Namuscla 167 mg tvrde kapsule

Namuscla je indicirana za simptomatsko liječenje miotonije u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine od najmanje 20 kg, adolescenata u dobi od 12 do 17 godina i u odraslih bolesnika u dobi od

≥ 18 godina s nedistrofičnim poremećajima miotonije.

Prije početka liječenja meksiletinom

• Kardiolog treba provesti detaljni kardiološki pregled, a tijekom cjelokupnog liječenja meksiletinom potrebno je nastaviti kardiološki nadzor i prilagoditi ga stanju srca bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

• Prije početka terapije meksiletinom u svakog bolesnika, potrebno je obaviti procjenu elektrolita, a svaki poremećaj ravnoteže elektrolita treba ispraviti prije primjene meksiletina (vidjeti dio 4.4).

  Doziranje

  Namuscla 167 mg tvrde kapsule

  Odrasli u dobi od 18 i više godina

  Preporučena početna doza meksiletina je 167 mg dnevno (1 kapsula dnevno). Nakon najmanje 1 tjedna liječenja, na osnovi kliničkog odgovora, dnevna doza može se povećati na 333 mg dnevno (2 kapsule dnevno). Nakon najmanje još 1 tjedna liječenja, na osnovi kliničkog odgovora, doza se može dodatno povećati na 500 mg dnevno (3 kapsule dnevno).

  Terapija održavanja je između 167 mg – 500 mg dnevno (1 do 3 kapsule dnevno), prema intenzitetu simptoma i kliničkom odgovoru, koje se redovito uzimaju kroz cijeli dan prema potrebi.

  Doza ne smije prijeći 500 mg/dan. Potrebno je provoditi redovitu ponovnu procjenu: prekinuti dugotrajno liječenje kod bolesnika bez odgovora na liječenje ili koji nemaju koristi od liječenja.

  Namuscla tvrde kapsule od 62 mg, 83 mg i 167 mg

  Djeca i adolescenti (od 6 do 17 godina)

  U pedijatrijskih bolesnika preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini (Tablica 1):

  Tablica 1: Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika

  Tjelesna težina (kg)	Jednom dnevno (ujutro)	Dvaput dnevno (ujutro inavečer)	Tri puta dnevno (ujutro, popodne i navečer)	Najviše ukupna dnevna doza
  20-30 kg	62 mg(1 x 62 mg)	124 mg(2 x 62 mg)	186 mg(3 x 62 mg)	≈187 mg/dan
  30-40 kg	83 mg(1 x 83 mg)	166 mg(2 x 83 mg)	249 mg(3 x 83 mg)	≈250 mg/dan
  			Alternativno: 248 mg(4 × 62 mg)
  40-60 kg	124 mg(2 x 62 mg)	248 mg(4 x 62 mg)	372 mg(6 x 62 mg)	≈375 mg/dan
  ≥ 60 kg	167 mg(1 x 167 mg or2 x 83 mg)	334 mg(2 x 167 mg or4 x 83 mg)	501 mg(3 x 167 mg ili6 x 83 mg)	500 mg/dan

  Posebne populacije

  Bolesnici sa srčanim poremećajima

  U slučaju modifikacije doze meksiletina, ili ako se lijekovi koji mogu utjecati na provodljivost srca daju istovremeno s meksiletinom, bolesnike treba pažljivo nadzirati EKG-om (pogotovo bolesnike s anomalijama provodljivosti) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

  Starije osobe

  Iskustvo s meksiletinom u bolesnika s poremećajima miotonije u dobi od ≥ 65 godina je ograničeno. Na osnovi farmakokinetičkih svojstava meksiletina, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i više.

  Oštećenje funkcije jetre

  Meksiletin treba oprezno primjenjivati u bolesnika s blagim (Child-Pugh indeks: 5 – 6) ili umjerenim (Child-Pugh indeks: 7 – 9) oštećenjem funkcije jetre. Kod tih bolesnika se preporuča da se doza povećava tek nakon najmanje 2 tjedna liječenja.

  Iskustvo s meksiletinom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Stoga se meksiletin ne smije koristiti u ovoj populaciji bolesnika.

  Oštećenje funkcije bubrega

  Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo s meksiletinom u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zato se primjena meksiletina ne preporuča za ovu populaciju bolesnika.

  Pedijatrijska populacija

  Djeca mlađa od 6 godina

  Sigurnost i djelotvornost meksiletina u djece i adolescenata u dobi od manje od 6 godina i s tjelesnom težinom manjom od 20 kg još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

  Način primjene

  Peroralno.

  Cijele kapsule treba progutati s vodom, izbjegavajući polegnuti položaj. U slučaju probavne netolerancije, kapsule treba uzimati uz jelo.

