Denbrayce 120 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Denbrayce 120 mg
Prevencija koštanih događaja (patološke frakture, zračenje kosti, kompresija leđne moždine ili operacija kosti) u odraslih s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti (vidjeti dio 5.1).
Liječenje odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je
neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom.
Denbrayce treba primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika. Doziranje
Nadomjestak najmanje 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno nužan je u svih bolesnika, osim u
slučaju prisutne hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.4).
Bolesnicima koji se liječe lijekom Denbrayce treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.
Prevencija koštanih događaja u odraslih osoba s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju
kosti
Preporučena doza je 120 mg, a primjenjuje se kao jedna supkutana injekcija jedanput svaka 4 tjedna, u bedro, abdomen ili nadlakticu.
Gigantocelularni tumor kosti
Preporučena doza lijeka Denbrayce je 120 mg, a primjenjuje se kao jedna supkutana injekcija jedanput svaka 4 tjedna, u bedro, abdomen ili nadlakticu, s dodatnim dozama od 120 mg 8. i
15. dana liječenja prvog mjeseca terapije.
Bolesnici u ispitivanju faze II koji su bili podvrgnuti kompletnoj resekciji gigantocelularnog tumora kosti, primali su terapiju dodatnih 6 mjeseci nakon operacije sukladno protokolu ispitivanja.
Kod bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti potrebno je provoditi procjenu u redovitim intervalima kako bi se odredilo da li i dalje imaju korist od liječenja. Nije se vršila procjena učinka prekida ili obustave liječenja u bolesnika kod kojih je bolest kontrolirana denosumabom, međutim, ograničeni podaci u tih bolesnika ne ukazuju na povratni (engl. rebound) učinak nakon obustave liječenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke u vezi praćenja razina kalcija te dijelove 4.8 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici (dob ≥ 65)
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata (12 – 17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti.
Ne preporučuje se primjena lijeka Denbrayce u pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim u koštano sazrelih adolescenata (12 – 17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti (vidjeti dio 4.4).
Liječenje koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili
gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom: doziranje je isto kao u odraslih.
Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama povezana je s inhibicijom rasta kostiju i izostankom izbijanja zubi, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka RANKL inhibicije (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Denbrayce 120 mg/1,7 ml otopina u bočici za jednokratnu primjenu:
primjenu bočice od 120 mg/1,7 ml smije provoditi samo zdravstveni radnik. Za upute za uporabu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teška, neliječena hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).
Nezacijeljene lezije nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Nadomjestak kalcija i vitamina D
Nadomjesci kalcija i vitamina D potrebni su u svih bolesnika osim u slučajevima hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).
Hipokalcijemija
Prethodno postojeća hipokalcijemija mora biti korigirana prije početka liječenja denosumabom. Hipokalcijemija se može pojaviti bilo kada tijekom terapije denosumabom. Praćenje razine kalcija preporuča se provesti (i) prije prve doze denosumaba, (ii) unutar dva tjedna od prve doze, (iii) ukoliko se pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8. za simptome). Dodatno praćenje razine kalcija potrebno je razmotriti tijekom terapije u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokalcijemiju ili ukoliko postoji indikacija temeljena na kliničkom statusu bolesnika.
Bolesnike je potrebno potaknuti da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcijemiju. U slučaju pojave hipokalcijemije tijekom primjene denosumaba, može biti nužna dodatna primjena nadomjestaka kalcija i dodatno praćenje.
Nakon puštanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) (vidjeti dio 4.8), gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima nakon početka liječenja, iako se mogu pojaviti i kasnije.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije, te pratećeg porasta paratiroidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega. Redovito praćenje razine kalcija je posebno važno u ovih bolesnika.
Osteonekroza čeljusti (ONČ)
ONČ je prijavljen često u bolesnika koji su primali denosumab (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja/novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Prije liječenja denosumabom preporučuje se obaviti stomatološki pregled s preventivnim stomatološkim liječenjem i individualnu procjenu koristi i rizika.
Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ-a u bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:
-
potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
-
rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
-
istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.
-
lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, postojeće dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate (npr. vađenje zuba).
Sve bolesnike treba poticati na održavanje dobre higijene usne šupljine, odlazak na redovite stomatološke preglede i da odmah prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, ili nezarastanje rana ili iscjedak tijekom liječenja denosumabom.
Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene denosumaba.
Potrebno je izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ-om. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja denosumabom dok se stanje ne riješi ili se dodatni čimbenici rizika ne ublaže, gdje je moguće.
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.
Atipične frakture femura
Atipične femoralne frakture zabilježene su u bolesnika koji primaju denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizealnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i u bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane, stoga se u bolesnika liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja denosumabom u bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Tijekom liječenja denosumabom bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili prepona. Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.
Hiperkalcijemija nakon prekida liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti i bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta
Klinički značajna hiperkalcijemija koja je zahtijevala hospitalizaciju i koju je dodatno komplicirala akutna ozljeda bubrega prijavljena je u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti liječenih denosumabom tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.
Nakon prekida liječenja potrebno je pratiti bolesnike radi znakova i simptoma hiperkalcijemije, razmotriti periodičku procjenu kalcija u serumu i ponovno procijeniti potrebu za nadomjeskom kalcija i vitamina D u bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Denosumab se ne preporučuje u bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta (vidjeti dio 4.2). Klinički značajna hiperkalcijemija također je prijavljena u ovoj skupini bolesnika tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.
