Maviret 50 mg/20 mg obložene granule u vrećici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Maviret 50 mg/20 mg
Liječenje lijekom Maviret treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s HCV infekcijom.
Doziranje
Djeca u dobi od 3 godine do manje od 12 godina i tjelesne težine 12 kg do manje od 45 kg Preporučena trajanja liječenja lijekom Maviret u bolesnika s HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) navedena su u Tablici 1 i Tablici 2. Broj vrećica i doziranje za djecu na temelju tjelesne težine prikazani su u Tablici 3. Sadržaj vrećica je potrebno uzeti odjednom, s hranom jedanput na dan.
Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret u bolesnika koji prethodno nisu primali terapiju za HCVa
| Genotip | Preporučeno trajanje liječenja | |
| Bez ciroze | S cirozom | |
| GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8 tjedana | 8 tjedana |
a. Bolesnici koji nisu primali terapiju za trenutnu infekciju
Tablica 2: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju kombinacijom peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir + ribavirina
| Genotip | Preporučeno trajanje liječenja | |
| Bez ciroze | S cirozom | |
| GT 1, 2, 4-6 | 8 tjedana | 12 tjedana |
| GT 3 | 16 tjedana | 16 tjedana |
a. Bolesnici koji nisu uspješno odgovorili na terapiju za trenutnu infekciju
Za informacije o bolesnicima koji nisu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju inhibitorom NS3/4A i/ili NS5A, vidjeti dio 4.4.
Tablica 3: Preporučena doza za djecu u dobi od 3 do manje od 12 godina
| Težina djeteta (kg) | Broj vrećica jednom na dan (glekaprevir + pibrentasvir) |
| ≥ 12 do < 20 kg | 3 vrećice (150 mg + 60 mg) |
| ≥ 20 do < 30 kg | 4 vrećice (200 mg + 80 mg) |
| ≥ 30 do < 45 kg | 5 vrećica (250 mg + 100 mg) |
Maviret tablete u dozi namijenjenoj odraslima primjenjuju se u djece s tjelesnom težinom 45 kg ili više. Za upute o doziranju pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za Maviret filmom obložene tablete.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Maviret, propisanu dozu može uzeti unutar 18 sati nakon vremena kada ju je trebao uzeti. Ako je od vremena kada se Maviret obično uzima prošlo više od 18 sati, propuštena doza ne smije se uzeti, a sljedeću dozu bolesnik treba uzeti prema uobičajenom rasporedu doziranja. Bolesnicima treba napomenuti da ne smiju uzeti dvostruku dozu.
Ako bolesnik povrati unutar 3 sata nakon primjene doze, treba uzeti dodatnu dozu lijeka Maviret. Ako bolesnik povrati više od 3 sata nakon primjene doze, ne treba uzeti dodatnu dozu lijeka Maviret.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A). Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B), a kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Bolesnici s jetrenim ili bubrežnim presatkom
U primatelja jetrenog ili bubrežnog presatka, s cirozom ili bez nje, ocijenjeno je i preporučuje se liječenje u trajanju od 12 tjedana (vidjeti dio 5.1). U bolesnika zaraženih genotipom 3 koji su prethodno liječeni kombinacijom peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir + ribavirin treba razmotriti liječenje u trajanju od 16 tjedana.
Bolesnici s istodobnom HIV-1 infekcijom
Slijediti preporuke za doziranje navedene u Tablicama 1 i 2. Za preporuke za doziranje kod istodobne primjene s antiviroticima za liječenje HIV-a, vidjeti dio 4.5.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret u djece mlađe od 3 godine ili tjelesne težine manje od 12 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. U djece tjelesne težine 45 kg ili više potrebno je primjenjivati lijek u farmaceutskom obliku tableta. Budući da ovi farmaceutski oblici lijeka imaju različite farmakokinetičke profile, tablete i obložene granule nisu međusobno zamjenjive. Stoga je cijeli ciklus liječenja potrebno provesti primjenom istog farmaceutskog oblika lijeka (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Peroralna primjena
-
Bolesnicima je potrebno napomenuti da preporučenu dozu lijeka Maviret uzimaju s hranom jednom dnevno.
-
Granule koje čine ukupnu dnevnu dozu (cjelokupan sadržaj potrebnog broja vrećica, ružičaste i žute granule) treba posuti po maloj količini meke hrane s niskim sadržajem vode koja se lijepi za žlicu i može se progutati bez žvakanja (npr. maslac od kikirikija, namaz od čokolade i lješnjaka, meki/kremasti sir, gust pekmez ili grčki jogurt).
-
Tekućine ni hrana koja može kapati ili skliznuti sa žlice nisu prikladni jer se lijek može brzo otopiti i postati manje djelotvoran.
-
Mješavinu hrane i granula potrebno je odmah progutati; granule se ne smiju zdrobiti ni žvakati.
-
Maviret granule ne smiju se primjenjivati putem cijevi za enteralno hranjenje.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže atazanavir, atorvastatinom, simvastatinom, dabigatraneteksilatom, lijekovima koji sadrže etinilestradiol, snažnim induktorima P-gp-a i CYP3A (npr. rifampicinom, karbamazepinom, gospinom travom (Hypericum perforatum), fenobarbitalom, fenitoinom i primidonom) (vidjeti dio 4.5).
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antiviroticima zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki imali smrtni ishod. Prije početka liječenja u svih bolesnika treba napraviti probir na HBV. U bolesnika s istodobnom HBV/HCV infekcijom postoji rizik od reaktivacije HBV-a pa ih stoga treba nadzirati i liječiti u skladu s važećim kliničkim smjernicama.
Oštećenje jetrene funkcije
Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B), a kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Bolesnici koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje režimom koji je sadržavao inhibitor NS5A i/ili NS3/4A
U ispitivanjima MAGELLAN-1 i B16-439 ispitivani su bolesnici zaraženi virusom genotipa 1 (i vrlo mali broj bolesnika zaraženih virusom genotipa 4) koji nisu uspješno odgovorili na prethodne režime
liječenja koji mogu uzrokovati rezistenciju na glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 5.1). U skladu s očekivanjima, rizik od neuspjeha bio je najveći u bolesnika koji su bili izloženi lijekovima iz obje skupine. Nije utvrđen algoritam rezistencije na temelju kojega bi se mogao predvidjeti rizik od neuspjeha liječenja prema početnoj rezistenciji. U bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodne režime liječenja, pri ponovnom liječenju, sada s glekaprevirom/pibrentasvirom u ispitivanju MAGELLAN-1 općenito je utvrđeno akumuliranje rezistencije na obje skupine lijekova. Za bolesnike zaražene virusom genotipa 2, 3, 5 ili 6 nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju. Maviret se ne preporučuje za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno bili izloženi inhibitorima NS3/4A i/ili inhibitorima NS5A.
Interakcije između lijekova
Ne preporučuje se istodobna primjena s nekolicinom lijekova, kako je detaljno navedeno u dijelu 4.5. Primjena u bolesnika s dijabetesom
Nakon uvođenja liječenja HCV infekcije direktno djelujućim antivirotikom, bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirotikom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi antidijabetik. Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.
Laktoza
Maviret granule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Propilenglikol
Ovaj lijek sadrži 4 mg propilenglikola u jednoj vrećici. Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Mogući utjecaj lijeka Maviret na druge lijekove
Glekaprevir i pibrentasvir su inhibitori P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) te polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Istodobna primjena s lijekom Maviret može povećati koncentracije onih lijekova u plazmi koji su supstrati P-gp-a (npr. dabigatraneteksilat, digoksin), BCRP-a (npr. rosuvastatin) ili prijenosnika OATP1B1/3 (npr. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Za specifične preporuke vezane za interakcije s osjetljivim supstratima P-gp-a, BCRP-a i OATP1B1/3 vidjeti Tablicu 4. Kod primjene drugih supstrata P-gp-a, BCRP-a ili OATP1B1/3 možda će biti potrebna prilagodba doze.
Glekaprevir i pibrentasvir slabi su inhibitori enzima citokroma P450 (CYP) 3A i
uridin-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vivo. Nisu primijećena klinički značajna povećanja izloženosti osjetljivim supstratima CYP3A (midazolam, felodipin) ili UGT1A1 (raltegravir) kada su se primjenjivali istodobno s lijekom Maviret.
I glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju protein koji je pumpa za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) in vitro.
Ne očekuje se značajna inhibicija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K.
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Budući da tijekom liječenja lijekom Maviret može doći do promjene jetrene funkcije, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. International Normalized Ratio, INR).
Mogući utjecaj drugih lijekova na Maviret
Primjena sa snažnim induktorima P-gp-a/CYP3A
Lijekovi koji su snažni induktori P-gp-a i CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, gospina trava (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin i primidon) mogli bi značajno sniziti koncentracije glekaprevira ili pibrentasvira u plazmi te dovesti do smanjenja terapijskog učinka lijeka Maviret ili gubitka virološkog odgovora. Istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Maviret je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena lijeka Maviret s lijekovima koji su umjereni induktori P-gp-a/CYP3A može sniziti koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib). Istodobna primjena s umjerenim induktorima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Glekaprevir i pibrentasvir supstrati su efluksnih prijenosnika P-gp-a i/ili BCRP-a. Glekaprevir je i supstrat prijenosnika za unos tvari u jetru OATP1B1/3. Istodobna primjena lijeka Maviret s lijekovima koji inhibiraju P-gp i BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) može usporiti eliminaciju glekaprevira i pibrentasvira te tako povećati izloženost antiviroticima u plazmi.. Lijekovi koji inhibiraju OATP1B1/3 (npr. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) povisuju sistemske koncentracije glekaprevira.
Utvrđene i druge moguće interakcije između lijekova
U Tablici 4 naveden je omjer srednjih vrijednosti, dobivenih metodom najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti od 90%), učinka na koncentraciju lijeka Maviret i nekih čestih istodobno primjenjivanih lijekova. Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax, AUC i Cmin) glekapreviru, pibrentasviru i istodobno primijenjenom lijeku (↑ = povećanje (više od 25%), ↓ = smanjenje (više
od 20%), ↔ = nema promjene (smanjenje za najviše 20% ili povećanje za najviše 25%)). Ovaj popis nije konačan. Sva su ispitivanja interakcija provedena u odraslih.
