CARVYKTI 3,2 × 10 – 1 × 10 stanica disperzija za infuziju

CARVYKTI je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući imunomodulacijski lijek i

inhibitor proteasoma, kod kojih je došlo do progresije bolesti tijekom zadnje terapije i koji su refraktorni na lenalidomid.

CARVYKTI se mora primjenjivati u kvalificiranom centru za liječenje.

Liječenje mora započeti pod vodstvom i nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u liječenju hematoloških zloćudnih bolesti i koji je obučen za primjenu lijeka CARVYKTI i zbrinjavanje bolesnika koji se njime liječe.

Prije infuzije kvalificirani centar za liječenje mora imati na raspolaganju najmanje 1 dozu tocilizumaba za primjenu u slučaju sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) te pristup dodatnoj dozi unutar 8 sati od svake prethodne doze (vidjeti dio 4.4). U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, prije infuzije moraju biti dostupne odgovarajuće zamjenske mjere za liječenje CRS-a umjesto tocilizumaba.

Prije infuzije i tijekom razdoblja oporavka mora biti dostupna i oprema za hitne slučajeve. Doziranje

CARVYKTI je namijenjen za autolognu upotrebu (vidjeti dio 4.4).

Liječenje se sastoji od jedne doze za infuziju koja sadrži disperziju CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica u jednoj infuzijskoj vrećici.

Ciljna doza iznosi 0,75 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica/kg tjelesne težine (ne prelazeći 1 × 10⁸ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica).

Bolesnici sa 100 kg i manje: 0,5 ‒ 1 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica/kg tjelesne težine. Bolesnici iznad 100 kg: 0,5 ‒ 1 × 10⁸ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (ne temelji se na težini).

Vidjeti priloženi List s informacijama o seriji (engl. Lot information sheet, LIS) za dodatne informacije koje se odnose na dozu.

Premošćujuća terapija

Prije infuzije lijeka CARVYKTI treba razmotriti premošćujuću terapiju prema odabiru nadležnog liječnika radi smanjenja tumorskog opterećenja ili stabilizacije bolesti (vidjeti dio 4.4).

Prije liječenja (protokol za limfocitnu depleciju)

Primjena protokola za limfocitnu depleciju mora se odgoditi ako bolesnik ima ozbiljne nuspojave uzrokovane prethodnim premošćujućim terapijama (uključujući klinički značajnu aktivnu infekciju, srčanu toksičnost i plućnu toksičnost) (vidjeti dio 5.1).

Prije početka primjene protokola za limfocitnu depleciju potrebno je potvrditi dostupnost lijeka CARVYKTI.

Protokol za limfocitnu depleciju, koji se sastoji od ciklofosfamida u intravenskoj dozi od 300 mg/m² i fludarabina u intravenskoj dozi od 30 mg/m², treba primjenjivati svakodnevno tijekom 3 dana. Infuziju lijeka CARVYKTI treba primijeniti 5 ‒ 7 dana nakon početka primjene protokola za limfocitnu depleciju. Ako je za ublažavanje toksičnosti uzrokovanih protokolom za limfocitnu depleciju do 1. ili nižeg stupnja težine potrebno više od 14 dana, zbog čega se mora odgoditi primjena lijeka CARVYKTI, protokol za limfocitnu depleciju treba ponovno primijeniti najmanje 21 dan nakon prve doze prvog protokola za limfocitnu depleciju.

Za prilagodbe doze ciklofosfamida i fludarabina vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka za ciklofosfamid i fludarabin.

Premedikacija

Svim bolesnicima 30 ‒ 60 minuta prije infuzije lijeka CARVYKTI treba primijeniti sljedeću premedikaciju:

• antipiretik (oralnu ili intravensku formulaciju paracetamola u dozi od 650 do 1000 mg)

• antihistaminik (oralnu ili intravensku formulaciju difenhidramina u dozi od 25 do 50 mg ili ekvivalentni lijek)

Profilaktičku primjenu sistemskih kortikosteroida treba izbjegavati jer ona može utjecati na aktivnost lijeka CARVYKTI.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

Bolesnici seropozitivni na virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) ili virus humane imunodeficijencije (HIV)

Trenutno nema iskustva s proizvodnjom lijeka CARVYKTI za bolesnike s pozitivnim nalazom na HIV, aktivnom HBV infekcijom ili aktivnom HCV infekcijom. Prije prikupljanja stanica za proizvodnju lijeka mora se provesti probir na HBV, HCV, HIV i druge infektivne agense.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka CARVYKTI u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

CARVYKTI je namijenjen samo za intravensku primjenu. NE smije se koristiti filtar za leukocitnu depleciju.

Priprema lijeka CARVYKTI za infuziju

Prije infuzije i tijekom razdoblja oporavka mora se osigurati dostupnost tocilizumaba, ili prikladnih zamjena, u iznimnim slučajevima kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, i opreme za hitne slučajeve.

Prije infuzije mora se potvrditi da bolesnikov identitet odgovara jedinstvenim informacijama o bolesniku navedenima na kaseti za kriopohranu, infuzijskoj vrećici i Listu s informacijama o seriji lijeka CARVYKTI (vidjeti dio 4.4).

Lijek se ne smije odmrznuti sve dok ne bude spreman za uporabu. Vrijeme odmrzavanja lijeka CARVYKTI mora biti usklađeno s vremenom infuzije; vrijeme infuzije mora se unaprijed potvrditi te u skladu s time prilagoditi početak odmrzavanja lijeka kako bi CARVYKTI bio dostupan za infuziju kad je bolesnik spreman. Lijek treba primijeniti odmah nakon odmrzavanja, a infuzija se mora dovršiti unutar 2,5 sata od odmrzavanja lijeka.

Za detaljne upute o pripremi, primjeni, mjerama koje treba poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja lijeku i zbrinjavanju lijeka CARVYKTI vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba uzeti u obzir i kontraindikacije za primjenu kemoterapije za limfocitnu depleciju i potporne terapije.

Sljedivost

Moraju se poštovati zahtjevi za sljedivost naprednih staničnih terapija. Kako bi se osigurala sljedivost, naziv i broj serije lijeka te ime liječenog bolesnika potrebno je čuvati tijekom razdoblja od 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Općenito

Autologna primjena

CARVYKTI je namijenjen isključivo za autolognu primjenu i ni u kojim se okolnostima ne smije primijeniti drugim bolesnicima. CARVYKTI se ne smije primijeniti ako se podaci navedeni na označivanju lijeka i u Listu s informacijama o seriji ne podudaraju s bolesnikovim identitetom.

Klinička ocjena prije infuzije lijeka CARVYKTI

Infuziju lijeka CARVYKTI treba odgoditi ako bolesnik ima bilo koje od sljedećih stanja:

• klinički značajnu aktivnu infekciju ili upalne poremećaje,

• nehematološke toksičnosti ≥ 3. stupnja uzrokovane protokolom za limfocitnu depleciju ciklofosfamidom i fludarabinom, izuzevši mučninu, povraćanje, proljev ili konstipaciju

  3. stupnja. Infuziju lijeka CARVYKTI treba odgoditi sve dok se ti događaji ne ublaže do

  ≤ 1. stupnja težine.

• aktivnu bolest presatka protiv primatelja.

  Bolesnici s aktivnom ili prethodnom značajnom bolešću središnjeg živčanog sustava (SŽS) ili neodgovarajućom bubrežnom, jetrenom, plućnom ili srčanom funkcijom vjerojatno će biti osjetljiviji na posljedice nuspojava opisanih u nastavku te stoga zahtijevaju posebnu pažnju. Ne postoji iskustvo s primjenom lijeka CARVYKTI u bolesnika s mijelomom gdje je uključen središnji živčani sustav, ili s drugim postojećim, klinički značajnim bolestima središnjeg živčanog sustava.

