Tenkasi 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tenkasi 400 mg
Doziranje
Odrasli
Jedna doza od 1200 mg primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 mjeseca do < 18 godina
Jedna doza od 15 mg/kg primjenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata (najviše 1200 mg).
Vidjeti Tablicu 1 za relevantan primjer te dio 6.6 za dodatna pojašnjenja.
Tablica 1: 15 mg/kg doza oritavancina prema tjelesnoj težini: 3-satna infuzija (koncentracija 1,2
mg/ml)
| Tjelesna težina bolesnika (kg) | Izračunata doza oritavancina (mg) | Ukupni volumen infuzije (ml) | Volumen rekonstituiranog oritavancina (ml) | Volumen 5%-tne vodene otopine glukoze koja se dodaje u vrećicu za i.v. infuziju(ml) |
| 5 | 75 | 62,5 | 7,5 | 55 |
| 10 | 150 | 125 | 15 | 110 |
| 15 | 225 | 187,5 | 22,5 | 165 |
| 20 | 300 | 250 | 30 | 220 |
| 25 | 375 | 312,5 | 37,5 | 275 |
| 30 | 450 | 375 | 45 | 330 |
| 35 | 525 | 437,5 | 52,5 | 385 |
| 40 | 600 | 500 | 60 | 440 |
Posebne skupine bolesnika
Stariji (≥65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu . Dostupni su vrlo ograničeni podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Oštećenje bubrega nije imalo klinički značajan učinak na izloženost oritavancinu (vidjeti dio 5.2), međutim potreban je oprez pri propisivanju oritavancina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Oritavancin se ne uklanja iz krvi postupcima hemodijalize.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (Child- Pugh stadij B) (vidjeti dio 5.2). Farmakokinetika oritavancina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nije procijenjena, međutim, na temelju farmakokinetičkih parametara, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije jetre utjecalo na izloženost oritavancinu.
Stoga, iako je potreban oprez pri propisivanju oritavancina bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost oritavancina u pedijatrijskih bolesnika u dobi < 3 mjeseca nisu još ustanovljene.
Način primjene
Intravenska primjena.
Postoje dva lijeka koja sadrže oritavancin (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg) koji:
-
sadrže oritavancin u različitim jačinama
-
imaju različito preporučeno trajanje infuzije
-
imaju različite upute za pripremu, uključujući razlike u rekonstituciji, razrjeđivanju i kompatibilnim otopinama za razrjeđivanje.
Pažljivo slijedite preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2) i upute o rekonstituciji i razrjeđivanju za Tenkasi 400 mg prije primjene (vidjeti dio 6.6).
Svaku od tri bočice od 400 mg najprije treba rekonstituirati sa 40 ml sterilne vode za injekcije. Rekonstituirane otopine treba izvući i dodati u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži 1000 ml 5%- tne vodene otopine glukoze za intravensku primjenu tijekom 3 sata (vidjeti dio 6.6).
Za razrjeđivanje se smije koristiti samo 5%-tna vodena otopina glukoze. Za razrjeđivanje se ne smije koristiti otopina natrijevog klorida (vidjeti dio 6.2).
Pogledajte Tenkasi 1200 mg za relevantne informacije o drugom lijeku koji sadrži oritavancin.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Uporaba intravenskog nefrakcioniranog heparinnatrija je kontraindicirana tijekom 120 sati (5 dana) nakon primjene oritavancina jer rezultati testa aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV) mogu ostati lažno povišeni tijekom 120 sati nakon primjene oritavancina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Reakcije preosjetljivosti
S primjenom oritavancina prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i anafilaktički šok. Ako se pojavi akutna reakcija preosjetljivosti tijekom infuzije oritavancina, potrebno je odmah prekinuti infuziju i osigurati odgovarajuće potporno liječenje.