Tablica 4: Interakcije između lijeka Maviret i drugih lijekova
| Lijekovi prema terapijskim područjima/ mogućimehanizam interakcije | Učinak na razine lijeka | Cmax | AUC | Cmin | Klinički komentari |
| BLOKATORI RECEPTORA ANGIOTENZINA II | |||||
| Losartan | ↑ losartan | 2,51 | 1,56 | -- | Nije potrebno |
| jednokratna doza | (2,00; 3,15) | (1,28; 1,89) | prilagođavati dozu. | ||
| od 50 mg | ↑ losartan | 2,18 | ↔ | -- | |
| karboksilatn | (1,88; 2,53) | ||||
| a kiselina | |||||
| Valsartan | ↑ valsartan | 1,36 | 1,31 | -- | Nije potrebno |
| jednokratna doza | (1,17; 1,58) | (1,16; 1,49) | prilagođavati dozu. | ||
| od 80 mg | |||||
| (inhibicija OATP1B1/3) | |||||
| ANTIARITMICI | |||||
| Digoksin jednokratna doza od 0,5 mg | ↑ digoksin | 1,72(1,45; 2,04) | 1,48(1,40; 1,57) | -- | Preporučuje se oprez i praćenje terapijskihkoncentracija digoksina. |
| (inhibicija P-gp-a) | |||||
| ANTIKOAGULANSI | |||||
| Dabigatraneteksilat jednokratna doza od 150 mg | ↑ dabigatran | 2,05(1,72; 2,44) | 2,38(2,11; 2,70) | -- | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| (inhibicija P-gp-a) | |||||
| ANTIKONVULZIVI | |||||
| Karbamazepin 200 mg dvaput na dan(indukcijaP-gp-a/CYP3A) | ↓ glekaprevir | 0,33(0,27; 0,41) | 0,34(0,28; 0,40) | -- | Istodobna primjena može dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Maviret te je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| ↓ pibrentasvir | 0,50(0,42; 0,59) | 0,49(0,43; 0,55) | -- | ||
| Fenitoin, fenobarbital, primidon | Interakcija nije ispitivana.Očekivano: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir | ||||
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | |||||
| Rifampicin | ↑ | 6,52 | 8,55 | Istodobna primjena | |
| jednokratna doza | glekaprevir | (5,06; 8,41) | (7,01; 10,4) | -- | je kontraindicirana |
| od 600 mg | ↔ | ↔ | ↔ | -- | (vidjeti dio 4.3). |
| (inhibicija | pibrentasvir | ||||
| OATP1B1/3) | |||||
| Rifampicin 600 mg | ↓ | 0,14 | 0,12 | -- | |
| jedanput na dana | glekaprevir | (0,11; 0,19) | (0,09; 0,15) | ||
| ↓ | 0,17 | 0,13 | -- | ||
| (indukcijaP-gp-a/BCRP-a/ | pibrentasvir | (0,14; 0,20) | (0,11; 0,15) | ||
| CYP3A) | |||||
| LIJEKOVI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL | |||||
| Etinilestradiol (EE)/norgestimat 35 µg/250 µg jedanput na dan | ↑ EE | 1,31(1,24; 1,38) | 1,28(1,23; 1,32) | 1,38(1,25; 1,52) | Istodobna primjena lijeka Maviret s lijekovima koji sadrže etinilestradiol kontraindicirana je zbog rizika od povećanja vrijednosti ALT-a (vidjeti dio 4.3).Nije potrebno prilagođavati dozu kod istodobne primjene s levonorgestrelom, noretindronom ili norgestimatom kaokontraceptivnim progestagenom. |
| ↑ norelgestro min | ↔ | 1,44(1,34; 1,54) | 1,45(1,33; 1,58) | ||
| ↑ norgestrel | 1,54(1,34; 1,76) | 1,63(1,50; 1,76) | 1,75(1,62; 1,89) | ||
| EE/levonorgestrel 20 µg/100 µg jedanput na dan | ↑ EE | 1,30(1,18; 1,44) | 1,40(1,33; 1,48) | 1,56(1,41; 1,72) | |
| ↑ norgestrel | 1,37(1,23; 1,52) | 1,68(1,57; 1,80) | 1,77(1,58; 1,98) | ||
| BILJNI LIJEKOVI | |||||
| Gospina trava (Hypericum perforatum)(indukcijaP-gp-a/CYP3A) | Interakcija nije ispitivana.Očekuje se: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir | Istodobna primjena može dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Maviret te je kontraindicirana(vidjeti dio 4.3). | |||
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a | |||||
| Atazanavir + ritonavir 300/100 mg jedanput na danb | ↑ glekaprevir | ≥ 4,06(3,15; 5,23) | ≥ 6,53(5,24; 8,14) | ≥ 14,3(9,85; 20,7) | Istodobna primjena s atazanavirom kontraindicirana je zbog rizika od povećanjavrijednosti ALT-a (vidjeti dio 4.3). |
| ↑ pibrentasvir | ≥ 1,29(1,15; 1,45) | ≥ 1,64(1,48; 1,82) | ≥ 2,29(1,95; 2,68) | ||
| Darunavir + ritonavir 800/100 mgjedanput na dan | ↑ glekaprevir | 3,09(2,26; 4,20) | 4,97(3,62; 6,84) | 8,24(4,40; 15,4) | Istodobna primjena s darunavirom se ne preporučuje. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66(1,25; 2,21) | ||
| Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir-dizoproksilfumarat 600/200/300 mg jedanput na dan | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29(1,23; 1,35) | 1,38(1,31; 1,46) | Istodobna primjena s efavirenzom može dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Maviret i stoga se ne preporučuje. Ne očekuju se klinički značajne interakcije stenofovir-dizoproksi l-fumaratom. |
| Učinak kombinacijeefavirenz/emtricitabin/tenofovir dizoproksilfumarat na glekaprevir i pibrentasvir nije izravno kvantitativno mjeren u ovom ispitivanju, no izloženosti glekapreviru i pibrentasviru bile su značajno niže nego u povijesnim kontrolama. | |||||
| Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabin/ tenofoviralafenami d(inhibicija P-gp-a, BCRP-a i OATP-akobicistatom, inhibicija OATP-a elvitegravirom) | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ↑ glekaprevir | 2,50(2,08; 3,00) | 3,05(2,55; 3,64) | 4,58(3,15; 6,65) | ||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57(1,39; 1,76) | 1,89(1,63; 2,19) | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na dan | ↑ glekaprevir | 2,55(1,84; 3,52) | 4,38(3,02; 6,36) | 18,6(10,4; 33,5) | Istodobna primjena se ne preporučuje. |
| ↑ pibrentasvir | 1,40(1,17; 1,67) | 2,46(2,07; 2,92) | 5,24(4,18; 6,58) | ||
| Raltegravir400 mg dvaput na dan(inhibicija UGT1A1) | ↑ raltegravir | 1,34(0,89; 1,98) | 1,47(1,15; 1,87) | 2,64(1,42; 4,91) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HCV INFEKCIJE | |||||
| Sofosbuvir jednokratna doza od 400 mg(inhibicijaP-gp-a/BCRP-a) | ↑ sofosbuvir | 1,66(1,23; 2,22) | 2,25(1,86; 2,72) | -- | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85(1,67; 2,04) | ||
| ↔glekaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | |||||
| Atorvastatin10 mg jedanput na dan(inhibicija OATP1B1/3,P-gp-a, BCRP-a, CYP3A) | ↑ atorvastatin | 22,0(16,4; 29,5) | 8,28(6,06; 11,3) | -- | Istodobna primjena s atorvastatinom i simvastatinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Simvastatin5 mg jedanput na dan(inhibicija OATP1B1/3,P-gp-a, BCRP-a) | ↑ simvastatin | 1,99(1,60; 2,48) | 2,32(1,93; 2,79) | -- | |
| ↑ simvastatins ka kiselina | 10,7(7,88; 14,6) | 4,48(3,11; 6,46) | -- | ||
| Lovastatin10 mg jedanput na dan(inhibicija OATP1B1/3,P-gp-a, BCRP-a) | ↑ lovastatin | ↔ | 1,70(1,40; 2,06) | -- | Istodobna primjena se ne preporučuje. U slučaju primjene lovastatina, njegova doza ne smije biti veća do 20 mg/dan,a bolesnike treba nadzirati. |
| ↑ lovastatinsk a kiselina | 5,73(4,65; 7,07) | 4,10(3,45; 4,87) | -- | ||
| Pravastatin10 mg jedanput na dan(inhibicija OATP1B1/3) | ↑ pravastatin | 2,23(1,87; 2,65) | 2,30(1,91; 2,76) | -- | Preporučuje se oprez. Doza pravastatina ne smije biti veća od 20 mg na dan, dok doza rosuvastatina ne smije biti veća od 5 mg na dan. |
| Rosuvastatin5 mg jedanput na dan(inhibicija OATP1B1/3,BCRP-a) | ↑ rosuvastatin | 5,62(4,80; 6,59) | 2,15(1,88; 2,46) | -- | |
| Fluvastatin, | Interakcija nije ispitivana. | Vjerojatno će doći | |||
| Pitavastatin | Očekuje se: ↑ fluvastatin i ↑ pitavastatin | do interakcija s | |||
| fluvastatinom i | |||||
| pitavastatinom te se | |||||
| tijekom istodobne | |||||
| primjene | |||||
| preporučuje oprez. | |||||
| Na početku liječenja | |||||
| direktno djelujućim | |||||
| antiviroticima | |||||
| preporučuje se | |||||
| primjena niske doze. | |||||
| IMUNOSUPRESIVI | |||||
| Ciklosporin jednokratna doza od 100 mg | ↑ glekaprevirc | 1,30(0,95; 1,78) | 1,37(1,13; 1,66) | 1,34(1,12; 1,60) | Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se u bolesnika kojima trebaju stabilne doze ciklosporina > 100 mg na dan.Ako nije moguće izbjeći ovu kombinaciju te ako njezina korist nadilazi rizik, može se razmotriti istodobna primjena ovih lijekova uz pažljivo kliničkopraćenje. |
| ↑pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26(1,15; 1,37) | ||
| Ciklosporin jednokratna doza od 400 mg | ↑ glekaprevir | 4,51(3,63; 6,05) | 5,08(4,11; 6,29) | -- | |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93(1,78; 2,09) | -- | ||
| Takrolimus jednokratna doza od 1 mg | ↑ takrolimus | 1,50(1,24; 1,82) | 1,45(1,24; 1,70) | -- | Maviret u kombinaciji s takrolimusom treba primjenjivati uz oprez. Očekuje se porast izloženosti takrolimusu. Stoga se preporučuje terapijsko praćenje koncentracija takrolimusa te odgovarajuća prilagodba njegovedoze. |
| ↔glekaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| (inhibicijaCYP3A4 i P-gp-a) | ↔pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | |||||
| Omeprazol | ↓ | 0,78 | 0,71 | -- | Nije potrebno |
| 20 mg jedanput na | glekaprevir | (0,60; | (0,58; 0,86) | prilagođavati dozu. | |
| dan | 1,00) | ||||
| (povišenje želučanog pH) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| Omeprazol | ↓ | 0,36 | 0,49 | -- | |
| glekaprevir | (0,21; | (0,35; 0,68) | |||
| 0,59) | |||||
| 40 mg jedanput na dan (1 sat prijedoručka) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| Omeprazol40 mg jedanput na dan (navečer, bez hrane) | ↓ glekaprevir | 0,54(0,44;0,65) | 0,51(0,45; 0,59) | -- | |
| ↔pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| ANTAGONISTI VITAMINA K | |||||
| Antagonisti | Interakcija nije ispitivana. | Kod primjene svih | |||
| vitamina K | antagonista | ||||
| vitamina K | |||||
| preporučuje se | |||||
| pažljivo praćenje | |||||
| INR-a zbog | |||||
| promjena jetrene | |||||
| funkcije tijekom | |||||
| liječenja lijekom | |||||
| Maviret. | |||||
-
Učinak rifampicina na glekaprevir i pibrentasvir 24 sata nakon posljednje doze rifampicina.