  Sigurnost i djelotvornost otvaranja kapsula ili primjene sadržaja drugim putevima nisu utvrđene. Ispitivanja se provode kako bi se procijenila prikladnost drugih metoda primjene. Za bolesnike koji ne mogu progutati kapsule, zdravstveni radnici trebaju odlučiti o odgovarajućoj primjeni na temelju kliničke prosudbe.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na bilo koji lokalni anestetik.

• Ventrikularna tahiaritmija.

• Potpuna blokada srca (tj. atrioventrikularna blokada trećeg stupnja) ili bilo koja blokada srca koja se može razviti u potpunu blokadu (atrioventrikularni blok prvog stupnja s izrazito produljenim PR intervalom (≥ 240 ms) i/ili širokim QRS kompleksom (≥ 120 ms), atrioventrikularni blok drugog stupnja, blok grane snopa, bifascikularni ili trifascikularni blok).

• Infarkt miokarda (akutni ili prošli) ili abnormalni Q-valovi.

• Simptomatska bolest koronarnih arterija.

• Zatajenje srca s ejekcijskom frakcijom srednjeg raspona (40-49 %) i smanjenom ejekcijskom frakcijom (< 40 %).

• Atrijska tahiaritmija, fibrilacija ili lepršanje.

• Disfunkcija sinusnog čvora (uključujući stopu sinusa < 50 bpm).

• Istodobna primjena s lijekovima koji izazivaju torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

• Istodobna primjena s lijekovima uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.5).

Srčani aritmogeni učinci

Meksiletin može izazvati aritmiju ili naglasiti prethodno prisutnu aritmiju, dijagnosticiranu ili nedijagnosticiranu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Prije početka terapije meksiletinom, kardiolog treba provesti detaljnu i pomnu kardijalnu procjenu (EKG, 24–48 sati praćenja Holterom i ehokardiografija) kod svih bolesnika, kako bi se utvrdila kardijalna podnošljivost meksiletina. Kardijalna procjena se preporučuje kratko nakon početka liječenja (npr. unutar 48 sati).

Tijekom cijelog liječenja meksiletinom i vezano uz izmjene doze, treba prilagoditi kardijalno praćenje bolesnika prema stanju srca bolesnika:

• U bolesnika bez srčanih anomalija, preporuča se obaviti redovito EKG praćenje (svake 2 godine ili češće ako se smatra nužnim).U bolesnika s kardijalnim anomalijama i u bolesnika koji su im skloni, prije i nakon svakog povećanja doze treba obaviti detaljnu kardijalnu procjenu, uključujući EKG.

• Tijekom terapije održavanja, najmanje jednom godišnje ili po potrebi češće u sklopu uobičajene kardijalne procjene, preporuča se detaljna kardijalna procjena uključujući EKG, 24–48-satno praćenje Holterom i ehokardiografija.

Bolesnike treba informirati o nastupu simptoma aritmija (nesvjestica, palpitacije, bol u prsištu, nedostatak zraka, ošamućenost, lipotimija i sinkopa) i treba im savjetovati da se odmah jave u hitnu medicinsku službu u slučaju bilo kakvih simptoma aritmija.

Za srčane poremećaje koji nisu navedeni u dijelu 4.3, korist antimiotoničkih učinaka meksiletina treba usporediti s rizikom od srčanih komplikacija od slučaja do slučaja.

Primjenu meksiletina treba odmah prekinuti u slučaju anomalija provodljivosti srca ili otkrivanja bilo koje kontraindikacije navedene u dijelu 4.3.

Neravnoteža elektrolita poput hipokalemije, hiperkalemije ili hipomagnezemije može povećati proaritmične učinke meksiletina. Zato procjenu elektrolita za svakog bolesnika treba obaviti prije početka terapije meksiletinom. Neravnotežu elektrolita treba ispraviti prije primjene meksiletina i pratiti tijekom cijelog liječenja (s učestalošću koja se prilagođava za svakog pojedinog bolesnika).

Povećane koncentracije kofeina pri istodobnoj primjeni meksiletina mogu biti zabrinjavajuće u bolesnika sa srčanom aritmijom. (vidjeti dio 4.5).

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

DRESS se odnosi na sindrom koji u svojem cjelovitom obliku sadrži teške kožne erupcije, vrućicu, limfadenopatiju, hepatitis, hematološke anomalije s eozinofilijom i atipičnim limfocitima i može zahvatiti druge organe. Simptomi se obično pojavljuju 1–8 tjedana nakon izlaganja lijeku. Teške sistemske manifestacije odgovorne su za stopu smrtnosti od 10 %. Incidencija DRESS-a prijavljena je za 1:1 000 do 1:10 000 liječenih bolesnika.