Ostalo
Tijekom liječenja denosumabom bolesnike ne bi trebalo istodobno liječiti drugim lijekovima koji
sadrže denosumab (za liječenje osteoporoze).
Tijekom liječenja denosumabom bolesnici ne bi trebali istodobno uzimati bisfosfonate.
Maligna bolest kod gigantocelularnog tumora kosti ili progresija u metastatsku bolest nije čest događaj i poznati je rizik u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Bolesnici se moraju pratiti radi radioloških pokazatelja maligne bolesti, nove radiolucencije ili osteolize. Dostupni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligne bolesti u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji se liječe denosumabom.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 0,17 mg polisorbata 20 (E432) u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. S obzirom na to, potrebno je obratiti pažnju na bolesnike za koje je poznato da imaju alergije.
Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
U kliničkim ispitivanjima denosumab je primjenjivan u kombinaciji sa standardnim lijekovima za liječenje raka te u bolesnika koji su prethodno primali bisfosfonate. Nisu potvrđene nikakve klinički relevantne promjene u najnižoj serumskoj koncentraciji i farmakodinamici denosumaba (urinarni N-telopeptid prilagođen za kreatinin, uNTx/Cr) kod istodobne primjene kemoterapije i/ili hormonske terapije ili kod prethodne intravenske izloženosti bisfosfonatima.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni denosumaba u trudnica ili su podaci ograničeni. Ispitivanjem na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka Denbrayce ne preporučuje se u trudnica i žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene se mora savjetovati da ne zatrudne za vrijeme liječenja i još barem 5 mjeseci po završetku liječenja denosumabom. Bilo koji učinak denosumaba vjerojatno će biti veći tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće budući da monoklonska protutijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, s najvećim prijenosom tijekom trećeg tromjesečja.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Ispitivanja s knockout miševima upućuju na to da odsutnost RANKL-a tijekom trudnoće može omesti sazrijevanje mliječnih žlijezda što dovodi do postporođajnih problema s laktacijom (vidjeti dio 5.3). Mora se odlučiti treba li se suzdržati od dojenja ili od terapije lijekom Denbrayce uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/dojenče i korist od liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima denosumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju
na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Denbrayce ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sveukupan sigurnosni profil konzistentan je za sve odobrene indikacije za denosumab. Hipokalcijemija je vrlo često prijavljivana nakon primjene denosumaba, većinom unutar prva
2 tjedna. Hipokalcijemija može biti teška i simptomatska (vidjeti dio 4.8 – opis odabranih nuspojava).
Smanjenja razine kalcija u serumu općenito su se uspješno liječila nadomjeskom kalcija i vitamina
D. Najčešća nuspojava denosumaba je mišićno-koštana bol. Slučajevi osteonekroze čeljusti (vidjeti dio 4.4 i dio 4.8 – opis odabranih nuspojava) opaženi su često u bolesnika koji uzimaju denosumab.
Tablični popis nuspojava
Za klasifikaciju nuspojava temeljenih na stopi incidencija u četiri klinička ispitivanja faze III, dva klinička ispitivanja faze II i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti tablicu 1) korištena je sljedeća konvencija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake kategorije učestalosti i klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene
prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave zabilježene u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje
zahvaćaju kosti, s multiplim mijelomom ili s gigantocelularnim tumorom kosti
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojave |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | Često | Nova primarna maligna bolest1 |
| Poremećaji imunološkogsustava | Rijetko | Preosjetljivost na lijek1 |
| Rijetko | Anafilaktička reakcija1 | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Hipokalcijemija1,2 |
| Često | Hipofosfatemija | |
| Manje često | Hiperkalcijemija nakon prekida liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti3 | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Vrlo često | Dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Proljev |
| Često | Vađenje zuba | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Hiperhidroza |
| Manje često | Izbijanje lihenoidnih kožnihpromjena uzrokovano lijekom1 |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojave |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Vrlo često | Mišićno-koštana bol1 |
| Često | Osteonekroza čeljusti1 | |
| Manje često | Atipična femoralna fraktura1 | |
| Nepoznato | Osteonekroza vanjskog slušnogkanala3,4 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Manje često | Reakcije na mjestu injiciranja5 |
1 Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava
2 Vidjeti dio Ostale posebne populacije
3 Vidjeti dio 4.4
4 Učinak skupine
5 Uključujući bol na mjestu injiciranja.
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcijemija
Opažena je veća incidencija hipokalcijemije u skupini bolesnika koji su primali denosumab nego u
onih koji su primali zoledronatnu kiselinu u kliničkim ispitivanjima prevencije koštanih događaja.
Najveća incidencija hipokalcijemije opažena je u kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s multiplim mijelomom. Hipokalcijemija je prijavljena u 16,9% bolesnika koji su primali denosumab i u 12,4% bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu. Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 3 primijećeno je u 1,4% bolesnika liječenih denosumabom i u 0,6% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom. Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 4 primijećeno je u 0,4% bolesnika liječenih denosumabom i u 0,1% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom.
U tri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, hipokalcijemija je zabilježena u 9,6% bolesnika koji su primali denosumab i u 5,0% bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu.
Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 3 primijećeno je u 2,5% bolesnika liječenih denosumabom i u 1,2% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom. Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 4 primijećeno je u 0,6% bolesnika liječenih denosumabom i u 0,2% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
U dva klinička ispitivanja faze II na jednoj skupini bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, hipokalcijemija je prijavljena u 5,7% bolesnika. Nijedan štetni događaj nije se smatrao ozbiljnim.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima od početka terapije. Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije uključivali su produženje QT intervala, tetaniju, napadaje i promijenjen mentalni status (uključujući komu) (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim ispitivanjima uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, spazme i grčeve mišića.
Osteonekroza čeljusti (ONČ)
U kliničkim ispitivanjima, incidencija ONČ-a bila je viša kod duljeg izlaganja; ONČ je također dijagnosticiran nakon prestanka liječenja denosumabom pri čemu se većina slučajeva javila unutar 5 mjeseci nakon zadnje doze. Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtjeva operaciju, koji se nisu oporavili nakon operacije zubi ili u usnoj šupljini ili s planiranim invazivnim zahvatima na zubima, bili su izuzeti iz kliničkih ispitivanja.
Opažena je veća incidencija ONČ-a u skupini bolesnika koji su primali denosumab nego u skupini bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u kliničkim ispitivanjima prevencije koštanih događaja. Najveća incidencija ONČ-a opažena je u kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s multiplim mijelomom. U dvostruko slijepoj fazi liječenja u ovom ispitivanju, ONČ je potvrđen u 5,9% bolesnika liječenih denosumabom (medijan izloženosti od 19,4 mjeseci; raspon: 1 - 52) i u 3,2% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom. Po završetku dvostruko slijepe faze liječenja u ovom ispitivanju, incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za potvrđeni ONČ u skupini bolesnika koji su primali denosumab (medijan izloženosti od 19,4 mjeseci; raspon: 1 - 52) iznosila je 2,0 na 100 bolesnik-godina tijekom prve godine liječenja, 5,0 u drugoj godini i 4,5 nakon toga. Medijan vremena do ONČ-a iznosio je 18,7 mjeseci (raspon: 1 - 44).
U primarnim fazama liječenja u tri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovanim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, ONČ je potvrđen u 1,8% bolesnika koji su primali denosumab (medijan izloženosti od 12,0 mjeseci, raspon: 0,1 – 40,5) i u 1,3% bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu. Kliničke karakteristike ovih slučajeva bile su slične među tim skupinama bolesnika. U skupini bolesnika u kojih je potvrđen ONČ, većina (81% u obje terapijske skupine bolesnika) je imala anamnezu vađenja zuba, loše oralne higijene, i/ili korištenja zubne proteze. Većina je bolesnika paralelno primala ili je ranije primala kemoterapiju.
Ispitivanja u bolesnika s rakom dojke ili prostate uključivala su fazu produžetka liječenja denosumabom (medijan ukupne izloženosti 14,9 mjeseci; raspon: 0,1 – 67,2). ONČ je potvrđen u 6,9% bolesnika s rakom dojke ili prostate tijekom faze produžetka liječenja.
Sveukupna incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za potvrđeni ONČ iznosila je 1,1 na
100 bolesnik-godina tijekom prve godine liječenja, 3,7 u drugoj godini i 4,6 nakon toga.
Medijan vremena do ONČ-a iznosio je 20,6 mjeseci (raspon: 4 – 53).
Nerandomizirano, retrospektivno, opservacijsko ispitivanje na 2877 bolesnika oboljelih od raka liječenih denosumabom ili zoledronatnom kiselinom u Švedskoj, Danskoj i Norveškoj pokazalo je da je petogodišnji udio incidencije medicinski potvrđenog ONČ-a iznosio 5,7% (95% CI: 4,4; 7,3; medijan vremena praćenja od 20 mjeseci [raspon 0,2 – 60]) u kohorti bolesnika koji su primali denosumab i 1,4% (95% CI: 0,8; 2,3; medijan vremena praćenja od 13 mjeseci [raspon 0,1 – 60]) u odvojenoj kohorti bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu. Petogodišnji udio incidencije
ONČ-a u bolesnika koji su prešli sa zoledronatne kiseline na denosumab iznosio je 6,6% (95% CI: 4,2;
10,0; medijan vremena praćenja od 13 mjeseci [raspon 0,2 – 60]).
U ispitivanju faze III na skupini bolesnika s ne-metastatskim rakom prostate (populacija bolesnika za koju denosumab nije indiciran), s dužim izlaganjem liječenju u trajanju do 7 godina, incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za potvrđeni ONČ iznosila je 1,1 na 100 bolesnik-godina tijekom prve godine liječenja, 3,0 u drugoj godini i 7,1 nakon toga.
U dugotrajnom otvorenom kliničkom ispitivanju faze II na bolesnicima s gigantocelularnim tumorom kosti (ispitivanje 6, vidjeti dio 5.1), ONČ je potvrđen u 6,8% bolesnika, uključujući jednog adolescenta (medijan od 34 doze; raspon: 4 – 116). Po dovršetku ispitivanja medijan vremena u ispitivanju, uključujući sigurnosnu fazu praćenja, iznosio je 60,9 mjeseci (raspon: 0 – 112,6).