-
Naveden je učinak atazanavira i ritonavira na prvu dozu glekaprevira i pibrentasvira.
-
U ispitanika s HCV infekcijom i presatkom organa koji su primali medijan doze ciklosporina od 100 mg na dan, izloženost glekapreviru povećala se 2,4 puta u odnosu na one koji nisu primali ciklosporin.
Provedena su dodatna ispitivanja interakcija između lijekova, koja nisu ukazala na klinički značajne interakcije lijeka Maviret sa sljedećim lijekovima: abakavirom, amlodipinom, buprenorfinom, kofeinom, dekstrometorfanom, dolutegravirom, emtricitabinom, felodipinom, lamivudinom, lamotriginom, metadonom, midazolamom, naloksonom, noretindronom ili drugim kontraceptivima koji sadrže samo progestin, rilpivirinom, tenofoviralafenamidom i tolbutamidom.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni glekaprevira ili pibrentasvira u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).
Ispitivanja primjene glekaprevira ili pibrentasvira provedena u štakora/miševa ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Kod primjene glekaprevira u kunića primijećena je toksičnost za majku povezana s gubitkom embrija/fetusa, zbog čega u toj vrsti nije bilo moguće ocijeniti glekaprevir pri kliničkim razinama izloženosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena lijeka Maviret u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se glekaprevir ili pibrentasvir u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se glekaprevir i pibrentasvir izlučuju u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Maviret uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku glekaprevira i/ili pibrentasvira na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke glekaprevira ili pibrentasvira na plodnost pri razinama izloženosti većima od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene preporučene doze (vidjeti dio 5.3).
Maviret ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U združenim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 provedenim u odraslih ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, koji su primali Maviret, najčešće prijavljene nuspojave (incidencija ≥ 10%) bile su glavobolja i umor. Ozbiljne nuspojave (prolazni cerebralni ishemijski napadaj) zabilježene su u manje od 0,1% ispitanika liječenih lijekom Maviret. Udio ispitanika liječenih lijekom Maviret koji su trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 0,1%.
U kliničkom ispitivanju faze 3b provedenom u odraslih ispitanika s akutnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji su primali Maviret, najčešće prijavljene nuspojave (incidencija ≥ 2%) bile su umor, astenija i glavobolja, a svaka je prijavljena kod < 4% ispitanika. Nijedan ispitanik liječen lijekom Maviret nije imao ozbiljnu nuspojavu; nijedan ispitanik nije prekinuo liječenje zbog nuspojave.
Tablični prikaz nuspojava
U registracijskim ispitivanjima faze 2 i 3 provedenim u odraslih s kroničnom HCV infekcijom s cirozom ili bez nje koji su liječeni lijekom Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana, ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, utvrđene su sljedeće nuspojave (Tablica 5). Nuspojave u nastavku razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 5: Nuspojave utvrđene kod primjene lijeka Maviret
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji imunosnog sustava | Manje često | Angioedem |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Proljev, mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nepoznato | Pruritus |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Umor |
| Često | Astenija | |
| Pretrage | Često | Povećanje ukupnog bilirubina |
Opis odabranih nuspojava
Kronična HCV infekcija
Nuspojave u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, uključujući ispitanike na dijalizi
Sigurnost lijeka Maviret u ispitanika s kroničnom bubrežnom bolešću (uključujući ispitanike na dijalizi) te kroničnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) ocijenjena je u odraslih u ispitivanjima EXPEDITION-4 (n=104) i
EXPEDITION-5 (n=101). Najčešće nuspojave u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije bile su pruritus (17%) i umor (12%) u ispitivanju EXPEDITION-4 te pruritus (14,9%) u ispitivanju EXPEDITION-5.
Nuspojave u ispitanika s jetrenim ili bubrežnim presatkom
Sigurnost lijeka Maviret ocijenjena je nakon transplantacije jetre ili bubrega u 100 odraslih primatelja presatka s kroničnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bez ciroze (MAGELLAN-2).
Sveukupan sigurnosni profil u primatelja presadaka bio je usporediv s onim opaženim u ispitanika koji su sudjelovali u ispitivanjima faze 2 i 3. Nuspojave opažene u 5% ili više ispitanika koji su primali Maviret tijekom 12 tjedana bile su glavobolja (17%), umor (16%), mučnina (8%) i pruritus (7%).
Sigurnost u ispitanika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom
Sveukupan sigurnosni profil u odraslih ispitanika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) bio je usporediv s onim opaženim u odraslih ispitanika koji su imali samo HCV infekciju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost lijeka Maviret u adolescenata s HCV infekcijom genotipa 1-6 temelji se na podacima iz otvorenog ispitivanja faze 2/3 koje je uključivalo 47 ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina liječenih Maviret tabletama tijekom 8 do 16 tjedana (DORA-1. dio). Opažene nuspojave bile su usporedive s onima opaženima u kliničkim ispitivanjima lijeka Maviret u odraslih.
Sigurnost lijeka Maviret u djece u dobi od 3 do manje od 12 godina s HCV infekcijom genotipa 1-6 temelji se na podacima iz otvorenog ispitivanja faze 2/3 koje je uključivalo 80 ispitanika u dobi od 3 do < 12 godina liječenih Maviret obloženim granulama, doziranim na temelju tjelesne težine tijekom 8, 12 ili 16 tjedana (DORA-2. dio). Opaženi uzorak nuspojava bio je usporediv s onim opaženim u kliničkim ispitivanjima Maviret filmom obloženih tableta u adolescenata i odraslih. Proljev, mučnina i povraćanje pojavljivali su se u pedijatrijskih ispitanika s malo većom učestalošću u odnosu na učestalost u adolescenata (nuspojave: 3,8% naprama 0%, 3,8% naprama 0%, odnosno 7,5% naprama
2,1%).
Povećanje serumskih vrijednosti bilirubina
U 1,3% ispitanika primijećena su povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina najmanje 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), koja su povezana s inhibicijom prijenosnika i metabolizma bilirubina posredovanom glekaprevirom. Povećanja vrijednosti bilirubina bila su asimptomatska i prolazna te su se obično javljala u ranoj fazi liječenja. Zabilježena su prvenstveno povećanja vrijednosti indirektnog bilirubina, koja nisu povezana s povećanjima vrijednosti ALT-a. Direktna hiperbilirubinemija prijavljena je u 0,3% ispitanika.
Akutna HCV infekcija
Sveukupan sigurnosni profil opažen u ispitanika s akutnom HCV infekcijom liječenih lijekom Maviret bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom. Nisu utvrđeni novi nalazi u pogledu sigurnosti.
Sigurnost u ispitanika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom
Sveukupan sigurnosni profil u odraslih ispitanika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom bio je usporediv s onim opaženim u odraslih ispitanika koji su imali samo HCV infekciju.
Jetrene probe
Povišenja ukupnog bilirubina veća od 1,5 puta GGN-a zabilježena su u 5,3% odraslih ispitanika liječenih lijekom Maviret. Odrasli ispitanici s povišenim bilirubinom nisu imali istodobna povećanja vrijednosti ALT-a ili AST-a ni znakove dekompenzacije ili zatajenja jetre i ti laboratorijski nalazi nisu doveli do prekida liječenja. Svi ispitanici s početnim ALT vrijednostima višim od 3 puta GGN-a pokazali su poboljšanje u odnosu na početno stanje do završnog posjeta tijekom liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najveća zabilježena doza primijenjena u zdravih dobrovoljaca iznosila je 1200 mg glekaprevira jedanput na dan tijekom 7 dana te 600 mg pibrentasvira jedanput na dan tijekom 10 dana. Nakon primjene višestrukih doza glekaprevira (700 mg ili 800 mg) jedanput na dan tijekom ≥ 7 dana, u 1 od 70 zdravih ispitanika primijećena su asimptomatska povećanja serumskih vrijednosti ALT-a
(> 5 x GGN). U slučaju predoziranja, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Glekaprevir i pibrentasvir neće se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Maviret 50 mg/20 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija; direktno djelujući antivirotici, ATK oznaka: J05AP57
Mehanizam djelovanja
Maviret je fiksna kombinacija doza dvaju pangenotipska direktno djelujuća antivirusna lijeka: glekaprevira (inhibitora proteaze NS3/4A) i pibrentasvira (inhibitora NS5A), koji ciljano djeluju na različite stadije životnog ciklusa HCV-a.