  Djelotvornost/sigurnost lijeka CARVYKTI u bolesnika prethodno izloženih drugim anti-BCMA liječenjima nisu poznate.

  Postoji ograničeno iskustvo o djelotvornosti/sigurnosti lijeka CARVYKTI u ponovno liječenih bolesnika.

  Brzo napredujuća bolest

  Prilikom razmatranja bolesnika za liječenje lijekom CARVYKTI, liječnici moraju procijeniti utjecaj brzo napredujuće bolesti na sposobnost bolesnika da primi infuziju CAR-T. Nekim bolesnicima možda neće koristiti liječenje lijekom CARVYKTI zbog potencijalno povećanog rizika od preuranjene smrti ako bolest brzo napreduje tijekom premošćujuće terapije.

  Praćenje nakon infuzije

  Bolesnike treba pratiti svakodnevno u kvalificiranoj zdravstvenoj ustanovi tijekom 14 dana nakon infuzije lijeka CARVYKTI, a zatim periodički tijekom dodatna 2 tjedna nakon infuzije kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnih učinaka (vidjeti dio 4.4).

  Bolesnike treba uputiti da ostanu u blizini kvalificirane kliničke ustanove najmanje 4 tjedna nakon infuzije.

  Sindrom otpuštanja citokina

  Nakon infuzije lijeka CARVYKTI može se javiti sindrom otpuštanja citokina, uključujući smrtonosne ili po život opasne reakcije.

  Gotovi svi su bolesnici nakon infuzije lijeka CARVYKTI imali CRS, koji je u većini slučajeva bio

  1. ili 2. stupnja težine (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena od infuzije lijeka CARVYKTI (1. dan) do nastupa CRS-a iznosio je 7 dana (raspon: od 1 do 23 dana). U približno 83% bolesnika CRS je nastupio nakon 3. dana od primitka infuzije lijeka CARVYKTI.

  U gotovo svim slučajevima trajanje CRS-a kretalo se u rasponu od 1 do 18 dana (medijan trajanja: 4 dana), pri čemu je u osamdeset i devet posto bolesnika CRS trajao ≤ 7 dana.

  Klinički znakovi i simptomi CRS-a mogu, između ostaloga, uključivati vrućicu (s tresavicom ili bez nje), zimicu, hipotenziju, hipoksiju i povišene vrijednosti jetrenih enzima. Komplikacije CRS-a koje su potencijalno opasne po život mogu uključivati srčanu disfunkciju, neurološku toksičnost i hemofagocitnu limfohistiocitozu (HLH). Bolesnici u kojih se razvije HLH mogu biti izloženi većem riziku od teškog krvarenja. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova ili simptoma tih događaja, uključujući vrućicu. Faktori rizika za teški CRS uključuju veliko tumorsko opterećenje prije

  infuzije, aktivnu infekciju i rani nastup vrućice ili perzistentnu vrućicu nakon 24 sata simptomatskog liječenja.

  Infuziju lijeka CARVYKTI treba odgoditi ako se u bolesnika još nisu povukle ozbiljne nuspojave prethodnih terapija za limfocitnu depleciju ili premošćujućih terapija (uključujući srčanu toksičnost i plućnu toksičnost) te u slučaju brze progresije bolesti i klinički značajne aktivne infekcije (vidjeti

  dio 4.2). Treba provesti odgovarajuće profilaktičke i terapijske mjere za infekcije te osigurati potpuno povlačenje svih aktivnih infekcija prije infuzije lijeka CARVYKTI. Infekcije se mogu javiti i istodobno s CRS-om te povećati rizik od smrtnog ishoda.

  Prije infuzije mora se osigurati dostupnost najmanje jedne doze tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Kvalificirani centar za liječenje mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, prije infuzije moraju biti dostupne odgovarajuće zamjenske mjere za liječenje CRS-a umjesto tocilizumaba. Bolesnike treba pratiti svakodnevno u kvalificiranoj zdravstvenoj ustanovi tijekom 14 dana nakon infuzije lijeka CARVYKTI, a zatim periodički tijekom dodatna 2 tjedna nakon infuzije kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi CRS-a.

  Bolesnicima treba savjetovati da zatraže hitnu liječničku pomoć ako u bilo kojem trenutku primijete znakove ili simptome CRS-a. Na prvi znak CRS-a treba odmah procijeniti potrebu za hospitalizacijom bolesnika i uvesti potporno liječenje, tocilizumab ili tocilizumab u kombinaciji s kortikosteroidima, kako je opisano u Tablici 1 u nastavku.

  U bolesnika s teškim CRS-om ili CRS-om koji ne odgovara na liječenje treba razmotriti procjenu mogućeg HLH-a. U bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem prije infuzije, ranim nastupom vrućice ili perzistentnom vrućicom nakon 24 sata treba razmotriti ranu primjenu tocilizumaba.

  Tijekom CRS-a treba izbjegavati primjenu mijeloidnih faktora rasta, naročito faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). U bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem treba razmotriti smanjenje početnog tereta bolesti premošćujućom terapijom prije infuzije lijeka CARVYKTI (vidjeti dio 4.2).

  Liječenje sindroma otpuštanja citokina povezanog s lijekom CARVYKTI

  U slučaju sumnje na CRS treba postupiti u skladu s preporukama navedenima u Tablici 1. Po potrebi treba primijeniti potporno liječenje za CRS (koje, između ostaloga, uključuje antipiretike, intravensku nadoknadu tekućina, vazopresore, nadomještanje kisika itd.). Treba razmotriti i provođenje laboratorijskih pretraga radi utvrđivanja diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK) i praćenja hematoloških parametara kao i plućne, srčane, bubrežne i jetrene funkcije. U bolesnika kod kojih se razvije CRS visokog stupnja i HLH koji čak i nakon primjene tocilizumaba i kortikosteroida ostane težak ili opasan po život, može se razmotriti primjena drugih monoklonskih protutijela koja ciljano djeluju na citokine (primjerice, anti-IL1 i/ili anti-TNFα protutijela) ili terapije usmjerene na smanjenje i eliminaciju CAR-T stanica.

  Ako se tijekom CRS-a posumnja na istodobnu neurološku toksičnost, potrebno je primijeniti:

• kortikosteroide u skladu s agresivnijom intervencijom na temelju stupnjeva težine CRS-a i neurološke toksičnosti navedenih u Tablicama 1 i 2,

• tocilizumab u skladu sa stupnjem težine CRS-a navedenim u Tablici 1,

• antiepileptike u skladu sa stupnjem neurološke toksičnosti navedenim u Tablici 2.