Nema podataka o križnoj reaktivnosti između oritavancina i drugih glikopeptida, uključujući vankomicin. Prije primjene oritavancina, važno je pomno se raspitati o prethodnim reakcijama preosjetljivosti na glikopeptide (npr. vankomicin, telavancin). Zbog mogućnosti križne preosjetljivosti, potrebno je pažljivo pratiti bolesnike koji u anamnezi imaju bilo kakvu preosjetljivost na glikopeptide tijekom i nakon infuzije.
Reakcije povezane s infuzijom
Oritavancin se daje intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata radi smanjenja rizika od reakcija povezanih s infuzijom. Intravenske infuzije oritavancina mogu prouzročiti reakcije kao što su naleti crvenila u gornjem dijelu tijela, urtikarija, svrbež i/ili osip. Reakcije povezane s infuzijom karakterizirane s boli u prsištu, nelagodom u prsištu, zimicom, tremorom, boli u leđima, boli u vratu, dispnejom, hipoksijom, boli u abdomenu i vrućicom opažene su kod primjene oritavancina, uključujući pojavu nakon primjene više od jedne doze oritavancina tijekom jednog terapijskog ciklusa. Ako se pojavi reakcija, zaustavljanje ili usporavanje infuzije može dovesti do prestanka tih simptoma (vidjeti dio 4.8).
Potreba za dodatnim antibakterijskim lijekovima
Oritavancin je aktivan samo protiv gram-pozitivnih bakterija (vidjeti dio 5.1). U miješanim infekcijama kada postoji sumnja na gram-negativne i/ili određene vrste anaerobnih bakterija, oritavancin se mora primjenjivati istodobno s odgovarajućim antibakterijskim lijekom(ovima).
Istodobna primjena varfarina
Uočeno je da oritavancin umjetno produljuje protrombinsko vrijeme (PV) i međunarodni normalizirani omjer (INR) do 12 sati, što čini praćenje antikoagulacijskog učinka varfarina nepouzdanim do 12 sati nakon doze oritavancina.
Interferencija s testovima koagulacije
Uočeno je da oritavancin interferira s određenim laboratorijskim testovima koagulacije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Koncentracije oritavancina koje su pronađene u krvi bolesnika nakon primjene jedne doze pokazale su da umjetno produljuju:
-
aPTV tijekom 120 sati
-
PV i INR tijekom 12 sati
-
aktivirano vrijeme zgrušavanja (AVZ) tijekom 24 sata
-
vrijeme zgrušavanja silicijem (SVZ) tijekom 18 sati i
-
Dilute Russell’s Viper Venom Test (DRVVT) tijekom 72 sata.
Ti učinci rezultat su oritavancina što se veže za fosfolipidne reagense i sprječava njihovo djelovanje; fosfolipidni reagensi aktiviraju zgrušavanje u uobičajenim laboratorijskim testovima koagulacije. Kod bolesnika kojima je potrebno praćenje aPTV-a unutar 120 sati nakon doze oritavancina može se razmotriti uporaba testa koagulacije neovisnog o fosfolipidima, npr. (kromogeni) test faktora Xa ili primjena drugog antikoagulansa koji ne zahtijeva praćenje aPTV-a.
Oritavancin ne utječe na kromogeni test faktora Xa, test trombinskog vremena (TT) i testove korištene za dijagnozu heparinom inducirane trombocitopenije (HIT). In vitro, 46,6 μg/ml oritavancina nije utjecalo na test rezistencije na aktiviran protein C (eng. Activated Protein C Resistance, APCR), što ukazuje da postoji mala vjerojatnost da će oritavancin utjecati na taj test. Međutim, APCR je test temeljen na fosfolipidima i ne može se isključiti da bi više koncentracije oritavancina koje mogu nastati tijekom kliničke upotrebe mogle utjecati na ovaj test.
U kliničkim i nekliničkim ispitivanjima nije zapažen utjecaj oritavancina na in vivo koagulacijski sustav.