Glekaprevir
Glekaprevir je pangenotipski inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za proteolitičko cijepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna za virusnu replikaciju.
Pibrentasvir
Pibrentasvir je pangenotipski inhibitor proteina NS5A HCV-a, koji je neophodan za replikaciju virusne RNA i sklapanje viriona. Mehanizam djelovanja pibrentasvira opisan je na temelju antivirusne aktivnosti u staničnoj kulturi i ispitivanja provedenih radi mapiranja rezistencije na lijek.
Antivirusna aktivnost
Vrijednosti EC50 glekaprevira i pibrentasvira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz laboratorijskih sojeva prikazane su u Tablici 6.
Tablica 6: Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira protiv staničnih linija replikona HCV-a
genotipa 1-6
| Podtip HCV-a | EC50 glekaprevira, nM | EC50 pibrentasvira, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | ND | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
ND = nije dostupno
Aktivnost glekaprevira in vitro ispitivala se i u biokemijskom testu, u kojem su vrijednosti IC50 bile podjednako niske u svim genotipovima.
Vrijednosti EC50 glekaprevira i pibrentasvira protiv kimeričkih replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata prikazane su u Tablici 7.
Tablica 7: Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata HCV-a genotipa 1-6
| Podtip HCV-a | Glekaprevir | Pibrentasvir | ||
| Broj kliničkih izolata | Medijan vrijednosti EC50, nM (raspon) | Broj kliničkih izolata | Medijanvrijednosti EC50, nM (raspon) | |
| 1a | 11 | 0,08(0,05 – 0,12) | 11 | 0,0009(0,0006 – 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29(0,20 – 0,68) | 8 | 0,0027(0,0014 – 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6(0,66 – 1,9) | 6 | 0,0009(0,0005 – 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2(1,4 – 3,2) | 11 | 0,0013(0,0011 – 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3(0,71 – 3,8) | 14 | 0,0007(0,0005 – 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41(0,31 – 0,55) | 8 | 0,0005(0,0003 – 0,0013) |
| 4b | ND | ND | 3 | 0,0012(0,0005 – 0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17(0,13 – 0,25) | 7 | 0,0014(0,0010 – 0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | ND | ND | 3 | 0,0007(0,0006 – 0,0010) |
| 6e | ND | ND | 1 | 0,0008 |
| 6p | ND | ND | 1 | 0,0005 |
ND = nije dostupno Rezistencija
U staničnoj kulturi
Aminokiselinske supstitucije u proteinima NS3 ili NS5A koje su izdvojene u staničnoj kulturi ili važne za tu skupinu inhibitora fenotipski su okarakterizirane u replikonima.
Supstitucije u proteinu NS3 na položajima 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ili 170, koje su važne za skupinu inhibitora HCV proteaze, nisu utjecale na aktivnost glekaprevira. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 168 u proteinu NS3 nisu imale učinka kod genotipa 2, dok su neke supstitucije na položaju 168 smanjile osjetljivost na glekaprevir do 55 puta (genotipovi 1, 3, 4) ili smanjile osjetljivost > 100 puta (genotip 6). Neke su supstitucije na položaju 156 smanjile osjetljivost na glekaprevir (genotipovi 1-4) > 100 puta. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 80 nisu smanjile osjetljivost na glekaprevir, osim supstitucije Q80R kod genotipa 3a, koja je smanjila osjetljivost na glekaprevir 21 put.
Pojedinačne supstitucije na položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 u proteinu NS5A kod genotipova 1-6, koje su važne za razred inhibitora NS5A, nisu utjecale na aktivnost pibrentasvira.
Konkretno, kod genotipa 3a supstitucija A30K ili Y93H nije utjecala na aktivnost pibrentasvira. Neke kombinacije supstitucija kod genotipova 1a i 3a (uključujući A30K+Y93H kod genotipa 3a) pokazale su smanjenje osjetljivosti na pibrentasvir. Kod replikona genotipa 3b, prisutnost polimorfizama K30 i M31 koji se prirodno pojavljuju u proteinu NS5A smanjila je osjetljivost na pibrentasvir 24 puta u odnosu na aktivnost pibrentasvira u replikonu genotipa 3a.
U kliničkim ispitivanjima ispitanika s kroničnom HCV infekcijom
Ispitivanja u odraslih ispitanika s cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su prethodno liječeni peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) i/ili sofosbuvirom
Od približno 2300 odraslih ispitanika liječenih lijekom Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana u kliničkim registracijskim ispitivanjima lijeka faze 2 i 3, njih 22 je doživjelo virološki neuspjeh (2 s infekcijom genotipom 1, 2 s infekcijom genotipom 2, 18 s infekcijom genotipom 3).
Od 2 ispitanika s infekcijom genotipom 1 koja su doživjela virološki neuspjeh, u jednoga je tijekom liječenja došlo do supstitucije A156V u proteinu NS3 te supstitucije Q30R/L31M/H58D u proteinu NS5A, a u jednoga je došlo do supstitucije Q30R/H58D u proteinu NS5A (dok je na početku ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna supstitucija Y93N).
U 2 ispitanika s infekcijom genotipom 2 nisu primijećene supstitucije u proteinu NS3 ili NS5A nastale tijekom liječenja (u oba je ispitanika na početku ispitivanja i nakon liječenja bio prisutan polimorfizam M31 u proteinu NS5A).
Među 18 ispitanika s infekcijom genotipom 3 koji su liječeni lijekom Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana i doživjeli virološki neuspjeh, u njih 11 primijećene su supstitucije Y56H/N, Q80K/R,
A156G ili Q168L/R u proteinu NS3 nastale tijekom liječenja. U 5 su ispitanika na početku ispitivanja i nakon liječenja bile prisutne supstitucije A166S ili Q168R. U 16 ispitanika primijećene su supstitucije M28G, A30G/K, L31F, P58T ili Y93H u proteinu NS5A nastale tijekom liječenja, dok je u njih 13 na početku ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna supstitucija A30K (n=9) ili Y93H (n=5).
Ispitivanja u odraslih ispitanika s kompenziranom cirozom ili bez nje koji su prethodno liječeni inhibitorima NS3/4A proteaze i/ili inhibitorima NS5A
Od 113 ispitanika koji su u ispitivanju MAGELLAN-1 liječeni lijekom Maviret tijekom 12 ili
16 tjedana, njih 10 je doživjelo virološki neuspjeh. Među 10 ispitanika s infekcijom genotipom 1 koji su doživjeli virološki neuspjeh, u njih 7 opažene su supstitucije V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ili D168A/T u proteinu NS3 koje su nastale tijekom liječenja. U 5 od tih 10 ispitanika su na početku ispitivanja i nakon liječenja bile prisutne kombinacije supstitucija V36M, Y56H, R155K/T ili D168A/E u proteinu NS3. U svih ispitanika s infekcijom genotipom 1 koji su doživjeli virološki neuspjeh je na početku ispitivanja bila prisutna jedna ili više supstitucija u proteinu NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecija P32, H58C/D ili Y93H, a u njih 7 su u trenutku virološkog neuspjeha primijećene dodatne supstitucije u proteinu NS5A nastale tijekom liječenja: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ili Y93H.
Među 177 ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 1 (kod svih viroloških neuspjeha bila je prisutna infekcija genotipom 1a) koji su prethodno liječeni inhibitorom NS5A + sofosbuvirom a koji su u ispitivanju B16-439 primali Maviret tijekom 12 tjedana (9 od 13) ili 16 tjedana (4 od 13), njih 13 je doživjelo virološki neuspjeh. Među 13 ispitanika koji su doživjeli virološki neuspjeh, u njih 4 su u trenutku virološkog neuspjeha primijećene supstitucije u proteinu NS3 nastale tijekom liječenja: A156V (n=2) ili R155W + A156G (n=2); u 3 od ta 4 ispitanika na početku ispitivanja i u trenutku virološkog neuspjeha bila je prisutna i supstitucija Q80K. U 12 od 13 ispitanika koji su doživjeli virološki neuspjeh primijećen je na početku ispitivanja jedan ili više polimorfizama u proteinu NS5A na specifičnim aminokiselinskim položajima (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ili Y93H/N), a u 10 od 13 ispitanika u trenutku neuspjeha liječenja razvile su se dodatne supstitucije u proteinu NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)).
U kliničkim ispitivanjima ispitanika s akutnom HCV infekcijom
U ispitanika koji su primali Maviret tijekom 8 tjedana u kliničkom ispitivanju faze 3b (M20-350), polimorfizmi u proteinu NS3 i/ili NS5A utvrđeni prije početka liječenja nisu utjecali na ishod liječenja; nijedan ispitanik nije doživio virološki neuspjeh.
Učinak aminokiselinskih polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na odgovor na liječenje
Provedena je analiza objedinjenih podataka o prethodno neliječenim odraslim ispitanicima i odraslim ispitanicima prethodno liječenima pegiliranim interferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom s kroničnom HCV infekcijom koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 primali Maviret, kako bi se istražila povezanost između polimorfizama prisutnih na početku ispitivanja i ishoda liječenja te opisale supstitucije primijećene nakon virološkog neuspjeha. Polimorfizmi povezani s referentnom sekvencom specifičnom za pojedini podtip i prisutni na početku ispitivanja na aminokiselinskim položajima 155, 156 i 168 u proteinu NS3 te položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 u proteinu NS5A ocijenjeni su sekvenciranjem nove generacije (engl. next-generation sequencing) uz prag detekcije od 15%. Na početku ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS3 primijećeni su u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) odnosno 2,9% (1/34) ispitanika s HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 odnosno 6. Na početku ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS5A primijećeni su u 26,8% (225/841) ispitanika s HCV infekcijom genotipa 1, 79,8% (331/415) s genotipom 2, 22,1% (136/615) s genotipom 3, 49,7% (80/161) s genotipom 4, 12,9% (4/31) s genotipom 5 odnosno 54,1% (20/37) ispitanika s genotipom 6.