  Tablica 1: Smjernice za određivanje stupnja težine i liječenje CRS-a

  Stupanj CRS-aa	Tocilizumabb	Kortikosteroidif
  1. stupanjTemperatura ≥ 38 °Cc	Može se razmotriti primjena tocilizumaba u intravenskoj (i.v.) dozi od 8 mg/kg tijekom1 sata (doza ne smije premašiti 800 mg).	N/P

  2. stupanjSimptomi zahtijevaju umjerenu intervenciju i odgovaraju na nju.Temperatura ≥ 38 °Cc i:hipotenzija koja ne zahtijeva primjenu vazopresorai/ilihipoksija koja zahtijeva primjenu kisika putem nosne kanilee ili sustava za isporuku kisika ispred bolesnikova licailitoksični učinci na organe2. stupnja	Primijeniti tocilizumab u i.v. dozi od 8 mg/kg tijekom 1 sata (doza ne smije premašiti800 mg).Po potrebi ponoviti primjenu tocilizumaba svakih 8 sati ako bolesnik ne odgovara na primjenu do 1 litre intravenskih tekućina ili pojačano nadomještanjekisika.	Razmotriti primjenu metilprednizolona u i.v. dozi od 1 mg/kg dvaput na dan ili deksametazona (npr. 10 mg i.v. svakih 6 sati).
  	Ako unutar 24 sata ne nastupi poboljšanje ili ako se bolesnikovo stanje ubrzano pogoršava, ponoviti primjenu tocilizumaba i povećati dozu deksametazona (20 mg i.v. svakih 6 - 12 sati).Nakon 2 doze tocilizumaba razmotriti primjenu drugih protucitokinskih terapija.dNe smije se primijeniti više od 3 doze tocilizumaba unutar 24 sata odnosno više od 4 doze sveukupno.
  3. stupanjSimptomi zahtijevaju agresivnu intervenciju i odgovaraju na nju.Temperatura ≥ 38 °Cc i:hipotenzija koja zahtijeva primjenu jednog vazopresora uz vazopresin ili bez njega i/ilihipoksija koja zahtijeva primjenu kisika putem visokoprotočne nosne kanilee, maske za lice, maske sa spremnikom i nepovratnim ventilima ili Venturijeve maskeilitoksični učinci na organe3. stupnja ili transaminitis4. stupnja	Prema smjernicama za2. stupanj	Primijeniti metilprednizolon ui.v. dozi od 1 mg/kg dvaput na dan ili deksametazon (npr.10 mg i.v. svakih 6 sati).
  	Ako unutar 24 sata ne nastupi poboljšanje ili ako se bolesnikovo stanje ubrzano pogoršava, ponoviti primjenu tocilizumaba i povećati dozu deksametazona (20 mg i.v. svakih 6 - 12 sati).Ako unutar 24 sata ne nastupi poboljšanje ili ako se bolesnikovo stanje i dalje ubrzano pogoršava, prijeći na metilprednizolon ui.v. dozi od 2 mg/kg svakih 12 sati.Nakon 2 doze tocilizumaba razmotriti primjenu drugih protucitokinskih terapija.dNe smije se primijeniti više od 3 doze tocilizumaba unutar 24 sata odnosno više od 4 doze sveukupno.
  4. stupanjSimptomi opasni po život. Potreba za ventilacijskompotporom i kontinuiranom	Prema smjernicama za2. stupanj	Primijeniti deksametazon ui.v. dozi od 20 mg svakih 6 sati.

  venovenskom hemodijalizom (engl. continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD).Temperatura ≥ 38 °Cc i:hipotenzija koja zahtijeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin)i/ilihipoksija koja zahtijeva primjenu kisika putem uređaja za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacijska potpora s kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], ventilacijska potpora s dvofaznim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [engl. bilevel positive airway pressure, BiPAP], intubacija i mehanička ventilacija)ilitoksični učinci na organe4. stupnja (izuzevši transaminitis).

  Nakon 2 doze tocilizumaba razmotriti primjenu drugih protucitokinskih terapija.d Ne smije se primijeniti više od 3 doze tocilizumaba unutar 24 sata odnosno više od 4 doze sveukupno.Ako unutar 24 sata ne nastupi poboljšanje, razmotriti primjenu metilprednizolona (1 - 2 g i.v., po potrebi ponavljati svaka24 sata; postupno smanjivati dozu u skladu s kliničkom indikacijom) ili drugih imunosupresiva (npr. drugih terapija koje djeluju na T-stanice).

  1. Na temelju kriterija za određivanje stupnja težine CRS-a Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) iz 2019. (Lee et.al, 2019.), izmijenjenih kako bi se uključili toksični učinci na organe.

  2. Za pojedinosti vidjeti informacije o lijeku za tocilizumab. Razmotriti zamjenske mjere (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

  3. Vrućica pripisana CRS-u. Hipotenzija ili hipoksija ne moraju uvijek biti praćene vrućicom jer ona može biti prikrivena intervencijama poput antipiretika ili protucitokinske terapije (npr. tocilizumab ili steroidi). Izostanak vrućice ne utječe na odluku o liječenju CRS-a. U tom se slučaju liječenje CRS-a vodi hipotenzijom i/ili hipoksijom te težim simptomima koji se ne mogu pripisati nijednom drugom uzroku.

  4. Ako CRS ne odgovara na liječenje, može se razmotriti primjena monoklonskih protutijela s ciljanim djelovanjem na citokine (npr. anti-IL1 poput anakinre) u skladu s praksom pojedine zdravstvene ustanove.

  5. Niskoprotočna nosna kanila ima protok ≤ 6 l/min; visokoprotočna nosna kanila ima protok > 6 l/min.

  6. Nastaviti primjenu kortikosteroida dok se događaj ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja; postupno smanjivati dozu steroida ako ukupna izloženost kortikosteroidima traje dulje od 3 dana.

Neurološke toksičnosti

Nakon liječenja lijekom CARVYKTI često se javljaju neurološke toksičnosti, koje mogu biti smrtonosne ili opasne po život (vidjeti dio 4.8). Neurološke toksičnosti uključivale su sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS), toksične učinke na motoričku i neurokognitivnu funkciju sa znakovima i simptomima parkinsonizma, Guillain-Barréov sindrom, periferne neuropatije i paralize moždanih živaca. Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima tih neuroloških toksičnosti i upozoriti ih na odgođen nastup nekih od njih. Bolesnike treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć radi daljnje ocjene i liječenja ako u bilo kojem trenutku primijete znakove ili simptome tih neuroloških toksičnosti.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

U bolesnika koji se liječe lijekom CARVYKTI nakon primjene lijeka može se razviti smrtonosan ili po život opasan ICANS, koji se može javiti prije CRS-a, istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili čak u odsutnosti CRS-a. Simptomi su uključivali afaziju, usporen govor, disgrafiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i stanje konfuzije.

U bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem treba razmotriti smanjenje početnog tereta bolesti premošćujućom terapijom prije infuzije lijeka CARVYKTI, što može smanjiti rizik od razvoja neurološke toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih znakova ili simptoma ICANS-a tijekom četiri tjedna nakon infuzije. Na prvi znak ICANS-a treba odmah ocijeniti potrebu za hospitalizacijom bolesnika i uvesti potporno liječenje kako je opisano u Tablici 2 u nastavku. Rano otkrivanje i agresivno liječenje CRS-a ili ICANS-a mogu biti važni za sprječavanje pojave ili pogoršanja neurološke toksičnosti. Bolesnike treba nastaviti nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma neuroloških toksičnosti i nakon oporavka od CRS-a i/ili ICANS-a.

Liječenje neurološke toksičnosti povezane s lijekom CARVYKTI

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba razmotriti neurološku obradu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. U slučaju teških ili po život opasnih neuroloških toksičnosti treba primijeniti intenzivno liječenje i potpornu terapiju.

Ako se tijekom neurološke toksičnosti posumnja na istodoban CRS, potrebno je primijeniti:

• kortikosteroide u skladu s agresivnijom intervencijom na temelju stupnjeva težine CRS-a i neurološke toksičnosti navedenih u Tablicama 1 i 2,

• tocilizumab u skladu sa stupnjem težine CRS-a navedenim u Tablici 1,

• antiepileptike u skladu sa stupnjem neurološke toksičnosti navedenim u Tablici 2.