Sveukupna incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za potvrđeni ONČ iznosila je 1,5 na 100 bolesnik-godina (0,2 na 100 bolesnik-godina tijekom prve godine liječenja, 1,5 u drugoj godini, 1,8 u trećoj godini, 2,1 u četvrtoj godini, 1,4 u petoj godini i 2,2 nakon toga). Medijan vremena do ONČ-a iznosio je 41 mjesec (raspon: 11 – 96).
Ispitivanje 7 provedeno je kako bi se dodatnih 5 ili više godina nastavilo pratiti ispitanike s gigantocelularnim tumorom kosti koji su liječeni u ispitivanju 6. ONČ je prijavljen u 6 bolesnika (11,8%) od 51 izloženog bolesnika s medijanom od ukupno 42 doze denosumaba. Od navedenih slučajeva ONČ-a, tri su bila medicinski potvrđena.
Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom
Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji primaju denosumab zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti, uključujući rijetke slučajeve anafilaktičkih reakcija.
Atipične frakture femura
Sveukupno, u programu kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih denosumabom manje često su zabilježene atipične femoralne frakture, a rizik se povećavao s duljinom trajanja liječenja. Događaji su se pojavljivali tijekom liječenja i do 9 mjeseci nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).
U programu kliničkih ispitivanja za gigantocelularni tumor kosti, u bolesnika liječenih denosumabom često su zabilježene atipične frakture femura. U ispitivanju 6, incidencija potvrđene atipične frakture femura bila je 0,95% (5/526) u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. U ispitivanju 7, ispitivanju praćenja bolesnika, incidencija potvrđene atipične frakture femura bila je 3,9% (2/51) bolesnika izloženih denosumabu.
Mišićno-koštana bol
Nakon stavljanja lijeka u promet, mišićno-koštana bol, uključujući i teške slučajeve, prijavljena je u bolesnika koji su primali denosumab. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštana bol je bila vrlo česta i u skupini liječenoj denosumabom i u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom. Slučajevi kada je mišićno-koštana bol dovela do prekida liječenja u ispitivanju bili su manje česti.
Nova primarna maligna bolest
U primarnim dvostruko slijepim fazama liječenja u četiri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti nova primarna maligna bolest prijavljena je u 54 od 3691 (1,5%) bolesnika koji su primali denosumab (medijan izloženosti od 13,8 mjeseci, raspon: 1,0 – 51,7) i u 33 od 3688 (0,9%) bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (medijan izloženosti od 12,9 mjeseci, raspon: 1,0 – 50,8).
Kumulativna incidencija u jednoj godini iznosila je 1,1% za denosumab i 0,6% za zoledronatnu kiselinu.
Nije bilo očitog obrasca povezanog s liječenjem kod pojedinog raka ili skupina raka.
U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, incidencija novih malignih bolesti, uključujući maligne bolesti samih kostiju i izvan kostiju, bila je 3,8% (20/526) u ispitivanju 6. U ispitivanju 7, ispitivanju praćenja bolesnika, incidencija je bila 11,8% (6/51) bolesnika izloženih denosumabu.
Izbijanje lihenoidnih promjena uzrokovano lijekom
Izbijanje lihenoidnih promjena uzrokovano lijekom (npr. reakcije nalik na lihen planus) prijavljeno je u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet.
Pedijatrijska populacija
Provedeno je otvoreno ispitivanje denosumaba u 28 koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti. Temeljem ovih ograničenih podataka čini se da je profil štetnih događaja sličan onome kod odraslih.
Klinički značajna hiperkalcijemija nakon prekida liječenja prijavljena je nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Ostale posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bolovali od uznapredovalog raka, a imali su teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili su bili na dijalizi, postojao je povećan rizik za razvoj hipokalcijemije ako nije primijenjen nadomjestak kalcija. Rizik od razvoja hipokalcijemije tijekom liječenja denosumabom povećava se s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega. U kliničkom ispitivanju u bolesnika bez uznapredovalog raka, kod 19% bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i kod 63%
bolesnika na dijalizi zabilježena je hipokalcijemija, iako su primali nadomjestak kalcija. Ukupna
incidencija klinički značajne hipokalcijemije bila je 9%.
Također je primijećen porast razine paratiroidnog hormona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili koji su na dijalizi i koji su primali denosumab. Praćenje razine kalcija, te odgovarajući unos kalcija i vitamina D posebno su važni kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Denbrayce 120 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju – ostali lijekovi s učinkom na strukturu kosti i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04
Denbrayce je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske
agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
RANKL postoji kao transmembranski ili topljivi protein. RANKL je nužan za stvaranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, jedinog tipa stanica odgovornog za resorpciju kosti. Pojačana aktivnost osteoklasta, stimulirana RANKL-om ključni je posrednik u uništavanju kosti kod metastatskih bolesti kosti i multiplog mijeloma. Denosumab je ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG2) koje cilja i veže se s jakim afinitetom i specifičnošću za RANKL sprečavajući da dođe do interakcije RANKL/RANK koja rezultira smanjenjem broja i funkcije osteoklasta time smanjujući resorpciju kosti i rakom izazvanu destrukciju kosti.