Proljev povezan s Clostridioides difficile
Kod primjene oritavancina zabilježeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s antibakterijskim djelovanjem, koji mogu poprimiti oblik od blagog proljeva do onog opasnog po život. Stoga je ovu dijagnozu nužno uzeti u obzir u bolesnika koji se javljaju zbog proljeva neposredno nakon primjene oritavancina (vidjeti dio 4.8). U takvoj okolnosti treba razmotriti primjenu standardnih potpornih mjera zajedno s primjenom specifičnog liječenja za Clostridioides difficile.
Superinfekcija
Primjena antibakterijskih lijekova može povećati rizik od pretjeranog rasta mikroorganizama koji
nisu osjetljivi na ovaj lijek. Ako nastupi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.
Osteomijelitis
U kliničkim ispitivanjima liječenja akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura faze 3, prijavljeno je više slučajeva osteomijelitisa u skupni liječenoj oritavancinom nego u skupini liječenoj vankomicinom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi osteomijelitisa nakon primjene oritavancina. Ako postoji sumnja na osteomijelitis, ili je on dijagnosticiran, treba uvesti odgovarajuće alternativno antibakterijsko liječenje.
Apsces
U kliničkim ispitivanjima faze 3, prijavljeno je nešto više slučajeva novih apscesa u skupini liječenoj oritavancinom nego u skupini liječenoj vankomicinom (4,6% naspram 3,4%) (vidjeti dio 4.8). Ako nastupe novi apscesi, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.
Ograničenost kliničkih podataka
U dvama glavnim ispitivanjima akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura, vrste liječenih infekcija bile su ograničene samo na celulitis, apscese i infekcije rana. Druge vrste infekcija nisu ispitane. Postoji ograničeno iskustvo u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s bakterijemijom, perifernom vaskularnom bolesti ili neutropenijom, u imunokompromitiranih bolesnika, u bolesnika u dobi >65 godina, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod infekcija izazvanih bakterijom Streptococcus pyogenes.
Tvari metabolizirane citokromom P450
Provedeno je ispitivanje probira interakcija između lijekova u zdravih dobrovoljaca (n= 16) kojim se procjenjivala istodobna primjena jedne doze od 1200 mg oritavancina s probnim supstratima za nekoliko enzima CYP450. Oritavancin se pokazao nespecifičnim, slabim inhibitorom (CYP2C9 i CYP2C19) ili slabim induktorom (CYP3A4 i CYP2D6) nekoliko CYP izoformi.
Potreban je oprez kod istodobne primjene oritavancina i lijekova s uskim terapijskim prozorom koji se pretežno metaboliziraju jednim od zahvaćenih CYP450 enzima (npr. varfarin), jer istodobna primjena može povećati (npr. kod supstrata CYP2C9) ili smanjiti (npr. kod supstrata CYP2D6) koncentracije lijeka s uskim terapijskim rasponom. Bolesnike je potrebno pomno pratiti kako bi se uočili znakovi toksičnosti ili nedostatak djelotvornosti ako su dobili oritavancin dok su se liječili spojem na koji je oritavancin možda utjecao (npr. bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočilo krvarenje, ako su istodobno primali oritavancin i varfarin) (vidjeti dio 4.4). U 36 zdravih dobrovoljaca provedeno je ispitivanje radi procjene učinka interakcije između lijekova, jedne doze od 1200 mg oritavancina na farmakokinetiku S-varfarina nakon jedne doze. Farmakokinetika S-varfarina procijenjena je nakon primjene jedne doze samog varfarina od 25 mg, ili primjene na početku, 24 ili 72 sata nakon jedne doze oritavancina od 1200 mg. Rezultati nisu pokazali učinke oritavancina na AUC i Cmax S-varfarina.