  Tablica 2: Smjernice za liječenje ICANS-a

  Stupanj ICANS-aa	Kortikosteroidi
  1. stupanjICE indeks 7 - 9bili smanjena razina svijesti: bolesnik se spontano budi.	Razmotriti primjenu deksametazonac u i.v. dozi od 10 mg svakih 6 - 12 sati tijekom 2 - 3 dana.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.
  2. stupanjICE indeks 3 - 6bili smanjena razina svijesti: bolesnik se budi na poziv	Primijeniti deksametazonc u i.v. dozi od 10 mg svakih 6 sati tijekom 2 - 3 dana ili dulje u slučaju perzistentnih simptoma.Razmotriti postupno smanjivanje doze steroida ako ukupna izloženost kortikosteroidima traje dulje od 3 dana.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.
  ICE indeks 0 - 2b(ako ICE indeks iznosi 0, ali bolesnik se može probuditi [npr. budnost uz globalnu afaziju] i podvrgnuti ocjeni)ili smanjena razina svijesti: bolesnik se budi samo na taktilni podražajili napadaji, uključujući:ili povišen intrakranijalni tlak:žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustavad	Primijeniti deksametazonc u i.v. dozi od 10 mg - 20 mg svakih 6 sati.Ako nakon 48 sati ne nastupi poboljšanje ili ako se neurološka toksičnost pogorša, povećati dozu deksametazonac na najmanje 20 mg i.v. svakih 6 sati; postupno smanjivati dozu unutar 7 danaILI prijeći na visoku dozu metilprednizolona (1 g na dan; po potrebi ponavljati svaka 24 sata; postupno smanjivati dozu u skladu s kliničkom indikacijom).Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.
  4. stupanj	Primijeniti deksametazonc u i.v. dozi od 10 mg - 20 mg svakih 6 sati.Ako nakon 24 sata ne nastupi poboljšanje ili ako se neurološka toksičnost pogorša, prijeći na visoku dozu metilprednizolona (1 - 2 g na dan; po potrebi ponavljati svaka 24 sata; postupno smanjivati dozu u skladu s kliničkom indikacijom).Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.Ako se sumnja na povišen intrakranijalni tlak/edem mozga, razmotriti hiperventilaciju i hiperosmolarnu terapiju. Primijeniti visoke doze metilprednizolona (1 - 2 g na dan; po potrebi ponavljati svaka 24 sata; postupno smanjivati dozu u skladu s kliničkomindikacijom) i razmotriti savjetovanje s neurologom i/ili neurokirurgom.

  1. stupanj

     • bilo kakav klinički napadaj (žarišni ili generalizirani) koji se brzo povlači ili

     • nekonvulzivne napadaje na EEG-u koji se povlače uz intervenciju

  ICE indeks 0b (bolesnik se ne može probuditi ni podvrgnuti ocjeni ICE indeksa)ili smanjena razna svijesti, koja uključuje jedno od sljedećih stanja:ili napadaji, uključujući:ili motorički nalazie:ili povišen intrakranijalni tlak/edem mozga, uz znakove/simptome kao što su:

  • bolesnik se ne budi ili se budi samo na grube ili opetovane taktilne podražaje ili

  • stupor ili koma

  • dugotrajan, po život opasan napadaj (> 5 min) ili

  • opetovane kliničke napadaje ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje

  • duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili parapareza

  • difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava ili

  • položaj decerebracije ili dekortikacije ili

  • paraliza šestog moždanog živca ili

  • edem papile ili

  • Cushingova trijada

  EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatija povezana s izvršnim stanicama imunosnog sustava

  Napomena: Stupanj težine ICANS-a i njegovo liječenje određuju se na temelju najtežeg događaja (ICE indeks, razina svijesti, napadaj, motorički nalazi, povišen intrakranijalni tlak/edem mozga) koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

  1. ASTCT kriteriji iz 2019. za određivanje stupnja neurološke toksičnosti (Lee et.al, 2019.).

  2. Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti ocjeni ICE indeksa, tu ocjenu treba provesti u skladu s Tablicom 3 u nastavku.

  3. Svi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili ekvivalentnog lijeka.

  4. Intrakranijalno krvarenje s popratnim edemom ili bez njega ne smatra se značajkom neurotoksičnosti pa nije obuhvaćeno postupkom određivanja stupnja težine ICANS-a. Njegov se stupanj može odrediti na temelju verzije 5.0 CTCAE kriterija.

  5. Stupnjevi težine tremora i mioklonusa povezanih s terapijama izvršnim stanicama imunosnog sustava mogu se odrediti

na temelju verzije 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), ali ne utječu na određivanje stupnja ICANS-a.

Tablica 3: Ocjena encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava

a ICE-Ukupni rezultat:

• Rezultat 10: Nema oštećenja

• Rezultat 7-9: ICANS stupnja 1

• Rezultat 3-6: ICANS stupnja 2

• Rezultat 0-2: ICANS stupnja 3

• Rezultat 0: ako se bolesnik ne može probuditi ni podvrgnuti ocjeni ICE indeksa: ICANS stupnja 4

Toksični učinci na motoričku i neurokognitivnu funkciju sa znakovima i simptomima parkinsonizma U ispitivanjima lijeka CARVYKTI prijavljeni su toksični učinci na motoričku i neurokognitivnu funkciju sa znakovima i simptomima parkinsonizma. Opažen je skup simptoma s varijabilnim nastupom koji su obuhvaćali više od jedne domene simptoma, uključujući poremećaje kretanja (npr. mikrografija, tremor, bradikinezija, ukočenost, pogrbljeno držanje, kratki koraci uz povlačenje nogu pri hodu), kognitivne poremećaje (npr. gubitak pamćenja, poremećaj pažnje, konfuzija) i promjene osobnosti (npr. smanjena izražajnost lica, afektivna tupost, hipomimija, apatija), a koji su često nastupali suptilno (npr. mikrografija, afektivna tupost) te su u nekih bolesnika uznapredovali do nesposobnosti za rad ili skrb o sebi. U većine tih bolesnika bila je prisutna kombinacija dvaju ili više

faktora, kao što su veliko tumorsko opterećenje na početku ispitivanja (udio plazma stanica u koštanoj srži ≥ 80% ili razina M-proteina u serumu ≥ 5 g/dl ili razina slobodnih lakih lanaca u serumu

≥ 5000 mg/l), prethodni CRS 2. ili višeg stupnja, prethodni ICANS i visok stupanj ekspanzije i perzistencije CAR-T stanica. Liječenje levodopom/karbidopom (n=4) nije bilo učinkovito u ublažavanju simptoma u tih bolesnika.

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma parkinsonizma koji bi mogli imati odgođen nastup te ih liječiti potpornim terapijama.

Guillain-Barréov sindrom

Nakon liječenja lijekom CARVYKTI prijavljeni su slučajevi Guillain-Barréova sindroma. Prijavljeni simptomi uključivali su one koji odgovaraju Miller-Fisherovoj varijanti Guillain-Barréova sindroma, motoričku slabost, poremećaje govora i poliradikuloneuritis (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave Guillain-Barréova sindroma. Bolesnike s perifernom neuropatijom treba ocijeniti kako bi se utvrdilo imaju li Guillain-Barréov sindrom. Ovisno o težini toksičnosti treba razmotriti liječenje intravenskim imunoglobulinom (IVIG) i intenziviranje liječenja provedbom plazmafereze.

Periferna neuropatija

U ispitivanjima lijeka CARVYKTI prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije, uključujući senzornu, motoričku ili senzomotoričku neuropatiju.

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma perifernih neuropatija. Ovisno o težini i progresiji znakova i simptoma treba razmotriti kratkoročno liječenje sistemskim kortikosteroidima.