Gigantocelularne tumore kosti karakteriziraju neoplastične stromalne stanice koje eksprimiraju RANK ligand i gigantske stanice nalik osteoklastima koje eksprimiraju RANK. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, denosumab se veže na RANK ligand i značajno smanjuje broj ili eliminira gigantske stanice nalik osteoklastima. Posljedično, smanjuje se osteoliza, te se proliferativna tumorska stroma postepeno zamijenjuje ne-proliferativnim diferenciranim gustim novim koštanim tkivom.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima faze II u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, supkutana (s.c.) primjena doze denosumaba svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana rezultirala je brzim smanjenjem biljega resorpcije kosti (uNTx/Cr, serumski CTx), s medijanom smanjenja od približno 80% za uNTx/Cr unutar 1 tjedna bez obzira na prethodnu terapiju bisfosfonatima i početne vrijednosti uNTx/Cr. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, medijan smanjenja uNTx/Cr od otprilike 80% zadržan je tijekom 49 tjedana liječenja denosumabom (120 mg svaka 4 tjedna).
Imunogenost
Protutijela na denosumab mogu se razviti tijekom terapije denosumabom. Nije uočena jasna povezanost između razvoja protutijela i farmakokinetike, kliničkog odgovora ili štetnog događaja.
Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora
Djelotvornost i sigurnost 120 mg denosumaba primijenjenog s.c. svaka 4 tjedna ili 4 mg zoledronatne kiseline (doza prilagođena za smanjenu funkciju bubrega) primijenjene i.v. svaka 4 tjedna uspoređene su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja u bolesnika koji do tada nisu primali intravenski bisfosfonat, s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: odrasli s rakom dojke (ispitivanje 1), drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (ispitivanje 2) i rakom prostate rezistentnim na kastraciju (ispitivanje 3). U sklopu ovih aktivno kontroliranih ispitivanja sigurnost je procijenjena u 5931 bolesnika. Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtijeva oralnu operaciju, oni s nezacijeljenom stomatološkom/oralnom operacijom ili koji planiraju invazivne stomatološke zahvate nisu bili prikladni za uključivanje u ova ispitivanja. Primarne i sekundarne mjere ishoda bile su pojavnost jednog ili više koštanih događaja (engl. skeletal related event, SRE). U kliničkim ispitivanjima koja su pokazala superiornost denosumaba u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom, bolesnicima je ponuđen denosumab u sklopu faze otvorenog, unaprijed specificiranog dvogodišnjeg nastavka liječenja. Koštani događaj je definiran kao bilo koje od sljedećeg: patološka fraktura (kralježnička ili ne-kralježnička), terapija zračenjem kosti (uključujući primjenu radioizotopa), operacija kosti ili kompresija leđne moždine.
Denosumab je smanjio rizik od pojave koštanih događaja i pojave multiplih koštanih događaja
(prvih i sljedećih) u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2. Rezultati djelotvornosti u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje
zahvaćaju kosti
| Ispitivanje 1 rak dojke | Ispitivanje 2 drugi solidnitumori** ili multipli mijelom | Ispitivanje 3 rak prostate | Kombinirani uznapredovali rak | |||||
| denosumab | zoledro-natna kiselina | denosumab | zoledro-natna kiselina | denosumab | zoledro-natna kiselina | denosumab | zoledro-natna kiselina | |
| N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Prvi koštani događaj | ||||||||
| Medijan vremena(mjeseci) | NP | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Razlika u medijanu vremena (mjeseci) | ND | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95% CI)/RRR (%) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | ||||
| p-vrijednost za ne-inferiornost/superiornost | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Udio bolesnika (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Prvi i sljedeći koštani događaj* | ||||||||
| Prosječanbroj/bolesnik | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Omjer stopa (95% CI) / RRR (%) | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 | ||||
| p-vrijednost za superiornost | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| SSM po godini | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Prvi koštani događaj ili HCM | ||||||||
| Medijan vremena(mjeseci) | NP | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | ||||
| p-vrijednost za superiornost | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Prva radijacija kosti | ||||||||
| Medijanvremena (mjeseci) | NP | NP | NP | NP | NP | 28,6 | NP | 33,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 | ||||
| p-vrijednost za superiornost | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
NP = nije postignuto; ND = nije dostupno; HCM (engl. hypercalcaemia of malignancy) = hiperkalcijemija maligne bolesti; SSM = stopa skeletnog morbiditeta; HR = omjer hazarda; RRR = redukcija relativnog rizika; †Prilagođene
p-vrijednosti prikazane su za ispitivanja 1, 2 i 3 (mjere ishoda: prvi koštani događaj i prvi i sljedeći koštani događaj);
*Odnosi se na sve koštane događaje tijekom vremena; samo događaji nakon ≥ 21 dana od prethodnog događaja su uračunati.
** Uključujući NSCLC, rak bubrežnih stanica, kolorektalni rak, mikrocelularni rak pluća, rak mjehura, rak glave i vrata,
GI/genitourinarni rak i ostali, isključujući rak dojke i prostate.
Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje vremena do prvog koštanog događaja tijekom ispitivanja
Ispitivanje 1* Ispitivanje 2** Ispitivanje 3*
Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
0 6 12 18 24 30 0
6 12 18 24 30 0
6 12 18 24 30
Udio ispitanika bez koštanog događaja
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
GRH0447 v2
| 1026 | 697 | 514 | 306 | 99 | 4 |
| 1020 | 676 | 498 | 296 | 94 | 2 |
| 886 | 387 | 202 | 96 | 28 | 0 |
| 890 | 376 | 194 | 86 | 20 | 2 |
| 950 | 582 | 361 | 168 | 70 | 18 |
| 951 | 544 | 299 | 140 | 64 | 22 |
Dmab ZA
Mjesec ispitivanja
Dmab = Denosumab 120 mg svaka 4 tjedna
ZA = Zoledronatna kiselina 4 mg svaka 4 tjedna N = Broj randomiziranih ispitanika
* = Statistički značajno za superiornost, ** = Statistički značajno za ne-inferiornost
Progresija bolesti i ukupno preživljenje s koštanim metastazama solidnih tumora
Progresija bolesti bila je slična kod denosumaba i zoledronatne kiseline u sva tri ispitivanja i prethodno specificiranim analizama svih triju ispitivanja kombinirano.