Genotip 1, 2, 4, 5 i 6: Polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja kod genotipova 1, 2, 4, 5 i 6 nisu utjecali na ishod liječenja.
Genotip 3: U ispitanika koji su primali preporučeni režim (n=313), polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u proteinu NS5A (uključujući Y93H) ili NS3 nisu imali značajnog utjecaja na ishode liječenja. Svi ispitanici (15/15) s polimorfizmom Y93H te 77% (17/22) njih s polimorfizmom A30K u proteinu NS5A na početku ispitivanja postigli su održani virološki odgovor 12 tjedana nakon završetka liječenja (engl. Sustained virological response, week 12, SVR12). Ukupna prevalencija A30K i Y93H na početku ispitivanja iznosila je 7,0% odnosno 4,8%. U prethodno neliječenih ispitanika s cirozom te prethodno liječenih ispitanika mogućnost ocjene utjecaja polimorfizama NS5A na početku ispitivanja bila je ograničena zbog niske prevalencije A30K (3,0%, 4/132) ili Y93H (3,8%, 5/132).
Križna rezistencija
Podaci prikupljeni in vitro pokazuju da je većina supstitucija u proteinu NS5A na aminokiselinskim položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 koje su povezane s rezistencijom na ombitasvir, daklatazvir, ledipasvir, elbasvir ili velpatasvir ostala osjetljiva na pibrentasvir. Određene kombinacije supstitucija u proteinu NS5A na navedenim položajima pokazale su smanjenu osjetljivost na pibrentasvir.
Glekaprevir je iskazao potpunu djelatnost protiv supstitucija povezanih s rezistencijom u proteinu NS5A, dok je pibrentasvir bio potpuno djelatan protiv supstitucija povezanih s rezistencijom u
proteinu NS3. I glekaprevir i pibrentasvir bili su potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na nukleotidne i nenukleotidne inhibitore NS5B.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Kronična HCV infekcija
U Tablici 8 sažeto su prikazana klinička ispitivanja lijeka Maviret provedena u ispitanika s HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Tablica 8: Klinička ispitivanja lijeka Maviret provedena u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
| Genotip (GT) | Kliničko ispitivanje | Sažetak dizajna ispitivanja |
| Ispitanici bez ciroze koji su prethodno neliječeni i koji su prethodno liječeni peginterferonom (ili interferonom) i/ili ribavirinom i/ili sofosbuvirom | ||
| GT1 | ENDURANCE-1a | Maviret tijekom 8 tjedana (n=351) ili 12 tjedana (n=352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=34) | |
| GT2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n=202) ili placebo (n=100) tijekom 12 tjedana |
| SURVEYOR-2b | Maviret tijekom 8 tjedana (n=199) ili 12 tjedana (n=25) | |
| GT3 | ENDURANCE-3 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=157) ili 12 tjedana (n=233)Sofosbuvir + daklatazvir tijekom 12 tjedana (n=115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret tijekom 8 tjedana (samo PN, n=29) ili 12 tjedana(n=76) ili 16 tjedana (samo PL, n=22) | |
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=121) |
| ENDURANCE-5, 6 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=75) | |
| SURVEYOR-1 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=32) | |
| SURVEYOR-2c | Maviret tijekom 8 tjedana (n=58) | |
| GT1-6 | VOYAGE-1f | Maviret tijekom 8 tjedana (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 PN) (n=356)ili 16 tjedana (GT3 samo PL) (n=6) |
| Ispitanici s cirozom koji su prethodno neliječeni i koji su prethodno liječeni peginterferonom(ili interferonom) i/ili ribavirinom i/ili sofosbuvirom | ||
| GT1, 2, 4, 5,6 | EXPEDITION-1 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=146) |
| GT3 | SURVEYOR-2d | Maviret tijekom 12 tjedana (samo PN, n=64) ili 16 tjedana (samo PL, n=51) |
| GT5, 6 | ENDURANCE-5, 6 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=9) |
| GT1-6 | VOYAGE-2f | Maviret tijekom 12 tjedana (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 PN) (n=157) ili 16 tjedana (GT3 samo PL) (n=3) |
| GT1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=343) (samo PN) |
| Ispitanici s KBB-om stadija 3b, 4 i 5, s cirozom ili bez nje | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-4 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=104) |
| GT1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=84) ili 12 tjedana (n=13) ili 16 tjedana (n=4) |
| Ispitanici s cirozom ili bez nje koji su prethodno liječeni inhibitorom NS5A i/ili inhibitorom proteaze | ||
| GT1, 4 | MAGELLAN-1e | Maviret tijekom 12 tjedana (n=66) ili 16 (n=47) tjedana |
| GT1 | B16-439 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=78) ili 16 tjedana (n=78) ili Maviret + ribavirin tijekom 12 tjedana (n=21) |
| Ispitanici s cirozom ili bez nje koji su istodobno imali HCV/HIV-1 infekciju | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret tijekom 8 tjedana (n=137) ili 12 tjedana (n=16) |
| Primatelji jetrenog ili bubrežnog presatka | ||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret tijekom 12 tjedana (n=100) |
| Ispitanici adolescenti (12 do < 18 godina) | ||
| GT1-6 | DORA (1. dio)a | Maviret tijekom 8 tjedana (n=44) ili 16 tjedana (n=3) |
| Djeca (3 do < 12 godina) | ||
| GT1-6 | DORA (2. dio)a | Maviret tijekom 8 tjedana (n=78), 12 tjedana (n=1) ili 16 tjedana (n=1) |
PN=prethodno neliječeni, PRS-PL=prethodno liječeni (uključujući prethodno liječenje koje je uključivalo peginterferon (ili interferon) i/ili ribavirin i/ili sofosbuvir), KBB=kronična bubrežna bolest
-
Ispitivanje ENDURANCE-1 uključuje 33 ispitanika s istodobnom HIV-1 infekcijom. Ispitivanje DORA uključuje 3 ispitanika s istodobnom HIV-1 infekcijom
-
Ispitanici s genotipom 2 iz 1. i 2. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 8 tjedana (n=54) ili 12 tjedana (n=25); ispitanici s genotipom 2 iz 4. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 8 tjedana (n=145).
-
Ispitanici s genotipom 3 bez ciroze iz 1. i 2. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 8 tjedana (n=29) ili 12 tjedana (n=54); ispitanici s genotipom 3 bez ciroze iz 3. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 12 tjedana (n=22) ili 16 tjedana (n=22).
-
Ispitanici s genotipom 3 i cirozom iz 2. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 12 tjedana (n=24) ili 16 tjedana (n=4); ispitanici s genotipom 3 i cirozom iz 3. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tijekom 12 tjedana (n=40) ili 16 tjedana (n=47).
-
Ispitanici s genotipom 1 ili 4 iz 1. dijela ispitivanja MAGELLAN-1 – Maviret tijekom 12 tjedana (n=22); ispitanici s genotipom 1 ili 4 iz 2. dijela ispitivanja MAGELLAN-1 – Maviret tijekom
12 tjedana (n=44) ili 16 tjedana (n=47).
-
VOYAGE-1 i VOYAGE-2 bila su azijska regionalna ispitivanja.
-
Maviret se ne preporučuje za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno bili izloženi inhibitorima NS3/4A i/ili inhibitorima NS5A (vidjeti dio 4.4).
Serumske vrijednosti HCV RNA mjerile su se tijekom kliničkih ispitivanja testom Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0), čija je donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) iznosila 15 IU/ml (osim u ispitivanjima SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, u kojima se koristio Roche COBAS TaqMan test reverzne transkriptaze-lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu (engl. reverse transcriptase-PCR, RT-PCR), verzija 2.0, čiji je LLOQ iznosio
25 IU/ml). Primarna mjera ishoda za utvrđivanje stope izlječenja od HCV-a u svim ispitivanjima bila je održani virološki odgovor (SVR12), definiran kao vrijednost HCV RNA niža od LLOQ u 12. tjednu nakon prestanka liječenja.
Klinička ispitivanja u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s cirozom ili bez nje
Od 2409 odraslih ispitanika s kompenziranom bolešću jetre (s cirozom ili bez nje) koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira i u kojih je medijan dobi iznosio 53 godine (raspon: 19 do 88); njih 73,3% prethodno nije bilo liječeno, a 26,7% prethodno je liječeno kombinacijom koja je sadržavala sofosbuvir, ribavirin i/ili peginterferon; 40,3% imalo je HCV infekciju genotipa 1; 19,8% imalo je HCV infekciju genotipa 2; 27,8% imalo je HCV infekciju genotipa 3; 8,1% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 3,4% imalo je HCV infekciju genotipa 5-6; 13,1% imalo je ≥ 65 godina; 56,6% bili su muškarci; 6,2% bili su crne rase; 12,3% imalo je cirozu; 4,3% imalo je teško oštećenje bubrežne funkcije ili je bilo u terminalnoj fazi bubrežne bolesti; u njih 20,0% indeks tjelesne mase iznosio je najmanje 30 kg/m2; 7,7% imalo je istodobnu
HIV-1 infekciju, a medijan vrijednosti HCV RNA na početku ispitivanja iznosio je 6,2 log10 IU/ml.