Paralize moždanih živaca

U ispitivanjima lijeka CARVYKTI prijavljeni su slučajevi paralize sedmog, trećeg, petog i šestog moždanog živca, koja je u nekim slučajevima bila obostrana, kao i pogoršanja paralize moždanih živaca nakon prethodnog poboljšanja te periferne neuropatije u bolesnika s paralizom moždanih živaca.

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma paraliza moždanih živaca. Ovisno o težini i progresiji znakova i simptoma treba razmotriti kratkoročno liječenje sistemskim kortikosteroidima.

Dugotrajne i rekurentne citopenije

Bolesnici mogu imati citopenije nekoliko tjedana nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka CARVYKTI pa ih treba liječiti u skladu s lokalnim smjernicama. U ispitivanjima lijeka CARVYKTI gotovo svi su bolesnici imali jednu ili više nuspojava citopenije 3. ili 4. stupnja. U većine je bolesnika medijan vremena od infuzije do prvog nastupa citopenije 3. ili 4. stupnja iznosio manje od dva tjedna, a događaj se u većini slučajeva ublažio do 2. ili nižeg stupnja do 30. dana (vidjeti dio 4.8).

Prije i nakon svake infuzije lijeka CARVYKTI potrebno je napraviti krvnu sliku. U slučaju trombocitopenije treba razmotriti potporno liječenje transfuzijama. Dugotrajna neutropenija povezana je s povećanim rizikom od infekcije. Mijeloidni faktori rasta, a naročito faktori stimulacije kolonija granulocita i makrofaga, mogu pogoršati simptome CRS-a i ne preporučuju se tijekom prva 3 tjedna nakon primjene lijeka CARVYKTI ili dok se CRS ne povuče.

Ozbiljne infekcije i febrilna neutropenija

U bolesnika su nakon infuzije lijeka CARVYKTI zabilježene ozbiljne infekcije, uključujući po život opasne i smrtonosne slučajeve (vidjeti dio 4.8).

Prije i tijekom liječenja lijekom CARVYKTI bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije te ih na odgovarajući način liječiti. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove u skladu s lokalnim smjernicama. Poznato je da infekcije kompliciraju tijek i liječenje istodobnog CRS-a. Bolesnici s klinički značajnom aktivnom infekcijom ne smiju započeti liječenje lijekom CARVYKTI dok se infekcija ne stavi pod kontrolu.

U slučaju febrilne neutropenije infekciju treba ocijeniti i odgovarajuće liječiti antibioticima širokog spektra, tekućinama i drugim potpornim terapijama u skladu s medicinskom indikacijom.

Bolesnici liječeni lijekom CARVYKTI mogu biti izloženi povećanom riziku od teškog/smrtonosnog oblika bolesti COVID-19. Bolesnike treba savjetovati o važnosti preventivnih mjera.

Reaktivacija virusa

U bolesnika liječenih lijekovima s ciljanim djelovanjem na B-stanice može doći do reaktivacije HBV-a, koja u nekim slučajevima može uzrokovati fulminantni hepatitis, zatajenje jetre i smrt.

Trenutno nema iskustva s proizvodnjom lijeka CARVYKTI za bolesnike s pozitivnim nalazom na HIV, aktivnom HBV infekcijom ili aktivnom HCV infekcijom. Prije prikupljanja stanica za proizvodnju lijeka mora se provesti probir na HBV, HCV, HIV i druge infektivne agense (vidjeti dio 4.2).

Reaktivacija virusa John Cunningham (JC), koja dovodi do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), prijavljena je u bolesnika liječenih lijekom CARVYKTI koji su prethodno liječeni i drugim imunosupresivnim lijekovima. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika liječenih lijekom CARVYKTI može se javiti hipogamaglobulinemija.

Nakon liječenja lijekom CARVYKTI treba pratiti razine imunoglobulina i primijeniti IVIG ako je razina IgG-a < 400 mg/dl. Bolesnike treba liječiti u skladu sa standardnim smjernicama, uključujući antibiotsku ili antivirusnu profilaksu i praćenje zbog moguće infekcije.

Imunosno posredovan enterokolitis

Bolesnici mogu razviti imunosno posredovan enterokolitis, koji se može pojaviti nekoliko mjeseci nakon infuzije lijeka CARVYKTI. Neki slučajevi mogu biti refraktorni na liječenje kortikosteroidima, pa može biti potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja. Zabilježeni su događaji gastrointestinalne perforacije, uključujući smrtonosne ishode.

Sekundarne zloćudne bolesti, uključujući one podrijetlom iz mijeloidnih i T-stanica

U bolesnika liječenih lijekom CARVYKTI mogu se razviti sekundarne zloćudne bolesti. Prijavljene su zloćudne bolesti T-stanica nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenim na antigene BCMA ili CD19, uključujući lijek CARVYKTI. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući one pozitivne na CAR, prijavljene su u razdoblju od nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon primjene terapije CAR T-stanicama usmjerenim na antigene CD19 ili BCMA. Prijavljeni su smrtni ishodi.

Bolesnike treba doživotno pratiti zbog moguće pojave sekundarnih zloćudnih bolesti. Ako se u bolesnika razvije sekundarna zloćudna bolest, treba se obratiti tvrtki radi prijavljivanja i dobivanja uputa o prikupljanju bolesnikovih uzoraka za testiranje na sekundarne zloćudne bolesti podrijetlom iz T-stanica. U bolesnika s HIV-infekcijom, treba se obratiti tvrtki radi testiranja na sekundarne zloćudne bolesti, uključujući one koje nisu podrijetlom iz T-stanica.

Mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloična leukemija (AML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, javili su se u bolesnika nakon infuzije lijeka CARVYKTI (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj na nalaze viroloških testova

Zbog ograničenih i kratkih sekvenci identičnih genskih informacija lentivirusnog vektora koji se koristi za proizvodnju lijeka CARVYKTI te HIV-a, neki komercijalno dostupni testovi za otkrivanje nukleinske kiseline HIV-a (NAT) mogu dati lažno pozitivni rezultat.

Darivanje krvi, organa, tkiva i stanica

Bolesnici liječeni lijekom CARVYKTI ne smiju darovati krv, organe, tkiva ni stanice za presađivanje. Te su informacije navedene u Kartici s upozorenjima za bolesnika, koja se mora dati bolesniku.

Preosjetljivost

Kod infuzije lijeka CARVYKTI mogu nastupiti alergijske reakcije. Zbog prisutnosti dimetilsulfoksida (DMSO) ili rezidualnog kanamicina u lijeku CARVYKTI mogu se javiti ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju. Bolesnike treba pomno pratiti tijekom 2 sata nakon infuzije zbog moguće pojave znakova i simptoma teške reakcije te im odmah uvesti odgovarajuće liječenje ovisno o težini reakcije preosjetljivosti.

Dugoročno praćenje

Očekuje se da će se bolesnici upisati u registar koji će omogućiti njihovo praćenje radi boljeg razumijevanja dugoročne sigurnosti i djelotvornosti lijeka CARVYKTI.

Nisu provedena posebna ispitivanja farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih interakcija lijeka CARVYKTI.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da inhibiraju funkciju T-stanica nije se formalno ispitivala. Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da stimuliraju funkciju T-stanica nije se ispitivala i njezini učinci nisu poznati.