Interakcija lijeka s laboratorijskim pretragama (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)
Oritavancin se veže za i sprječava djelovanje fosfolipidnih reagensa koji aktiviraju zgrušavanje u uobičajenim laboratorijskim testovima koagulacije. Koncentracije oritavancina dostignute u krvi nakon doza od 1200 mg mogu proizvesti lažno povišene vrijednosti kod određenih laboratorijskih testova (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2: Testovi koagulacije na koje utječe oritavancin
| Test | Trajanje interferencije |
| Protrombinsko vrijeme (PT) | Do najviše 12 sati |
| Međunarodni normalizirani omjer (INR) | Do najviše 12 sati |
| Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) | Do najviše 120 sati |
| Aktivirano vrijeme zgrušavanja (AVZ) | Do najviše 24 sata |
| Vrijeme zgrušavanja silicijem (VZS) | Do najviše 18 sati |
| Dilute Russell’s Viper Venom Time (DRVVT) | Do najviše 72 sata |
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni oritavancina u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Tenkasi tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje oritavancinom.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se oritavancin izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se oritavancin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Tenkasi
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetno djelovanje na plodnost kod primjene najviših
koncentracija oritavancina. Međutim nema podataka o utjecaju oritavancina na ljudsku plodnost.
Tenkasi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može se javiti omaglica, koja može utjecati na upravljanje vozilima i rad sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljivane nuspojave (≥5%) bile su: mučnina, reakcije preosjetljivosti, reakcije na mjestu infuzije i glavobolja. Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava bila je celulitis (1,1%). Najčešće prijavljivani razlozi za prekid liječenja bili su celulitis (0,4%) i osteomijelitis (0,3%). Bolesnice su imale višu stopu prijavljivanja nuspojava nego bolesnici.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave oritavancina iz udruženih kliničkih ispitivanja akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura faze 3 s jednom dozom oritavancina razvrstane su prema organskim sustavima u sljedećoj tablici.
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.
Tablica 3: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava
| Klasifikacija organskihsustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | ||
| Često | Celulitis, apsces (na ekstremitetu i potkožni) | |
| Manje često | Osteomijelitis | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Često | Anemija | |
| Manje često | Eozinofilija, trombocitopenija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| Manje često | Preosjetljivost (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4),anafilaktička reakcija | |
| Nepoznato | Anafilaktički šok | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Manje često | Hipoglikemija, hiperurikemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Često | Glavobolja, omaglica | |
| Rijetko | Tremor* | |
| Srčani poremećaji | ||
| Često | Tahikardija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Manje često | Bronhospazam, piskanje, dispneja* | |
| Rijetko | Hipoksija* | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Često | Mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija | |
| Manje često | Bol u abdomenu* | |
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| Često | Poremećene vrijednosti pretraga funkcije jetre (povišena alanin-aminotransferaza, povišena aspartat-aminotransferaza) | |
| Manje često | Povišen bilirubin u krvi | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Često | Urtikarija, osip, svrbež | |
| Manje često | Leukocitoklastični vaskulitis, angioedem,multiformni eritem, naleti crvenila | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| Često | Mialgija | |
| Manje često | Tenosinovitis | |
| Rijetko | Bol u leđima*, bol u vratu* | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| Često | Reakcije na mjestu infuzije** | |
| Manje često | Bol u prsištu*, pireksija* | |
| Rijetko | Nelagoda u prsištu*, zimica* | |
*Ove nuspojave mogu biti povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4.)
** Reakcije na mjestu infuzije uključuju: flebitis na mjestu infuzije, eritem na mjestu infuzije, ekstravazaciju, otvrdnuće, svrbež, osip, periferni edem.