Tablica 9: SVR12 u odraslih ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su prethodno liječenia peginterferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom, a koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja (objedinjeni podaci iz ispitivanja ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 i EXPEDITION-1, -2b, -4 i 8)
| Genotip 1 | Genotip 2 | Genotip 4 | Genotip 5 | Genotip 6 | |
| SVR12 u ispitanika bez ciroze | |||||
| 8 tjedana | 99,2% (470/474) | 98,1% (202/206) | 95,2% (59/62) | 100% (2/2) | 92,3% (12/13) |
| Ishod u ispitanika bez SVR12 | |||||
| Virološki neuspjeh tijekomliječenja | 0,2% (1/474) | 0% (0/206) | 0% (0/62) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Relapsc | 0% (0/471) | 1,0% (2/204) | 0% (0/61) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Ostalod | 0,6% (3/474) | 1,0% (2/206) | 4,8% (3/62) | 0% (0/2) | 7,7% (1/13) |
| SVR12 u ispitanika s cirozom | |||||
| 8 tjedana | 97,8%(226/231) | 100%(26/26) | 100%(13/13) | 100% (1/1) | 100%(9/9) |
| 12 tjedana | 96,8% (30/31) | 90,0% (9/10) | 100% (8/8) | --- | 100% (1/1) |
| Ishod u ispitanika bez SVR12 | |||||
| Virološki neuspjeh tijekom liječenja | 0% (0/262) | 0% (0/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Relapsc | 0,4% (1/256) | 0% (0/35) | 0% (0/20) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Ostalod | 1,9% (5/262) | 2,8% (1/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
-
Postotak ispitanika prethodno liječenih peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom iznosi 26%, 14%, 24%, 0% odnosno 13% za genotipove 1, 2, 4, 5, odnosno 6. Nijedan od ispitanika s GT5 nije prethodno liječen peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom, dok su 3 ispitanika s GT6 prethodno liječena peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom.
-
Uključuje ukupno 154 ispitanika s istodobnom HIV-1 infekcijom u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 koja su primala lijek tijekom preporučenog razdoblja.
-
Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNA ≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.
-
Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.
Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su uključeni u ispitivanje EXPEDITION-4, njih 97,8% (91/93) postiglo je SVR12 i nijedan nije doživio virološki neuspjeh.
Kliničko ispitivanje u ispitanika s infekcijom genotipom 5 ili 6
Ispitivanje ENDURANCE-5,6 bilo je otvoreno ispitivanje provedeno u 84 odrasla ispitanika s HCV infekcijom genotipa 5 (N=23) ili 6 (N=61) koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona (ili interferona) i/ili ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS). Ispitanici bez ciroze primali su lijek Maviret tijekom 8 tjedana, a ispitanici s kompenziranom cirozom primali su lijek Maviret tijekom 12 tjedana. Među 84 liječena ispitanika, medijan dobi iznosio je 59 godina (raspon 24 – 79); 27% imalo je HCV infekciju genotipa 5, 73% imalo je HCV infekciju genotipa 6; 54% bile su žene, 30% bili su bijele rase, 68% bili su Azijati; 90% prethodno nije primilo liječenje za HCV; 11% imalo je kompenziranu cirozu.
Ukupna stopa SVR12 bila je 97,6% (82/84). Stopa SVR12 bila je 95,7% (22/23) u ispitanika s infekcijom genotipom 5 i 98,4% (60/61) u ispitanika s infekcijom genotipom 6. Jedan ispitanik s infekcijom genotipom 5 bez ciroze koji prethodno nije bio liječen doživio je relaps i jedan ispitanik s infekcijom genotipom 6 i kompenziranom cirozom koji prethodno nije bio liječen doživio je virološki neuspjeh tijekom liječenja.
Ispitanici s infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 s cirozom koji su primali lijek Maviret tijekom 8 tjedana
Sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret koji se primjenjivao tijekom 8 tjedana u prethodno neliječenih odraslih ispitanika s genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 i kompenziranom cirozom jetre ocijenjene su u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom (EXPEDITION-8).
Među 280 liječenih ispitanika, medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 34 do 88); 81,8% imalo je HCV infekciju genotipa 1; 10% imalo je HCV infekciju genotipa 2; 4,6% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 0,4% imalo je HCV infekciju genotipa 5; 3,2% imalo je HCV infekciju genotipa 6; 60% bili su muškarci; 9,6% bili su crne rase.
Ukupna stopa SVR12 bila je 98,2% (275/280). Nije bilo viroloških neuspjeha.
Ispitanici s infekcijom genotipom 3
Djelotvornost lijeka Maviret u ispitanika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 3 koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira dokazana je u kliničkim ispitivanjima ENDURANCE-3 (u prethodno neliječenih odraslih ispitanika bez ciroze) i EXPEDITION-8 (u prethodno neliječenih odraslih ispitanika s cirozom) te u
3. dijelu kliničkog ispitivanja SURVEYOR-2 (u odraslih ispitanika s cirozom ili bez nje i/ili prethodno liječenih ispitanika).
Ispitivanje ENDURANCE-3 bilo je djelomično randomizirano, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje provedeno u prethodno neliječenih ispitanika s infekcijom genotipom 3. Ispitanici su randomizirani (2:1) za primanje ili lijeka Maviret tijekom 12 tjedana ili kombinacije sofosbuvira i daklatazvira tijekom 12 tjedana. U ispitivanje je naknadno uključena i treća (nerandomizirana) skupina koja je primala Maviret tijekom 8 tjedana. Ispitivanje EXPEDITION-8 bilo je otvoreno ispitivanje s jednom skupinom provedeno u prethodno neliječenih ispitanika s kompenziranom cirozom i infekcijom genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 koji su primali Maviret tijekom
8 tjedana. Ispitivanje SURVEYOR-2, 3. dio, bilo je otvoreno ispitivanje u kojem se ocjenjivala djelotvornost lijeka Maviret u prethodno liječenih ispitanika s infekcijom genotipom 3 bez ciroze i s kompenziranom cirozom tijekom 16 tjedana. Od svih prethodno liječenih ispitanika, njih 46% (42/91) nije uspješno odgovorilo na prethodni režim liječenja koji je sadržavao sofosbuvir.
Tablica 10: SVR12 u prethodno neliječenih odraslih ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 3 bez ciroze (ENDURANCE-3)
| SVR | Maviret, 8 tjedanaN = 157 | Maviret, 12 tjedanaN = 233 | SOF + DKV,12 tjedanaN = 115 |
| 94,9% (149/157) | 95,3% (222/233) | 96,5% (111/115) | |
| Razlika između liječenja -1,2%; interval pouzdanosti 95% (-5,6% do 3,1%) | |||
| Razlika između liječenja -0,4%;interval pouzdanosti 97,5% (-5,4% do 4,6%) | |||
| Ishod u ispitanika bez SVR12 | |||
| Virološki neuspjeh tijekom liječenja | 0,6% (1/157) | 0,4% (1/233) | 0% (0/115) |
| Relapsa | 3,3% (5/150) | 1,4% (3/222) | 0,9% (1/114) |
| Ostalob | 1,3% (2/157) | 3,0% (7/233) | 2,6% (3/115) |
-
Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNA ≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.
-
Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.
U objedinjenoj analizi prethodno neliječenih odraslih bolesnika bez ciroze (uključujući podatke iz ispitivanja faze 2 i faze 3) u kojih se SVR12 ocjenjivao prema prisutnosti A30K na početku ispitivanja, bolesnici s polimorfizmom A30K liječeni 8 tjedana postigli su brojčano nižu stopu SVR12 nego oni liječeni 12 tjedana [78% (14/18) naspram 93% (13/14)].
Tablica 11: SVR12 u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom genotipa 3, s cirozom ili bez nje (SURVEYOR-2, 3. dio i EXPEDITION-8)
| Prethodno neliječeni ispitanicis cirozom | Prethodno neliječeni ispitanicis cirozom | Prethodno liječeni ispitanici s cirozom ili bez nje | |
| Maviret 8 tjedana (N=63) | Maviret 12 tjedana (N=40) | Maviret 16 tjedana (N=69) | |
| SVR | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (66/69) |
| Ishod u ispitanika bez SVR12 | |||
| Virološki neuspjeh tijekomliječenja | 0% (0/63) | 0% (0/40) | 1,4% (1/69) |
| Relapsa | 1,6% (1/62) | 0% (0/39) | 2,9% (2/68) |
| Ostalob | 3,2% (2/63) | 2,5% (1/40) | 0% (0/69) |
| SVR prema statusu ciroze | |||
| Bez ciroze | ND | ND | 95,5% (21/22) |
| S cirozom | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (45/47) |
-
Relaps se definirao kao vrijednost HCV RNA≥ LLOQ u bolesnika koji su završili liječenje a u kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.
-
Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja.
Među ispitanicima s infekcijom genotipom 3 u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su uključeni u ispitivanje EXPEDITION-4, njih 100% (11/11) postiglo je SVR12.
Ispitanici s infekcijom genotipom 3b
Genotip 3b je podtip prijavljen u relativno malom broju bolesnika s HCV infekcijom u Kini i u nekoliko država u južnoj i jugoistočnoj Aziji, ali rijetko izvan ove regije. Ispitivanja VOYAGE-1 i VOYAGE-2 provedena su u Kini, Singapuru i Južnoj Koreji u odraslih ispitanika s HCV infekcijom genotipa 1-6 bez ciroze (VOYAGE-1) ili s kompenziranom cirozom (VOYAGE-2) koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama interferona, peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS). Svi ispitanici bez ciroze ili s kompenziranom cirozom primali su lijek Maviret tijekom 8, odnosno 12 tjedana, osim ispitanika s genotipom 3 koji su prethodno bili liječeni PRS-om, a koji su lijek Maviret primali tijekom 16 tjedana. Ukupna stopa SVR12 iznosila je 97,2% (352/362) u ispitivanju VOYAGE-1, odnosno 99,4% (159/160) u ispitivanju VOYAGE-2.
Među ispitanicima s genotipom 3b bez ciroze, primijećena je brojčano niža stopa SVR12 od 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) za ispitanike koji prethodno nisu bili liječeni i 50% (2/4) za ispitanike koji su prethodno bili liječeni PRS-om] u odnosu na ispitanike s genotipom 3a bez ciroze (92,9% (13/14)). Tri ispitanika s genotipom 3b koja prethodno nisu bila liječena doživjela su relaps i dva ispitanika s genotipom 3b koji su prethodno bili liječeni PRS-om doživjela su virološki neuspjeh tijekom liječenja. Među ispitanicima s kompenziranom cirozom, ukupna stopa SVR12 za ispitanike s infekcijom genotipom 3b iznosila je 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) za ispitanike koji prethodno nisu bili liječeni i 100% (1/1) za ispitanike koji su prethodno bili liječeni PRS-om] i 100% (6/6) za ispitanike s infekcijom genotipom 3a. Jedan ispitanik s infekcijom genotipom 3b koji prethodno nije bio liječen doživio je relaps.