Nekim su bolesnicima u kliničkim ispitivanjima lijeka CARVYKTI za liječenje CRS-a bili potrebni tocilizumab, kortikosteroidi i anakinra. Ekspanzija i perzistencija lijeka CARVYKTI nastavljaju se i nakon primjene tocilizumaba. U ispitivanju MMY2001 bolesnici liječeni tocilizumabom (n=68) imali su 81% veći Cmax i 72% veći AUC0-28d lijeka CARVYKTI u odnosu na bolesnike koji nisu primili

tocilizumab (n=29). Bolesnici liječeni kortikosteroidima (n=28) imali su 75% veći Cmax i 112% veći AUC0-28d u odnosu na bolesnike koji nisu primili kortikosteroide (n=69). Nadalje, bolesnici liječeni anakinrom (n=20) imali su 41% veći Cmax i 72% veći AUC0-28d u odnosu na bolesnike koji nisu primili anakinru (n=77). Rezultati koji su se odnosili na tocilizumab i kortikosteroide u ispitivanju MMY3002 bili su u skladu s onima iz ispitivanja MMY2001.

Živa cjepiva

Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom CARVYKTI. Kao mjeru opreza, cijepljenje živim virusnim cjepivima nije preporučeno najmanje

6 tjedana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju, tijekom liječenja lijekom CARVYKTI i do oporavka imunosnog sustava po završetku liječenja lijekom CARVYKTI.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi treba utvrditi status trudnoće prije početka liječenja lijekom CARVYKTI. Nema dovoljno podataka o izloženosti lijeku CARVYKTI da bi se dale preporuke o trajanju kontracepcije po završetku liječenja.

U kliničkim se ispitivanjima ženama reproduktivne dobi savjetovalo da koriste visokoučinkovitu metodu kontracepcije, a muškarcima koji su imali partnerice reproduktivne dobi ili trudne partnerice da koriste mehaničku metodu kontracepcije tijekom godinu dana nakon liječenja lijekom CARVYKTI.

Za informacije o potrebi za korištenjem kontracepcije u bolesnika koji primaju kemoterapiju za limfocitnu depleciju vidjeti informacije o lijeku za kemoterapiju za limfocitnu depleciju.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka CARVYKTI u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti lijeka CARVYKTI na životinjama. Nije poznato može li se CARVYKTI prenijeti na plod i uzrokovati fetalnu toksičnost.

Stoga se CARVYKTI ne preporučuje za primjenu u trudnica ni žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba upozoriti na moguće rizike za plod. O trudnoći nakon liječenja lijekom CARVYKTI treba razgovarati s nadležnim liječnikom.

Trudnice koje su primile CARVYKTI mogu imati hipogamaglobulinemiju. U novorođenčadi čije su se majke liječile lijekom CARVYKTI treba razmotriti procjenu razina imunoglobulina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se CARVYKTI u majčino mlijeko. Dojilje treba upozoriti na mogući rizik za dojenče.

Nakon primjene lijeka CARVYKTI odluku o mogućnosti dojenja treba razmotriti s nadležnim liječnikom.

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka CARVYKTI na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci lijeka CARVYKTI na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

CARVYKTI značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućih neuroloških događaja bolesnici koji primaju CARVYKTI izloženi su riziku od promijenjene ili smanjene razine svijesti ili koordinacije tijekom 8 tjedana nakon infuzije lijeka CARVYKTI (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima treba reći da se suzdrže od vožnje i drugih opasnih aktivnosti, poput upravljanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima tijekom tog početnog razdoblja kao i u slučaju pojave novih neuroloških simptoma.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka CARVYKTI ocjenjivala se u 396 odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili infuziju lijeka CARVYKTI u trima otvorenim kliničkim ispitivanjima: ispitivanju MMY2001 (N=106), koje je uključivalo bolesnike iz glavne kohorte za ispitivanje faze 1b/2 (Sjedinjene Američke Države; n=97) i jedne dodatne kohorte (Japan; n=9), ispitivanju faze 2 MMY2003 (N=94) te ispitivanju faze 3 MMY3002 (N=196). Bolesnici koji završe ispitivanje MMY2001, MMY2003 ili MMY3002 ispunjavaju uvjete za uključivanje u zasebno ispitivanje dugoročnog praćenja (MMY4002).

Najčešće nuspojave (≥ 20%) lijeka CARVYKTI bile su neutropenija (90%), pireksija (85%), CRS (83%), trombocitopenija (60%), anemija (60%), bol u mišićima i kostima (40%),

limfopenija (38%), umor (35%), leukopenija (34%), hipotenzija (34%), hipogamaglobulinemija (33%), proljev (32%), infekcija gornjih dišnih putova (32%), povišenje vrijednosti transaminaza (26%), glavobolja (25%), mučnina (23%) i kašalj (22%).

Ozbiljne nuspojave zabilježene su u 44% bolesnika; ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su CRS (11%), pneumonija (9%), sepsa (5%), virusna infekcija (5%), neutropenija (4%), paralize

moždanih živaca (4%), ICANS (4%), encefalopatija (3%), infekcija gornjih dišnih putova (3%),

bakterijske infekcije (2%), gastroenteritis (2%), febrilna neutropenija (2%), trombocitopenija (2%),

hemofagocitna limfohistiocitoza (2%), poremećaj motoričke funkcije (2%), dispneja (2%),

proljev (2%) i zatajenje bubrega (2%).

Najčešće (≥ 5%) nehematološke nuspojave ≥ 3. stupnja bile su povišenje vrijednosti transaminaza (11%), pneumonija (11%), febrilna neutropenija (8%), sepsa (7%), pireksija (7%),

povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (6%), hipotenzija (6%), bakterijska infekcija (5%) i hipogamaglobulinemija (5%).

Najčešća (≥ 20%) hematološka odstupanja ≥ 3. stupnja bila su neutropenija (89%), trombocitopenija (45%), anemija (44%), limfopenija (36%) i leukopenija (33%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 4 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom CARVYKTI. Unutar svake kategorije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti, koja se definira kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Kad je to relevantno, unutar svake kategorije učestalosti nuspojave se navode u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom CARVYKTI

Nuspojave su prijavljene prema verziji 26.1 Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).

# Uključuje smrtonosan(ne) ishod(e).

* Temeljeno na skupnom izrazu.

¹Sepsa uključuje bakterijemiju, bakterijsku sepsu, sepsu uzrokovanu kandidom, bakterijemiju povezanu s uređajem za primjenu lijeka, enterokoknu bakterijemiju, enterokoknu sepsu, sepsu koju uzrokuje Haemophilus, neutropenijsku sepsu, bakterijemiju koju uzrokuje Pseudomonas, sepsu koju uzrokuje Pseudomonas, sepsu, septični šok, stafilokoknu bakterijemiju, streptokoknu sepsu, sistemsku kandidijazu i urosepsu.

2 Gastroenteritis uključuje bakterijski enterokolitis, infektivni enterokolitis, virusni enterokolitis, enterovirusnu infekciju,

gastroenteritis, gastroenteritis koji uzrokuje Cryptosporidium, rotavirusni gastroenteritis, salmonelozni gastroenteritis, virusni gastroenteritis, gastroenteritis koji uzrokuje Escherichia coli, gastrointestinalnu infekciju i infekciju debelog crijeva.

3 Infekcija mokraćnog sustava uključuje cistitis, infekciju mokraćnog sustava koju uzrokuje Escherichia, infekciju mokraćnog sustava, bakterijsku infekciju mokraćnog sustava i virusnu infekciju mokraćnog sustava

4 Anemija uključuje anemiju, hipokromnu anemiju, anemiju zbog nedostatka željeza i bljedilo.

5 Koagulopatija uključuje produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, sniženu razinu fibrinogena u krvi, odstupanja u rezultatima testova koagulacije, produljeno vrijeme koagulacije, koagulopatiju, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, hipofibrinogenemiju, povišen internacionalni normalizirani omjer, povišene razine protrombina i produljeno protrombinsko vrijeme.