Nekoliko lijekova uključujući antikonvulzivne lijekove, antibiotike i meksiletin prepoznati su kao mogući uzročnici. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na meksiletin i bilo koji drugi sastojak ovog lijeka ili na bilo koji lokalni anestetik, izloženi su visokoj stopi rizika od razvoja DRESS-a i ne smiju primati meksiletin (vidjeti dio 4.3).

Epilepsija

Epileptične bolesnike treba nadzirati jer meksiletin može povećati učestalost epizoda napadaja.

Polimorfizam CYP2D6

Polimorfizam CYP2D6 može utjecati na farmakokinetiku meksiletina (vidjeti dio 5.2). Očekuje se viša sistemska izloženost u bolesnika sa sporim metabolizmom CYP2D6 ili onih koji uzimaju lijekove koji inhibiraju djelovanje CYP2D6 (vidjeti dio 4.5). Razdoblje od najmanje 7 dana prije povećanja doze mora se poštivati, kako bi se osiguralo postizanje stanja dinamičke ravnoteže i dobra podnošljivost meksiletina kod svih bolesnika, neovisno o polimorfizmu CYP450.

Testiranje na droge

Meksiletin može unakrsno reagirati u raznim testovima za otkrivanje prisutnosti amfetamina u tijelu, što može dovesti do lažno pozitivnog testa urina na amfetamine kad se uzima meksiletin.

Pušenje

Pušenje utječe na farmakokinetiku meksiletina (vidjeti dio 4.5). Dozu meksiletina možda će trebati povećati ako bolesnik počne pušiti, a smanjiti ako bolesnik prekine s pušenjem.

Farmakodinamičke interakcije

Antiaritmici koji izazivaju torsades de pointes (antiaritmici skupine Ia, Ic, III):

Istodobna primjena meksiletina i antiaritmika koji izazivaju torsades de pointes (skupina Ia: kinidin, prokainamid, dizopiramid, ajmalin; skupina Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; skupina III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, dronedaron, vernakalant) povećava rizik od potencijalno smrtonosne aritmije torsades de pointes. Istodobna primjena meksiletina i antiaritmičnih lijekova koji izazivaju torsades de pointes je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ostali antiaritmici (antiaritmici skupine Ib, II, IV):

Istodobna primjena meksiletina s antiaritmicima ostalih skupina (skupina Ib: lidokain, fenitoin, tokainid; skupina II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; skupina IV: verapamil, diltiazem) se ne preporuča, osim iznimno, zbog povećanog rizika od srčanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Učinak drugih lijekova na meksiletin

Meksiletin je supstrat metaboličkih puteva koji uključuju jetrene enzime; očekuje se da inhibicija ili indukcija tih enzima mijenja koncentracije meksiletina u plazmi.

Inhibitori CYP1A2 i CYP2D6

Istodobna primjena meksiletina s inhibitorima jetrenih enzima (inhibitor CYP1A2: ciprofloksacin, fluvoksamin, propafenon; inhibitor CYP2D6: propafenon, kinidin) značajno povećava izloženost meksiletinu i sam time povezane rizike od nuspojava meksiletina.

U ispitivanju interakcije s jednom dozom, klirens meksiletina smanjen je za 38 % nakon istodobne primjene fluvoksamina, inhibitora CYP1A2.

Stoga kliničko i EKG praćenje, kao i prilagodba doze meksiletina, mogu biti indicirani tijekom i nakon liječenja inhibitorom CYP1A2 ili CYP2D6.

Induktori CYP1A2 i CYP2D6

Istodobna primjena meksiletina s induktorom jetrenih enzima (induktor CYP1A2: omeprazol; induktor CYP2D6: fenitoin, rifampicin) može povećati klirens i brzinu eliminacije meksiletina zbog povećanja jetrenog metabolizma, uzrokujući sniženja koncentracija u plazmi i skraćivanje poluvijeka meksiletina.

U kliničkom ispitivanju, istodobna primjena meksiletina i fenitoina uzrokovala je značajno smanjenu izloženost meksiletinu (p < 0,003) zbog višeg klirensa, što se odrazilo u značajno kraćem poluvijeku eliminacije (17,2 do 8,4 sata, p < 0,02).

Zato, na osnovi kliničkog odgovora, dozu meksiletina treba prilagođavati tijekom i nakon liječenja induktorom enzima.

Nakon peroralne primjene jedne (167 mg) i višestrukih (83 mg dvaput dnevno tijekom 8 dana) doza meksiletina, ukupni klirens meksiletina značajno se povećao kod pušača (1,3 do 1,7 puta), zbog indukcije CYP1A2, što je uzrokovalo odgovarajuće skraćenje poluvijeka eliminacije i smanjenje izloženosti lijeku. Dozu meksiletina možda će trebati povećati ako bolesnik počne pušiti tijekom liječenja meksiletinom, a smanjiti ako bolesnik prekine s pušenjem.