Ukupna stopa SVR12 iz kliničkih ispitivanja provedenih u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih odraslih ispitanika s cirozom ili bez nje
Među ispitanicima koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno liječeni kombinacijama interferona, peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS), a koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja, sveukupno je njih 97,5% (1395/1431) postiglo SVR12, dok je njih 0,2% (3/1431) doživjelo virološki neuspjeh tijekom liječenja, a njih 0,9% (12/1407) relaps nakon liječenja.
Među ispitanicima s kompenziranom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno bili liječeni PRS-om, a primali su lijek tijekom preporučenog razdoblja, njih 97,1% (431/444) postiglo je SVR12 (među kojima je SVR12 postiglo 97,7% [335/343] prethodno neliječenih ispitanika), dok je njih 0,2% (1/444) doživjelo virološki neuspjeh tijekom liječenja, a njih 0,9% (4/434) relaps nakon liječenja.
Među prethodno neliječenim ispitanicima bez ciroze koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja od 8 tjedana, njih 97,5% (749/768) postiglo je SVR12, dok je njih 0,1% (1/768) doživjelo virološki neuspjeh tijekom liječenja, a njih 0,7% (5/755) relaps nakon liječenja.
Među ispitanicima bez ciroze koji su prethodno bili liječeni PRS-om i koji su primali lijek tijekom preporučenog razdoblja, njih 98,2% (215/219) postiglo je SVR12, dok je njih 0,5% (1/219) doživjelo virološki neuspjeh tijekom liječenja, a njih 1,4% (3/218) relaps nakon liječenja.
Prisutnost istodobne HIV-1 infekcije virusom nije utjecala na djelotvornost. Stopa SVR12 među ispitanicima s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni ili su prethodno bili liječeni PRS-om, a primali su lijek tijekom 8 tjedana (ispitanici bez ciroze) ili tijekom 12 tjedana (ispitanici s kompenziranom cirozom), iznosila je 98,2% (165/168) u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. Jedan je ispitanik (0,6%, 1/168) doživio virološki neuspjeh tijekom liječenja, a ni u jednoga (0%, 0/166) nije zabilježen relaps.
Kliničko ispitivanje u primatelja jetrenog ili bubrežnog presatka
MAGELLAN-2 bilo je otvoreno ispitivanje s jednom skupinom provedeno nakon transplantacije jetre ili bubrega u 100 odraslih primatelja presatka s HCV infekcijom GT 1-6 bez ciroze, koji su primali Maviret tijekom 12 tjedana. U ispitivanje su bili uključeni ispitanici koji prethodno nisu primali liječenje za HCV ili su bili liječeni kombinacijama (peg)interferona, ribavirina i/ili sofosbuvira, uz izuzetak ispitanika s infekcijom GT3, od kojih nijedan prethodno nije bio liječen.
Među 100 liječenih ispitanika, medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 39 do 78); 57% imalo je HCV infekciju genotipa 1; 13% imalo je HCV infekciju genotipa 2; 24% imalo je HCV infekciju genotipa 3; 4% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 2% imalo je HCV infekciju genotipa 6; 75% bili su muškarci; 8% bili su crne rase; 66% prethodno nije primilo liječenje za HCV; nijedan nije imao cirozu, a 80% imalo je početni stadij fibroze F0 ili F1; 80% ispitanika uključeno je nakon transplantacije jetre, a 20% nakon transplantacije bubrega. Imunosupresivi čija je istodobna primjena bila dozvoljena bili su ciklosporin u dozi od ≤ 100 mg/dan, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolatna kiselina, prednizon i prednizolon.
Ukupna stopa SVR12 u ispitanika nakon transplantacije iznosila je 98,0% (98/100). Zabilježen je jedan relaps i nijedan virološki neuspjeh tijekom liječenja.
Kliničko ispitivanje u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije
EXPEDITION-5 bilo je otvoreno ispitivanje provedeno u 101 odraslog ispitanika s HCV infekcijom GT 1-6 bez ciroze ili s kompenziranom cirozom i kroničnom bubrežnom bolešću (KBB) stadija 3b, 4 ili 5. Ispitanici nisu bili prethodno liječeni ili su bili prethodno liječeni kombinacijama (peg)interferona, ribavirina i/ili sofosbuvira te su primali lijek Maviret tijekom 8, 12 ili 16 tjedana prema odobrenim trajanjima liječenja.
Među 101 liječenim ispitanikom, medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon 32-87); 53% imalo je HCV infekciju genotipa 1; 27% imalo je HCV infekciju genotipa 2; 15% imalo je HCV infekciju genotipa 3; 4% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 59% bili su muškarci; 73% bili su bijele rase; 80% prethodno nije primilo liječenje za HCV; 13% imalo je cirozu i 65% imalo je početni stadij fibroze F0 ili F1; 7% imalo je KBB stadija 3b; 17% imalo je KBB stadija 4, a 76% imalo je KBB stadija 5 (svi su primali dijalizu); 84 ispitanika primalo je liječenje tijekom 8 tjedana, 13 ispitanika primalo je liječenje tijekom 12 tjedana, a 4 ispitanika primalo je liječenje tijekom 16 tjedana.
Ukupna stopa SVR12 bila je 97% (98/101). Nije bilo viroloških neuspjeha. Trajnost održanog virološkog odgovora
U dugoročnom ispitivanju praćenja (M13-576) odraslih ispitanika koji su postigli SVR12 u prethodnim kliničkim ispitivanjima lijeka Maviret njih 99,5% (374/376) održalo je SVR do zadnjeg posjeta za praćenje (medijan trajanja praćenja: 35,5 mjeseci): 100% ispitanika koji su primili liječenje lijekom Maviret u trajanju od 8 tjedana, 99,6% ispitanika koji su primili liječenje lijekom Maviret u trajanju od 12 tjedana i 95,8% ispitanika koji su primili liječenje lijekom Maviret u trajanju od 16 tjedana. Od 2 ispitanika koji nisu održali SVR jedan je doživio kasni relaps 390 dana nakon liječenja lijekom Maviret, a u drugog ispitanika došlo je do ponovne HCV infekcije drugog genotipa.
Starije osobe
U klinička ispitivanja lijeka Maviret bilo je uključeno 328 ispitanika u dobi od 65 i više godina (13,8% od ukupnog broja ispitanika). Stope odgovora primijećene u ispitanika u dobi od ≥ 65 godina bile su slične onima u ispitanika u dobi od < 65 godina u svim liječenim skupinama.
Akutna HCV infekcija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret kod ispitanika s dokumentiranom akutnom HCV infekcijom procijenjene su u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, M20-350, u kojem je sudjelovalo 286 odraslih ispitanika koji prethodno nisu primali liječenje za trenutnu infekciju i koji su primali Maviret tijekom 8 tjedana (vidjeti Tablicu 12).
Medijan dobi iznosio je 43 godine (raspon: od 20 do 78); 82% nisu imali prethodnu HCV infekciju; 64% bili su zaraženi HCV-om genotipa 1, 4% HCV-om genotipa 2, 13% HCV-om genotipa 3, 19% HCV-om genotipa 4; 6% bili su u dobi ≥ 65 godina; 89% bili su muškarci; 11% bili su crne rase; 2% imali su cirozu; 50% imali su istodobnu HIV infekciju; 9% imali su indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; a medijan početne razine HCV RNA bio je 5,4 log10 IU/ml. Ukupna stopa SVR12 iznosila je 96,2% (275/286); nijedan ispitanik nije doživio virološki neuspjeh.
Stopa SVR12 iznosila je 97,2% (138/142) za ispitanike s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom i 95,1% (137/144) za ispitanike samo s HCV infekcijom.
Tablica 12: Kliničko ispitivanje provedeno s lijekom Maviret kod ispitanika s akutnom HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3 ili 4
| Genotip (GT) | Kliničko ispitivanje | Sažetak dizajna ispitivanja |
| GT1-4 | M20-350a | Maviret tijekom 8 tjedana (n = 286) |
a. Ispitivanje M20-350 uključivalo je 142 ispitanika s istodobnom HIV-1 infekcijom.
Serumske vrijednosti HCV RNA mjerene su tijekom kliničkog ispitivanja korištenjem testa Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (verzija 2.0) ili Roche Cobas 6800, oba s LLOQ od 15 IU/ml. SVR12, definiran kao HCV RNA manji od LLOQ-a 12 tjedana nakon prestanka liječenja, bio je primarna mjera ishoda za određivanje stope izlječenja od HCV-a.
Starije osobe
Ispitivanje je uključivalo 16 ispitanika u dobi od 65 i više godina (5,6% ukupnog broja ispitanika). Stopa odgovora zabilježena za ispitanike u dobi od ≥ 65 godina bila je slična onoj ispitanika u dobi od
< 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Kronična HCV infekcija
Djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika lijeka Maviret u djece u dobi od 3 do manje od 18 godina s kroničnom HCV infekcijom dokazane su u otvorenom ispitivanju koje se sastojalo od dva dijela, DORA 1. dio i 2. dio.
Ispitivanje DORA, 1. dio, ocjenjivalo je sigurnost i djelotvornost lijeka Maviret u dozi od
300 mg/120 mg (tri filmom obložene tablete u dozi od 100 mg/40 mg) tijekom 8 ili 16 tjedana u 47 adolescenata u dobi od 12 godina do manje od 18 godina. Medijan dobi iznosio je 14 godina (raspon: 12 do 17); njih 79% imalo je HCV infekciju genotipa 1, 6% imalo je HCV infekciju
genotipa 2; 9% imalo je HCV infekciju genotipa 3; 6% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 55% bilo je ženskog spola; 11% bili su crne rase; 77% prethodno nije primilo liječenje za HCV; 23% bilo je prethodno liječeno interferonom; 4% imalo je istodobnu HIV infekciju; nijedan nije imao cirozu; srednja vrijednost težine iznosila je 59 kg (raspon: 32 do 109).