U ispitivanjima 1, 2 i 3 ukupno preživljenje bilo je podjednako kod denosumaba i zoledronatne kiseline u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: bolesnika s rakom dojke (omjer hazarda i 95% CI je bio 0,95 [0,81; 1,11]), bolesnika s rakom prostate (omjer hazarda i 95% CI je bio 1,03 [0,91; 1,17]), i bolesnika s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (omjer hazarda i 95% CI je bio 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc analiza u ispitivanju 2 (bolesnici s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom) ispitivala je ukupno preživljenje za 3 tipa tumora korištena za stratifikaciju (rak pluća nemalih stanica, multipli mijelom i drugi). Ukupno preživljenje bilo je dulje za denosumab kod raka pluća nemalih stanica (omjer hazarda [95% CI] od 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), dulje za zoledronatnu kiselinu kod multiplog mijeloma (omjer hazarda [95% CI] od 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) i slično za denosumab i zoledronatnu kiselinu kod drugih tipova tumora (omjer hazarda [95% CI] od 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). U ovom ispitivanju nisu kontrolirani prognostički faktori i antineoplastična liječenja. U kombiniranoj prethodno specificiranoj analizi ispitivanja 1, 2, 3 ukupno preživljenje bilo je slično kod denosumaba i zoledronatne kiseline (omjer hazarda i 95% CI 0,99 [0,91; 1,07]).
Učinak na bol
Vrijeme do smanjenja osjeta boli (odnosno ≥ 2 boda smanjenja od početne vrijednosti u rezultatu za najveću bol prema Kratkom upitniku o boli, BPI-SF [engl. Brief Pain Inventory Short Form, BPI SF]) bilo je slično za denosumab i zoledronatnu kiselinu u svakom od ispitivanja i u integriranoj analizi. U post-hoc analizi zbirnih podataka medijan vremena do pogoršanja osjeta boli (> 4 boda u rezultatu za najveću bol) u bolesnika s umjerenom boli ili bez boli na početku, bio je dulji za denosumab nego za zoledronatnu kiselinu (198 naspram 143 dana) (p = 0,0002).
Klinička djelotvornost u bolesnika s multiplim mijelomom
Denosumab je procijenjen u međunarodnom, randomiziranom (1:1), dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju denosumaba u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom u bolesnika s novom dijagnozom multiplog mijeloma, ispitivanju 4.
U ovom ispitivanju, 1718 bolesnika s dijagnozom multiplog mijeloma s najmanje jednom koštanom
lezijom randomizirano je za primanje 120 mg denosumaba supkutano svaka 4 tjedna ili
4 mg zoledronatne kiseline intravenski svaka 4 tjedna (doza prilagođena za funkciju bubrega). Primarna mjera ishoda bila je pokazati ne-inferiornost u vremenu do prvog koštanog događaja (engl. skeletal related event, SRE) tijekom ispitivanja u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom. Sekundarne mjere ishoda uključivale su superiornost u vremenu do prvog koštanog događaja, superiornost u vremenu do prvog i sljedećeg koštanog događaja te ukupno preživljenje. Koštani događaj je definiran kao bilo koje od sljedećeg: patološka fraktura (kralježnička ili ne-kralježnička), terapija zračenjem kosti (uključujući primjenu radioizotopa), operacija kosti ili kompresija leđne moždine.
U objema skupinama ispitanika, 54,5% bolesnika namjeravalo se podvrgnuti autolognoj transplantaciji perifernih krvotvornih matičnih stanica (engl. peripheral blood stem cell, PBSC), 95,8% bolesnika koristilo je/planiralo je koristiti novi lijek protiv mijeloma (nove terapije uključuju bortezomib, lenalidomid i talidomid) u terapiji prve linije, a 60,7% bolesnika imalo je prethodni koštani događaj. U objema skupinama ispitanika, broj bolesnika s ISS stupnjem bolesti I, II i III u vrijeme dijagnoze iznosio je 32,4%, 38,2% i 29,3%.
Medijan broja primijenjenih doza iznosio je 16 za denosumab i 15 za zoledronatnu kiselinu. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 4 prikazani su na slici 2 i u tablici 3.
Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog koštanog događaja tijekom ispitivanja u bolesnika s novom dijagnozom multiplog mijeloma
Udio ispitanika bez koštanog događaja
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Denosumab 120 mg svaka 4 tjedna Zoledronatna kiselina 4 mg svaka 4 tjedna
Denosumab 120 mg svaka 4 tjedna (N = 859) Zoledronatna kiselina 4 mg svaka 4 tjedna (N = 859)
| 859 | 583 | 453 | 370 | 303 | 243 | 197 | 160 | 127 | 99 | 77 | 50 | 35 | 22 |
| 859 | 595 | 450 | 361 | 288 | 239 | 190 | 152 | 125 | 95 | 69 | 48 | 31 | 18 |
GRH0466v3
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mjesec ispitivanja
N = Broj randomiziranih ispitanika
Tablica 3. Rezultati djelotvornosti za denosumab u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom u bolesnika s novom dijagnozom multiplog mijeloma
| Denosumab (N = 859) | Zoledronatna kiselina (N = 859) | |
| Prvi koštani događaj | ||
| Broj bolesnika koji su imali koštani događaj (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Medijan vremena do koštanog događaja(mjeseci) | 22,8 (14,7; NP) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Denosumab (N = 859) | Zoledronatna kiselina (N = 859) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Prvi i sljedeći koštani događaj | ||
| Srednja vrijednost broja događaja/bolesnik | 0,66 | 0,66 |
| Omjer stopa (95% CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Stopa skeletalnog morbiditeta po godini | 0,61 | 0,62 |
| Prvi koštani događaj ili HCM | ||
| Medijan vremena (mjeseci) | 22,14 (14,26; NP) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| Prva radijacija kosti | ||
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NP = nije procjenjivo
HCM = hiperkalcijemija maligne bolesti
Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti
Sigurnost i djelotvornost denosumaba ispitane su u dva otvorena klinička ispitivanja faze II u jednoj skupini bolesnika (ispitivanja 5 i 6) koja su uključila 554 bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji je bio neresektabilan ili gdje je kirurška resekcija mogla rezultirati teškim morbiditetom i u prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze IV (ispitivanje 7) koje je pružilo dugoročno sigurnosno praćenje za bolesnike koji su dovršili ispitivanje 6. Bolesnici su primali 120 mg denosumaba supkutano svaka 4 tjedna, s udarnom dozom od 120 mg 8. i 15. dana. Bolesnici u kojih je prekinuto davanje denosumaba potom su ušli u sigurnosnu fazu praćenja od najmanje 60 mjeseci. Ponovno liječenje denosumabom tijekom sigurnosnog praćenja dopušteno je za bolesnike u kojih je prvotno zabilježen odgovor na denosumab (npr. u slučaju rekurentne bolesti).
Ispitivanje 5 uključilo je 37 odraslih bolesnika s histološki potvrđenim neresektabilnim ili rekurentnim gigantocelularnim tumorom kosti. Glavna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa odgovora, definirana kao najmanje 90%-tna eliminacija gigantskih stanica u odnosu na početnu vrijednost (ili potpuna eliminacija gigantskih stanica u slučajevima kada gigantske stanice predstavljaju < 5% tumorskih stanica) ili izostanak napredovanja ciljnih lezija temeljen na radiološkim mjerenjima u slučajevima kada histopatološki nalaz nije bio dostupan. Od 35 bolesnika koji su bili uključeni u analizu djelotvornosti, u 85,7% ( 95% CI: 69,7; 95,2) zabilježen je terapijski odgovor na denosumab. Svih 20 bolesnika (100%) u kojih je napravljena histološka procjena ispunilo je kriterije terapijskog odgovora. Što se tiče preostalih 15 bolesnika, 10 (67%) radioloških mjerenja nije pokazalo napredovanje ciljnih lezija.
Ispitivanje 6 uključilo je 535 odraslih bolesnika ili koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti. Od tih bolesnika, 28 je bilo u dobi od 12-17 godina. Bolesnici su raspoređeni u jednu od tri kohorte: kohorta 1 uključivala je bolesnike s kirurški neizlječivom bolesti (npr. sakralne, spinalne ili višestruke lezije, uključujući plućne metastaze); kohorta 2 uključivala je bolesnike s kirurški izlječivom bolesti čija je planirana operacija bila povezana s teškim morbiditetom (npr. resekcija zgloba, amputacija udova ili hemipelvektomija); kohorta 3
uključivala je bolesnike koji su prethodno sudjelovali u ispitivanju 5 i prebacili se u ovo ispitivanje. Primarni je cilj bio procijeniti sigurnosni profil denosumaba u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Sekundarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su vrijeme do napredovanja bolesti (na temelju ocjene ispitivača) za kohortu 1 i udio bolesnika bez ikakvih operacija u 6 mjeseci za kohortu 2.
U kohorti 1, u konačnoj analizi 28 od 260 liječenih bolesnika (10,8%) pokazalo je napredovanje bolesti. U kohorti 2, 219 od 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) procjenjivih bolesnika liječenih denosumabom nije podvrgnuto operaciji u periodu od 6 mjeseci. Od 239 bolesnika u kohorti 2 s lokalizacijom ciljne lezije na početku ili tijekom ispitivanja izvan pluća ili mekih tkiva, ukupno je 82 ispitanika (34,3%) uspjelo izbjeći operaciju tijekom ispitivanja. Sveukupno, rezultati djelotvornosti u koštano sazrelih adolescenata bili su slični onima primijećenima u odraslih.
U ispitivanje 7 uključeno je 85 odraslih bolesnika koji su prethodno bili uključeni u ispitivanje 6 i dovršili su ga. Bolesnicima je bilo dopušteno primati denosumab za liječenje gigantocelularnog tumora kosti i svi su bolesnici praćeni tijekom 5 godina. Primarni je cilj bio procijeniti dugoročni sigurnosni profil denosumaba u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti.