Učinak meksiletina na druge lijekove

Potencijal meksiletina da uzrokuje interakcije između lijekova nije poznat. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati ako se istodobno liječe drugim lijekovima, naročito ako se radi o lijekovima s uskim terapijskim indeksom.

Supstrati CYP1A2

Meksiletin je snažan inhibitor CYP1A2; stoga se istodobna primjena meksiletina s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP1A2 (poput teofilina, kofeina, lidokaina ili tizanidina) može povezati s povišenjem koncentracija istodobno primjenjivanih lijekova u plazmi, što bi moglo povećati ili produljiti terapijsku djelotvornost i/ili nuspojave, naročito ako se meksiletin daje istodobno sa supstratima CYP1A2 s uskim terapijskim indeksom, npr. teofilinom i tizanidinom.

Treba nadzirati razine supstrata CYP1A2 u krvi, osobito kod promjene doze meksiletina. Treba razmotriti odgovarajuću prilagodbu doze supstrata CYP1A2.

Kofein

U kliničkom ispitivanju na 12 ispitanika (5 zdravih ispitanika i 7 bolesnika sa srčanim aritmijama), klirens kofeina smanjio se za 50 % nakon primjene meksiletina. Povećane koncentracije kofeina koje se pojavljuju kod istodobne primjene meksiletina mogu biti zabrinjavajuće u slučaju bolesnika sa srčanom aritmijom. Stoga se tijekom terapije meksiletinom preporuča smanjiti unos kofeina.

Supstrati OCT2

Transporter organskih kationa 2 (OCT2) omogućuje važan put za unos kationskih spojeva u bubregu. Meksiletin može imati interakcije s lijekovima koji se prenose pomoću OCT2 (poput metformina i dofetilida).

Ako se meksiletin i drugi supstrati OCT2 primjenjuju istodobno, treba nadzirati razine supstrata OCT2 u krvi, osobito kod promjene doze meksiletina. Treba razmotriti odgovarajuću prilagodbu doze supstrata OCT2.

Supstrati ostalih enzima i transportera

Potencijalne interakcije između meksiletina i supstrata drugih uobičajenih enzima i transportera još nisu procijenjene; trenutno je kontraindicirana primjena meksiletina s bilo kojim supstratom s uskim terapijskim indeksom poput digoksina, litija, fenitoina, teofilina ili varfarina (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničeni podaci o primjeni meksiletina u trudnica. Ograničeni klinički podaci o primjeni meksiletina u trudnica pokazuju da meksiletin prolazi u placentu i dostiže do ploda.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjeru predostrožnosti preporuča se izbjegavati primjenu meksiletina tijekom trudnoće.

Dojenje

Meksiletin se izlučuje u majčino mlijeko čovjeka. Nema dostatnih podataka o učincima meksiletina na novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/ustegnuti terapija meksiletinom, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Učinci meksiletina na plodnost u ljudi nisu ispitivani. Ispitivanja meksiletina na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Meksiletin može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene meksiletina može se pojaviti umor, smetenost, zamućen vid (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave u bolesnika liječenih meksiletinom su bol u području abdomena (12 %), nesanica (12 %) i vrtoglavica (8 %).

Najozbiljnije prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih meksiletinom su DRESS i aritmija (atrioventrikularni blok, aritmija, fibrilacija klijetki).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 u nastavku prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, tako da su prvo navedene najčešće reakcije, prema sljedećoj smjernici: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Vrlo česte i česte nuspojave izvedene su iz podataka iz ispitivanja MYOMEX; manje česte nuspojave izvedene su iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 2: Tablični popis nuspojava

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u djece i adolescenata ispitana je u ispitivanju MEX-NM-301 u kojem je 12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i tjelesne težine najmanje 20 kg primilo meksiletin (vidjeti dio 5.1). Dva (2) od tih bolesnika prijavila su nuspojave na lijek. Nuspojave utvrđene za odrasle smatraju se primjenjivim na djecu i adolescente.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Prijavljeni su smrtni ishodi za akutno predoziranje pri gutanju 4,4 g meksiletinklorida, ali je prijavljeno i preživljenje nakon akutnog predoziranja s približno 4 g peroralnog meksiletinklorida.

Simptomi predoziranja meksiletinom uključuju neurološke poremećaje (paresteziju, konfuziju, halucinacije, napadaje) i srčane poremećaje (sinusnu bradikardiju, hipotenziju, kolaps, a u ekstremnim slučajevima i srčani arest).

Zbrinjavanje predoziranja

Liječenje je uglavnom simptomatsko. Ovisno o ozbiljnosti simptoma, može biti potreban bolnički nadzor. U slučaju bradikardije s hipotenzijom, treba primijeniti intravenski atropin. U slučaju napadaja treba primijeniti benzodiazepine.