U ispitivanju DORA, 1. dio, ukupna stopa SVR12 iznosila je 100% (47/47). Niti jedan ispitanik nije doživio virološki neuspjeh.
Ispitivanje DORA, 2.dio, ocjenjivalo je sigurnost i djelotvornost Maviret granula doziranih na temelju tjelesne težine tijekom 8, 12 ili 16 tjedana u 80 djece u dobi od 3 godine do manje od 12 godina. 18 ispitanika primilo je nižu početnu dozu, a 62 ispitanika primila su konačnu preporučenu dozu. Medijan dobi iznosio je 7 godina (raspon: 3 do 11); njih 73% imalo je HCV infekciju genotipa 1; 3% imalo je HCV infekciju genotipa 2, 23% imalo je HCV infekciju genotipa 3; 3% imalo je HCV infekciju genotipa 4; 55% bilo je ženskog spola; 6% bili su crne rase; 97,5% prethodno nije primilo liječenje za HCV; 2,5% bilo je prethodno liječeno interferonom; 1% imalo je istodobnu HIV infekciju; nijedan nije imao cirozu; srednja vrijednost težine iznosila je 26 kg (raspon: 13 do 44).
U ispitivanju DORA, 2. dio, ukupna stopa SVR12 iznosila je 98,4% (61/62) u ispitanika koji su primili konačnu preporučenu dozu. Nijedan ispitanik koji je primio konačnu preporučenu dozu nije doživio virološki neuspjeh. Jedno dijete u dobi od 9 godina s HCV infekcijom genotipa 3b koje je primilo nižu početnu dozu doživjelo je virološki neuspjeh. Dijete je imalo K30R i V31M na početku ispitivanja i Y93H nastao tijekom liječenja u proteinu NS5A u trenutku relapsa; u proteinu NS3 nisu primijećene supstitucije na početku ispitivanja niti one nastale tijekom liječenja.
Farmakokinetička svojstva sastavnica lijeka Maviret navedena su u Tablici 13.
Tablica 13: Farmakokinetička svojstva sastavnica lijeka Maviret u zdravih ispitanika
| Glekaprevir | Pibrentasvir | |
| Apsorpcija | ||
| Tmax (h)a tableta | 5,0 | 5,0 |
| Tmax (h)a granula | 3,0 – 4,0 | 3,0 – 5,0 |
| Učinak hrane (u odnosu na primjenu natašte)b na tablete za odrasle | ↑ 83 – 163% | ↑ 40 – 53% |
| Učinak hrane (u odnosu na primjenu natašte)b na granule | ↑ 131 – 168% | ↑ 56 – 115% |
| Distribucija | ||
| % lijeka koji se veže za proteine u plazmi ljudi | 97,5 | > 99,9 |
| Omjer koncentracije u krvi i plazmi | 0,57 | 0,62 |
| Biotransformacija | ||
| Biotransformacija | sekundaran | nema |
| Eliminacija | ||
| Glavni put eliminacije | Izlučivanje putem žuči | Izlučivanje putem žuči |
| t1/2 (h) u stanju dinamičke ravnoteže | 6 – 9 | 23 – 29 |
| % doze koja se izlučuje mokraćomc | 0,7 | 0 |
| % doze koja se izlučuje kroz fecesc | 92,1d | 96,6 |
| Prijenos | ||
| Supstrat prijenosnika | P-gp, BCRP i OATP1B1/3 | P-gp i nije isključen BCRP |
-
Medijan Tmax nakon jednokratnih doza glekaprevira i pibrentasvira u zdravih ispitanika.
-
Srednja vrijednost sistemske izloženosti uz obrok s umjerenim do visokim udjelom masti.
-
Primjena jednokratne doze [14C]-glekaprevira ili [14C]-pibrentasvira u ispitivanjima masene bilance.
-
Oksidacijski metaboliti ili njihovi nusproizvodi činili su 26% radioaktivne doze. U plazmi nisu primijećeni metaboliti glekaprevira.
U bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C bez ciroze, nakon 3 dana monoterapije glekaprevirom u dozi od 300 mg na dan (N=6) ili pibrentasvirom u dozi od 120 mg na dan (N=8), geometrijske srednje vrijednosti AUC24 iznosile su 13 600 ng•h/ml za glekaprevir te 459 ng•h/ml za pibrentasvir. Procjena farmakokinetičkih parametara uz pomoć populacijskih farmakokinetičkih modela nosi inherentnu nesigurnost zbog nelinearnosti doze i križne interakcije između glekaprevira i pibrentasvira. Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela lijeka Maviret, u bolesnika s kroničnim hepatitisom C, vrijednosti AUC24 u stanju dinamičke ravnoteže za glekaprevir i pibrentasvir iznosile su 4800, odnosno 1430 ng•h/ml u ispitanika bez ciroze (N=1804), dok su i ispitanika s cirozom (N=280) iznosile 10 500 odnosno 1530 ng•h/ml. U odnosu na zdrave ispitanike (N=230), za ispitanike s HCV infekcijom bez ciroze procijenjene vrijednosti AUC24, ss bile su slične (razlika od 10%) za glekaprevir i 34% niže za pibrentasvir.
Linearnost/nelinearnost
AUC glekaprevira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 1200 mg jedanput na dan izloženost je bila 516 puta veća nego uz 200 mg jedanput na dan), što može biti povezano sa zasićenjem prijenosnika za unos tvari i efluksnih prijenosnika.
U dozama do 120 mg AUC pibrentasvira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 120 mg jedanput na dan izloženost je bila za više od 10 puta veća nego uz 30 mg jedanput na dan), dok je u dozama ≥ 120 mg pokazao linearnu farmakokinetiku. Nelinearno povećanje izloženosti u dozama
< 120 mg može biti povezano sa zasićenjem efluksnih prijenosnika.
Bioraspoloživost pibrentasvira kod istodobne primjene s glekaprevirom 3 puta je veća nego kod samostalne primjene pibrentasvira. Istodobna primjena s pibrentasvirom u manjoj mjeri utječe na glekaprevir.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa/etničko podrijetlo
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na rasu ili etničko podrijetlo.
Spol
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na spol.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret u starijih bolesnika. Populacijska farmakokinetička analiza u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom pokazala je da unutar analiziranog dobnog raspona (12 do 88 godina) dob nije imala klinički značajnog učinka na izloženost glekapreviru ili pibrentasviru.
Pedijatrijska populacija
Pri preporučenim dozama izračunanim na temelju tjelesne težine bolesnika izloženost glekapreviru i pibrentasviru u djece u dobi od 3 do < 12 godina s kroničnom HCV infekcijom bila je unutar raspona djelotvorne izloženosti za odrasle s kroničnom HCV infekcijom u ispitivanjima faze 2 i 3. Maviret je dostupan u obliku tablete za djecu od 12 do manje od 18 godina ili onu tjelesne težine veće od 45 kg. Ispitivanje granula nije se provodilo u djece starije od 12 godina. Tablete i granule nisu međusobno zamjenjive.
Ne očekuju se klinički značajne razlike u izloženosti lijeku Maviret među pedijatrijskim bolesnicima s akutnom HCV infekcijom i pedijatrijskim bolesnicima s kroničnom HCV infekcijom.
Farmakokinetika glekaprevira i pibrentasvira u djece u dobi od < 3 godine ili tjelesne težine manje od 12 kg nije ustanovljena.
Oštećenje bubrežne funkcije
U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom, vrijednosti AUC glekaprevira i pibrentasvira povećale su se za ≤ 56% u ispitanika bez HCV infekcije koji su imali blago, umjereno ili teško oštećenje bubrežne funkcije ili su bili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, a nisu bili na dijalizi. U ispitanika bez HCV infekcije ovisnih o dijalizi, vrijednosti AUC glekaprevira i pibrentasvira bile su slične neovisno o dijalizi (razlika od ≤ 18%). U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom primijećen je 86% veći AUC glekaprevira i 54% veći AUC pibrentasvira u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, neovisno o dijalizi, u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kada se u obzir uzme koncentracija nevezanog lijeka, mogu se očekivati veća povećanja.
Sveukupno, promjene u izloženosti lijeku Maviret u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom i oštećenjem bubrežne funkcije, neovisno o dijalizi, nisu klinički značajne.
Oštećenje jetrene funkcije
U usporedbi s ispitanicima bez HCV infekcije i normalnom jetrenom funkcijom, nakon primjene kliničke doze AUC glekaprevira bio je 33% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem A te 100% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem B, dok se u ispitanika s Child-Pugh stadijem C povećao 11 puta.
AUC pibrentasvira bio je sličan u ispitanika s Child-Pugh stadijem A, 26% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem B te 114% veći u ispitanika s Child-Pugh stadijem C. Kada se u obzir uzme koncentracija nevezanog lijeka, mogu se očekivati veća povećanja.
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je nakon primjene lijeka Maviret u ispitanika s kroničnom HCV infekcijom s kompenziranom cirozom izloženost glekapreviru bila približno dvostruko veća, dok je izloženost pibrentasviru bila slična onoj u ispitanika s kroničnom HCV
infekcijom bez ciroze. Mehanizam koji dovodi do razlike između izloženosti glekapreviru u bolesnika s kroničnim hepatitisom C i cirozom te onih bez ciroze nije poznat.
Farmaceutski podaci - Maviret 50 mg/20 mg
Jezgra granule kopovidon tokofersolan propilenglikolkaprilat
silicijev dioksid, koloidni
karmelozanatrij, umrežena (samo granule glekaprevira) natrijev stearilfumarat
Ovojnica granule hipromeloza (E464) laktoza hidrat titanijev dioksid makrogol
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
Maviret obložene granule dolaze u vrećicama od polietilen tereftalata (PET)/aluminija/polietilenskog filma u kutijama. Jedna kutija sadrži 28 vrećica.