Pedijatrijska populacija
Procjena sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika temelji se na podacima iz jednog ispitivanja u kojem je 38 bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 18 godina sa suspektnom ili potvrđenom gram- pozitivnom bakterijskom infekcijom primalo Tenkasi. Sveukupno, sigurnosni profil u ovih 38 bolesnika bio je sličan onom uočenom u odrasloj populaciji. Sljedeće nuspojave koje nisu navedene u Tablici 3 za odrasle bolesnike primijećene su u ne više od 1 pedijatrijskog bolesnika: razdražljivost, produljeni QT interval na elektrokardiogramu (prolazno, asimptomatsko i nije povezano s drugim odstupanjima na EKG-u), kolitis izazvan bakterijom Clostridioides difficile (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tenkasi 400 mg
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, glikopeptidni antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XA05
Mehanizam djelovanja
Oritavancin ima tri mehanizma djelovanja: (i) inhibiciju koraka transglikozilacije (polimerizacije) u biosintezi stanične stijenke vezivanjem za osnovni peptid prekursora peptidoglikana; (ii) inhibiciju koraka transpeptidacije (unakrsnog povezivanja) u biosintezi stanične stijenke vezivanjem za peptidne premosne segmente stanične stijenke i (iii) narušavanje integriteta bakterijske membrane, dovodeći do depolarizacije, permeabilizacije i brze stanične smrti.
Rezistencija
Gram-negativni organizmi intrinzično su rezistentni na sve glikopeptide, uključujući oritavancin.
Rezistencija na oritavancin opažena je in vitro u izolatima bakterije Staphylococcus aureus otpornim na vankomicin. Nema poznate križne rezistencije između oritavancina i neglikopeptidnih skupina antibiotika.
Oritavancin pokazuje smanjenu aktivnost in vitro protiv određenih gram-pozitivnih organizama rodova
Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus koji su intrinzično rezistentni na glikopeptide.
Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti
Europsko povjerenstvo za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) utvrdilo je sljedeće granične vrijednosti minimalne inhibicijske koncentracije (MIK):
Tablica 4: Kriteriji za interpretaciju osjetljivosti za oritavancin
| Skupina organizama | Granične vrijednosti MIK-a (mg/l) | |
| S ≤ | R > | |
| Staphylococcus aureus | 0,125 | 0,125 |
| Streptococcus (skupine A, B, C, G) | 0,25 | 0,25 |
| Skupina viridans streptokoka (samo skupina S. anginosus) | 0,25 | 0,25 |
S=osjetljiva, R=rezistentna
Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos
Omjer površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) oritavancina za infektivni organizam pokazao se parametrom koji je najbolje povezan s djelotvornošću.
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
Djelotvornost se dokazala u kliničkim ispitivanjima protiv sljedećih patogena koji su bili osjetljivi na
oritavancin in vitro.
Gram-pozitivni mikroorganizmi:
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Streptococcus dysgalactiae
-
Streptococcus anginosus skupina (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Nije utvrđena klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena iako ispitivanja in vitro upućuju da bi bili osjetljivi na oritavancin u nedostatku stečenih mehanizama rezistencije:
-
Beta-hemolitički streptokoki skupine G
-
Clostridium perfringens
-
Peptostreptococcus spp.
Pedijatrijska populacija
Tenkasi je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika s akutnim bakterijskim infekcijama kože i kožnih struktura u jednom otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1 koje je uključivalo 38 bolesnika u dobi od 3 mjeseca do < 18 godina koji su primali oritavancin. Cilj ispitivanja bio je procijeniti farmakokinetiku, sigurnost i podnošljivost intravenske (i.v.) infuzije oritavancina u bolesnika sa suspektnom ili potvrđenom gram-pozitivnom bakterijskom infekcijom za koju su primali standardnu antibiotsku terapiju ili u bolesnika koji su primali perioperativnu antibiotsku profilaksu. Primarna mjera ishoda bila je površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC); sekundarne mjere ishoda uključile su procjenu sigurnosti i druge farmakokinetičke parametre.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tenkasi u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 0 do <3 mjeseca u liječenju akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Oritavancin pokazuje linearnu farmakokinetiku u dozi do 1200 mg. Srednja vrijednost (±SD ) maksimalne koncentracije oritavancina (Cmax) i AUC0-72 u bolesnika s akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura koji dobivaju jednokratnu dozu od 1200 mg je 112 ((±34,5) μg/ml, odnosno 1470 ((±582) μg•h/ml.