6 Hiperferitinemija uključuje hiperferitinemiju i povećanje razine feritina u serumu.

7 Delirij uključuje agitaciju, delirij, dezorijentiranost, euforično raspoloženje, halucinaciju, razdražljivost i nemir.

8 Promjene osobnosti uključuju afektivnu labilnost, apatiju, afektivnu tupost, ravnodušnost, promjenu osobnosti i smanjenu izražajnost lica.

9 Encefalopatija uključuje amneziju, bradifreniju, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, smanjenu razinu svijesti,

poremećaj pažnje, encefalopatiju, letargiju, narušeno pamćenje, psihičke poremećaje, promjene mentalnog statusa, psihomotoričku retardaciju i usporen odgovor na podražaje.

10 Poremećaj motoričke funkcije uključuje agrafiju, bradikineziju, rigidnost s fenomenom zupčanika, poremećaj koordinacije, disgrafiju, ekstrapiramidni poremećaj, ptozu vjeđa, mikrografiju, poremećaj motoričke funkcije, ukočenost mišića, mišićne grčeve, mišićnu napetost, mišićnu slabost, mioklonus, parkinsonizam, abnormalno držanje i stereotipiju.

11 Poremećaj spavanja uključuje hipersomniju, nesanicu, poremećaj spavanja i somnolenciju.

12 Afazija uključuje afaziju, dizartriju, usporen govor i poremećaj govora.

13 Paralize moždanih živaca uključuju Bellovu paralizu, paralizu moždanog živca, poremećaj funkcije ličnog živca, paralizu lica, parezu lica, paralizu trećeg živca, paralizu trigeminalnog živca i paralizu šestog živca.

14 Pareza uključuje parezu, hemiparezu i paralizu peronealnog živca.

15 Ataksija uključuje ataksiju, poremećaj ravnoteže, dizmetriju i poremećaj hoda.

16 Periferna neuropatija uključuje perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju i polineuropatiju.

17 Srčane aritmije uključuju fibrilaciju atrija, undulaciju atrija, potpuni atrioventrikularni blok, atrioventrikularni blok drugog stupnja, supraventrikularnu tahikardiju, ventrikularne ekstrasistole i ventrikularnu tahikardiju.

18 Krvarenje uključuje krvarenje na mjestu uvođenja katetera, cerebralno krvarenje, konjunktivalno krvarenje, kontuziju,

epistaksu, kontuziju oka, gastrointestinalno krvarenje, hematemezu, hematoheziju, hematom, hematuriju, hemoptizu, hematom na mjestu infuzije, krvarenje u donjem gastrointestinalnom traktu, oralnu kontuziju, krvarenje nakon zahvata, plućno krvarenje, retinalno krvarenje, retroperitonealno krvarenje, subarahnoidalno krvarenje i subduralni hematom.

19 Dispneja uključuje akutno zatajenje dišnog sustava, dispneju, dispneju pri naporu, zatajenje dišnog sustava, tahipneju i piskanje pri disanju.

20 Proljev uključuje kolitis i proljev.

21 Zatajenje bubrega uključuje akutno oštećenje bubrega, povišen kreatinin u krvi, kroničnu bolest bubrega, zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije.

22 Edem uključuje edem lica, zadržavanje tekućine, generalizirani edem, hipervolemiju, lokalizirani edem, edem, periferni

edem, edem nepca, periorbitalni edem, periferno oticanje, kongestiju pluća, plućni edem, edem skrotuma i otečeni jezik.

Od 196 bolesnika u ispitivanju MMY3002, njih 20 s bolešću višeg rizika doživjelo je ranu i brzu progresiju bolesti tijekom premošćujuće terapije prije infuzije lijeka CARVYKTI te su primili CARVYKTI kao sljedeću terapiju (vidjeti dio 5.1). Među tim su bolesnicima toksični učinci na motoričku i neurokognitivnu funkciju prijavljeni u jednog bolesnika (5%), a bili su blage težine (1. ili 2. stupanj). Prijavljena je veća stopa CRS-a 3. i 4. stupnja (25%), uključujući događaje CRS-a kompliciranog HLH-om (10%) ili DIK-om (10%). ICANS 3. stupnja prijavljen je u višoj stopi (35%) i težini (10%). Pet je bolesnika umrlo zbog smrtonosnih događaja povezanih s lijekom CARVYKTI (2 zbog krvarenja u kontekstu HLH-a ili DIK-a, a 3 zbog smrtonosnih infekcija).

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

CRS je prijavljen u 83% bolesnika (n=330); 79% (n=314) bolesnika imalo je slučajeve CRS-a koji su bili 1. ili 2. stupnja, 4% (n=15) bolesnika imalo je slučajeve CRS-a koji su bili 3. ili 4. stupnja, a

< 1% (n=1) bolesnika imalo je slučajeve CRS-a koji su imali 5. stupanj. Devedeset i osam posto (98%) bolesnika (n=324) oporavilo se od CRS-a. Trajanje CRS-a iznosilo je ≤ 18 dana u svih bolesnika, osim jednoga kod kojega je CRS trajao 97 dana i bio kompliciran sekundarnim HLH-om s posljedičnim smrtnim ishodom. Najčešći (≥ 10%) znakovi ili simptomi povezani s CRS-om uključivali su

pireksiju (82%), hipotenziju (28%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) (12%) i hipoksiju (10%). Vidjeti dio 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Neurološke toksičnosti

Neurološka toksičnost zabilježena je u 23% bolesnika (n=90); 6% (n=22) bolesnika imalo je neurološku toksičnost 3. ili 4. stupnja, a 1% (n=3) bolesnika imalo je neurološku toksičnost 5. stupnja (jedan je bolesnik imao ICANS, jedan neurološku toksičnost uz parkinsonizam i jedan encefalopatiju). Nadalje, u 11 bolesnika zabilježeni su smrtni ishodi uz prisutnost neurološke toksičnosti u trenutku smrti; u 8 slučajeva uzrok smrti bila je infekcija (uključujući 2 slučaja u bolesnika koji su imali znakove i simptome parkinsonizma, kao što je opisano u nastavku), dok su u po jednom slučaju uzroci smrti bili zatajenje dišnog sustava, kardiorespiratorni zastoj i intraparenhimno krvarenje. Vidjeti

dio 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

U objedinjenim se ispitivanjima (N=396) ICANS javio u 11% bolesnika (n=45), pri čemu je u njih 2% (n=8) bio 3. ili 4. stupnja, a u < 1% (n=1) bio je 5. stupnja. Simptomi su uključivali afaziju, usporen govor, disgrafiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i stanje konfuzije. Medijan vremena od infuzije lijeka CARVYKTI do prvog nastupa ICANS-a iznosio je 8 dana (raspon: 2 ‒ 15 dana, osim u 1 bolesnika kod kojeg se javio nakon 26 dana), a medijan trajanja iznosio je 3 dana (raspon:

1 ‒ 29 dana, osim u 1 bolesnika kod kojeg je naknadno zabilježen smrtni ishod nakon 40 dana).

