• Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) otapala iz odgovarajuće infuzijske vrećice i rekonstituirajte sadržaj bočice koristeći 10 ml otapala. Rekonstituirana suspenzija ne smije se primijeniti izravnom intravenskom infuzijom.

• Nakon rekonstitucije dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 ml otopine u infuzijskoj vrećici.

• Dodajte preostalih 10 ml otapala za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prijenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prijenosa dobivene suspenzije u otopinu za infuziju prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne razbistri.

  Odrasli bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od najmanje

  30 kg s oštećenjem funkcije bubrega

  Primijenit će se smanjena doza lijeka Recarbrio, sukladno vrijednosti CrCl-a ili eGFR-a u pojedinog

  bolesnika, kao što je navedeno u Tablici 9.

• Pripremite 100 ml otopine za infuziju na način prethodno opisan za odrasle bolesnike.

• Odaberite volumen (ml) konačne otopine za infuziju potreban za primjenu odgovarajuće doze

  lijeka Recarbrio kako je prikazano u Tablici 9.

  Pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od 2 kg do manje od 30 kg s normalnom funkcijom bubrega

• Pripremite 100 ml otopine za infuziju kako je prethodno navedeno za odrasle bolesnike.

• Volumen konačne otopine za infuziju (koncentracije 12,5 mg/ml) koja će se primijeniti izračunava se na temelju bolesnikove tjelesne težine kako slijedi:

  • volumen za infuziju (ml) = (tjelesna težina [kg] x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml

  • Napomena: Neće biti potreban cijeli volumen infuzijske vrećice (100 ml)

• Prebacite izračunati volumen za infuziju iz pripremljene otopine od 100 ml u infuzijsku vrećicu ili infuzijsku štrcaljku odgovarajuće veličine.

• Volumen za infuziju primijenit će se tijekom 60 minuta uporabom infuzijske vrećice ili infuzijske pumpe sa štrcaljkom.

  Tablica 9: Priprema otopine lijeka Recarbrio za intravensku infuziju u odraslih i pedijatrijskih

  bolesnika (tjelesne težine od najmanje 30 kg)

  Procijenjena funkcija bubrega (CrCl [ml/min]* ilieGFR [ml/min/1,73 m2]†)	Doza lijeka Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg)	Volumen (ml) otopine koji je potrebno ukloniti i bacitiiz pripravka	Volumen (ml) konačne otopine za infuzijupotreban zaprimjenu doze
  više ili jednako 90	500/500/250	N/P	100
  manje od 90 do više ili jednako 60	400/400/200	20	80
  manje od 60 do više ili jednako 30	300/300/150	40	60
  manje od 30 do više ili jednako 15 ili završni stadij bubrežne bolesti uz hemodijalizu	200/200/100	60	40
  *CrCl izračunat Cockcroft-Gaultovom formulom za odrasle bolesnike.
  †eGFR izračunat pojednostavljenom Schwartzovom formulom za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine ≥ 30 kg

  Boja rekonstituirane otopine lijeka Recarbrio kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utječu na potentnost lijeka. Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to otopina i spremnik dopuštaju. Otopinu je potrebno zbrinuti ako se uoče promjena boje ili vidljive čestice.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Kompatibilni lijekovi

  Fizikalna kompatibilnost lijeka Recarbrio s odabranim injekcijskim lijekovima ocjenjivala se u dvama često dostupnim otapalima na Y-mjestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni lijekovi, zajedno s odgovarajućim kompatibilnim otapalom (tj. 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju). Budući da nema dostupnih podataka o

  kompatibilnosti, Recarbrio se ne smije primjenjivati istodobno istom intravenskom linijom (ili kanilom) s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istodobne

  primjene vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku za istodobno primijenjeni(e) lijek(ove). Ovaj lijek

  se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku.

  Popis kompatibilnih injekcijskih lijekova za primjenu s 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju kao otapalima

  • deksmedetomidin

  • dopamin

  • adrenalin

  • fentanil

  • heparin

  • midazolam

  • noradrenalin

  • fenilefrin

  Kompatibilne vrećice za intravensku infuziju i infuzijski setovi

  Recarbrio je kompatibilan sa sljedećim vrećicama za intravensku infuziju i infuzijskim setovima. Ne smije se koristiti nijedna vrećica za intravensku infuziju ni infuzijski set koji nije naveden u nastavku.

  Vrećice za intravensku infuziju

  Vrećice načinjene od polivinilklorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena)

  Setovi za intravensku infuziju (s cijevima)

  Setovi načinjeni od PVC-a koji sadrži di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom

  (PE).

  Inkompatibilni lijekovi

  Recarbrio za otopinu za infuziju fizikalno je inkompatibilan s propofolom u 5%-tnoj otopini dekstroze (koja se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnoj otopini natrijeva klorida.