Učinak na bol
U konačnoj analizi za kohorte 1 i 2 zajedno zabilježeno je klinički značajno smanjenje najjače boli (tj. smanjenje od ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u 30,8% bolesnika s rizikom (tj. kod kojih je početni rezultat najjače boli bio ≥ 2) unutar 1 tjedna liječenja, te ≥ 50% u 5. tjednu. Ovo poboljšanje u osjetu boli se održavalo kod svih sljedećih procjena.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja denosumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s metastazama na kostima i u podskupinama pedijatrijske populacije mlađe od 12 godina u liječenju gigantocelularnog tumora kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Denosumab je bio ispitivan u ispitivanju 6 u podskupini od 28 adolescentnih bolesnika
(13 – 17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti, a koji su dosegli zrelost koštanog sustava što je definirano s barem jednom zrelom dugom kosti (primjerice zatvorena epifizna ploča rasta humerusa) i tjelesnom težinom ≥ 45 kg. Jedan adolescentni bolesnik s kirurški neizlječivom bolesti (N = 14) imao je recidiv bolesti tijekom početnog liječenja. Trinaest od 14 bolesnika s kirurški izlječivom bolesti čija je planirana operacija povezana s teškim morbiditetom nije podvrgnuto operaciji u periodu od 6 mjeseci.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene, bioraspoloživost je iznosila 62%. Biotransformacija
Denosumab je sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je mala vjerojatnost za njegovu eliminaciju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Za njegov metabolizam i eliminaciju očekuje se da će slijediti puteve klirensa imunoglobulina što će rezultirati razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
U bolesnika s uznapredovalim rakom koji su primali višestruke doze od 120 mg svaka 4 tjedna primijećena je približno dvostruka akumulacija serumskih koncentracija denosumaba, a stanje dinamičke ravnoteže je postignuto u roku od 6 mjeseci, u skladu s vremenski neovisnom
farmakokinetikom. U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je manje od 8% između 6. i 12. mjeseca. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna, s udarnom dozom 8. i
15. dana, razine stanja dinamičke ravnoteže postignute su unutar prvog mjeseca liječenja. Između 9. i 49. tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je za manje od 9%. U bolesnika u kojih je prekinuto davanje 120 mg svaka 4 tjedna, prosječni poluvijek eliminacije lijeka iznosio je 28 dana (raspon od 14 do 55 dana).
Populacijska analiza farmakokinetike nije pokazala klinički značajne promjene u sistemskoj izloženosti denosumabu u stanju dinamičke ravnoteže s obzirom na dob (18 do 87 godina), rasu/etničku pripadnost (sudjelovali crnci, latinoamerikanci, azijati i bijelci), spol, tipove solidnih tumora ili u bolesnika s multiplim mijelomom. Povećanje tjelesne težine povezano je sa smanjenjem sistemske izloženosti i obrnuto. Promjene nisu smatrane klinički značajnima budući da su farmakodinamički učinci procjenjivani na temelju biljega koštane pregradnje bili ujednačeni kod širokog raspona tjelesnih težina.
Linearnost/nelinearnost
Denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku za dozu u širokom rasponu doza, ali približno dozno-proporcionalno povećanje u izloženosti za doze od 60 mg (ili 1 mg/kg) i više. Nelinearnost je vjerojatno posljedica zasićenja ciljno posredovanog puta eliminacije važnog za niske koncentracije.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanjima s denosumabom (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u bolesnika bez uznapredovalog raka, ali s različitim stupnjevima bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja funkcije bubrega nije imao nikakvog učinka na farmakokinetiku denosumaba, te stoga prilagodba doze kod oštećenja funkcije bubrega nije potrebna. Nije potrebno pratiti funkciju bubrega prilikom doziranja denosumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Općenito, monoklonska protutijela ne eliminiraju se putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre utjecalo na farmakokinetiku denosumaba.
Starija populacija
Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između gerijatrijskih bolesnika i mlađih bolesnika. Kontrolirana klinička ispitivanja denosumaba u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti starijih od 65 godina pokazala su sličnu djelotvornost i sigurnost u starijih i mlađih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
U koštano sazrelih adolescenata (12 – 17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna s udarnom dozom 8. i 15. dana, farmakokinetika denosumaba bila je slična onoj primijećenoj u odraslih bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti.
Farmaceutski podaci - Denbrayce 120 mg
acetatna kiselina, ledena*
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
* acetatni pufer dobiva se miješanjem acetatne kiseline s natrijevim hidroksidom
Otopina ima pH između 5,0 i 5,5.
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine
Nakon vađenja iz hladnjaka, Denbrayce se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 30 dana u originalnom spremniku. Denbrayce se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
1,7 ml otopine u bočici za jednokratnu primjenu (2R, prozirno staklo tipa I) s čepom (elastomer
obložen fluoropolimerom) i aluminijskim prstenom s plastičnom „flip-off“ kapicom.
Pakiranja: jedna ili tri bočice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
-
Prije primjene, otopinu je potrebno vizualno pregledati. Otopina može sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice u tragovima. Nemojte injicirati otopinu ako je mutna ili je promijenila boju.
-
Ne smije se tresti.
-
Kako bi se izbjegao neugodan osjećaj na mjestu injiciranja, ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) prije injiciranja te injicirajte polagano.
-
Potrebno je injicirati čitav sadržaj bočice.
-
Za primjenu denosumaba preporučuje se igla veličine 27 G.
-
U bočicu se ne smije ponovno ubadati.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.