Toksični učinci na motoričku i neurokognitivnu funkciju sa znakovima i simptomima parkinsonizma Među 90 bolesnika u objedinjenim ispitivanjima (N=396) kod kojih je zabilježena bilo kakva neurotoksičnost, devet je muškaraca imalo neurološku toksičnost s nekoliko znakova i simptoma parkinsonizma, koji su se razlikovali od ICANS-a. Najveći stupnjevi težine parkinsonizma bili su:

1. stupanj (n=1), 2. stupanj (n=2) i 3. stupanj (n=6). Medijan vremena do nastupa parkinsonizma iznosio je 38,0 dana (raspon: 14 ‒ 914 dana) nakon infuzije lijeka CARVYKTI. Jedan je bolesnik (3. stupanj) s parkinsonizmom umro zbog neurološke toksičnosti 247 dana nakon primjene lijeka

CARVYKTI, a dva bolesnika (2. i 3. stupanj) s parkinsonizmom umrla su zbog infekcije 162 odnosno 119 dana nakon primjene lijeka CARVYKTI. Jedan se bolesnik oporavio (3. stupanj). U preostalih su 5 bolesnika simptomi parkinsonizma bili prisutni do 996 dana nakon primjene lijeka CARVYKTI. Svih 9 bolesnika imalo je CRS u anamnezi (1. stupanj: n=1; 2. stupanj: n=6; 3. stupanj: n=1;

4. stupanj: n=1), dok je 6 od 9 bolesnika imalo prethodni ICANS (1. stupanj: n=5; 3. stupanj: n=1).

Guillain-Barréov sindrom

U objedinjenim je ispitivanjima (N=396) kod jednog bolesnika prijavljen Guillain-Barréov sindrom nakon liječenja lijekom CARVYKTI. Premda su se simptomi Guillain-Barréova sindroma ublažili nakon primjene steroida i IVIG-a, bolesnik je umro 139 dana nakon primjene lijeka CARVYKTI zbog encefalopatije nakon gastroenteritisa uz prisutnost simptoma Guillain-Barréova sindroma.

Periferna neuropatija

U objedinjenim se ispitivanjima (N=396) kod 28 bolesnika razvila periferna neuropatija, koja se manifestirala kao senzorna, motorička ili senzomotorička neuropatija. Medijan vremena do nastupa simptoma iznosio je 58 dana (raspon: 1 ‒ 914 dana), medijan trajanja perifernih neuropatija iznosio je 142 dana (raspon: 1 – 1062 dana), uključujući bolesnike s perzistentnom neuropatijom. U 5 od tih

28 bolesnika zabilježena je periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja (koja se u 1 bolesnika povukla bez prijavljenog liječenja, dok je u preostala 4 bolesnika bila perzistentna, uključujući jednog bolesnika čije se stanje poboljšalo nakon liječenja deksametazonom). Među preostala 23 bolesnika s perifernom

neuropatijom ≤ 2. stupnja ona se u 7 bolesnika povukla bez prijavljenog liječenja, a u 3 bolesnika nakon liječenja duloksetinom, dok je u preostalih 9 bolesnika bila perzistentna.

Paralize moždanih živaca

U objedinjenim ispitivanjima (N=396) kod 27 bolesnika javile su se paralize moždanih živaca. Medijan vremena do nastupa iznosio je 22 dana (raspon: 17 ‒ 101 dan) nakon infuzije lijeka CARVYKTI, a medijan do povlačenja iznosio je 61 dana (raspon: 1 ‒ 443 dana) nakon nastupa simptoma.

Dugotrajne i rekurentne citopenije

Citopenije 3. ili 4. stupnja koje su se javile 1. dana nakon primjene infuzije lijeka CARVYKTI i koje se do 30. dana nisu ublažile do 2. ili nižeg stupnja uključivale su trombocitopeniju (33%), neutropeniju (28%), limfopeniju (25%) i anemiju (3%). Nakon 60. dana od infuzije lijeka CARVYKTI u 23%, 21%, 7% odnosno 4% bolesnika zabilježena je limfopenija, neutropenija, anemija odnosno trombocitopenija 3. ili 4. stupnja nakon prvobitnog oporavka od citopenije 3. ili 4. stupnja.

U Tablici 5 prikazane su incidencije citopenija 3. ili 4. stupnja koje su se javile nakon primjene lijeka i koje se nisu ublažile do 2. ili nižeg stupnja do 30. odnosno 60. dana.

Tablica 5: Incidencije dugotrajnih i rekurentnih citopenija nakon liječenja lijekom CARVYKTI (N=396)

1. /4. stupanj (%) nakon primjene lijeka

   1. dana

a Za pojedini kalendarski dan uzimaju se laboratorijski nalazi koji pokazuju najveći stupanj toksičnosti. Definicija oporavka: 2 uzastopna nalaza ≤ 2. stupnja u različite dane ako je razdoblje oporavka ≤ 10 dana.

Napomene: Analiza obuhvaća nalaze laboratorijskih pretraga učinjenih nakon 1. dana i do 100. dana za ispitivanja

MMY2001 i MMY2003 ili 112. dana za ispitivanje MMY3002 ili do početka sljedeće terapije, što god nastupi prije. Trombocitopenija: 3./4. stupanj – broj trombocita < 50 000 stanica/µl.

Neutropenija: 3./4. stupanj – broj neutrofila < 1000 stanica/µl. Limfopenija: 3./4. stupanj – broj limfocita < 0,5 × 10⁹ stanica/µl.

Anemija: 3. stupanj – hemoglobin < 8 g/dl. Prema verziji 5 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE kriterija 4. stupanj ne definira se na temelju laboratorijske vrijednosti.

Postoci se temelje na broju liječenih bolesnika.

Ozbiljne infekcije

Infekcije su zabilježene u 54% bolesnika (n=213); 18% bolesnika (n=73) imalo je infekcije 3. ili

4. stupnja, dok su smrtonosne infekcije (pneumonija koju je uzrokovao COVID-19, pneumonija, sepsa, kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, septički šok, bronhopulmonarna aspergiloza, sepsa uzrokovana bakterijom Pseudomonas, neutropenijska sepsa i plućni apsces) zabilježene u 4% bolesnika (n=17). Najčešće prijavljene (≥ 2%) infekcije 3. ili višeg stupnja bile su pneumonija, pneumonija koju je uzrokovao COVID-19 i sepsa. U 6% bolesnika opažena je febrilna neutropenija, koja je u 2% njih bila ozbiljna.

Vidjeti dio 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Hipogamaglobulinemija

U objedinjenim se ispitivanjima (N=396) hipogamaglobulinemija javila u 34% bolesnika, pri čemu je 5% njih imalo hipogamaglobulinemiju 3. stupnja. U 91% (360/396) bolesnika liječenih lijekom CARVYKTI razine IgG-a u laboratorijskim nalazima pale su ispod 500 mg/dl nakon infuzije. U

92% (364/396) bolesnika nakon infuzije zabilježena je hipogamaglobulinemija ili kao nuspojava ili kao razina IgG-a manja od 500 mg/dl u laboratorijskim nalazima. Pedeset i osam posto (58%)

bolesnika nakon infuzije lijeka CARVYKTI primilo je IVIG ili za liječenje nuspojave ili za profilaksu. Vidjeti dio 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Imunogenost

Imunogenost lijeka CARVYKTI ocjenjivala se validiranim testom za otkrivanje vezujućih protutijela na CARVYKTI prije primjene lijeka i u više vremenskih točaka nakon infuzije. U objedinjenim je ispitivanjima (n=363) 23% (83/363) bolesnika s odgovarajućim uzorcima bilo pozitivno na protutijela na CAR koja su se razvila tijekom liječenja. Nisu utvrđeni jasni dokazi da opažena protutijela na CAR utječu na kinetiku početne ekspanzije i perzistencije te djelotvornost ili sigurnost lijeka CARVYKTI.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o znakovima ili posljedicama predoziranja lijekom CARVYKTI.