Distribucija
Oritavancin je približno 85% vezan za proteine ljudske plazme. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procjenjuje se da je srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije u populaciji približno 87,6 l, što pokazuje da se oritavancin opsežno distribuira u tkiva.
Izloženosti (AUC0-24) oritavancinu u tekućini unutar mjehura na koži bile su 20% od onih u plazmi
nakon jedne doze od 800 mg u zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Nisu opaženi metaboliti u plazmi pasa ni u žuči štakora liječenih oritavancinom. Osim toga, ispitivanja
na ljudskim jetrenim mikrosomima in vitro pokazala su da se oritavancin ne metabolizira. Eliminacija
Nije provedeno ispitivanje masene bilance u ljudi. U ljudi, manje od 1% doze nađeno je u obliku ishodišne djelatne tvari u fecesu, a 5% u mokraći nakon 2 tjedna uzimanja uzoraka, što pokazuje da se oritavancin sporo izlučuje u neizmijenjenom obliku.
Srednji poluvijek eliminacije oritavancina iz plazme je 245 sati (14,9% CV) na temelju populacijske farmakokinetičke analize bolesnika s akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura koji primaju jednokratnu dozu od 1200 mg. Procjenjuje se da je srednji ukupni klirens populacije 0,445 l/h (27,2 %CV).
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi utvrđen je odnos između visine i klirensa, pri čemu se klirens povećava s povećanjem visine. Nije potrebna prilagodba doze prema visini.
Posebne skupine bolesnika
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika oritavancina proučavana je u ispitivanjima akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura faze 3 s jednom dozom u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom,
CrCL ≥90 ml/min (n= 213), blagim oštećenjem funkcije bubrega, CrCL 60-89 ml/min (n= 59), umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, CrCL 30-59 ml/min (n= 22) i teškim oštećenjem funkcije bubrega CrCL <30 ml/min (n= 3). Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajnog utjecaja na izloženost oritavancinu. Nisu provedena zasebna ispitivanja u bolesnika na dijalizi.
Nije potrebna prilagodba doziranja oritavancina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, dok su podaci o teškom oštećenju funkcije bubrega previše ograničeni za davanje preporuke o prilagodbi doze.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika oritavancina procijenjena je u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, n= 20) i uspoređena sa zdravim ispitanicima (n= 20) koji su odgovarali po spolu, dobi i tjelesnoj težini. Nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici oritavancina u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Nije potrebna prilagodba doziranja oritavancina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika oritavancina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana.
Utjecaj dobi, tjelesne težine, spola i rase
Populacijska farmakokinetička analiza ispitivanja akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura faze 3 s jednom dozom u bolesnika pokazala je da spol, dob, tjelesna težina ili rasa nisu imali klinički značajan utjecaj na izloženost oritavancinu. Nije potrebna prilagodba doziranja u tim podskupinama.
Pedijatrijska populacija
Kompartmentalna populacijska analiza pokazala je da je doza od 15 mg/kg proizvela srednju vrijednost AUC0-72 izvedenu iz modela koja je bila unutar ciljnog raspona za odrasle (965 - 2095 μg*h/ml) za sve simulirane pedijatrijske skupine u rasponu od 3 mjeseca do < 18 godina (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5: Farmakokinetički parametri oritavancina izvedeni iz modela [srednja vrijednost (SD)] za pedijatrijske i odrasle bolesnike korištenjem populacijske farmakokinetičke analize
| Populacija | AUC0-72 (μg*h/ml)Srednja vrijednost (SD) | Cmax (μg/ml)Srednja vrijednost (SD) |
| Odrasli | 1530 (565) | 138 (31,7) |
| 12 do <18 godina | 2065,5 (408,23) | 117,0 (25,09) |
| 6 do <12 godina | 1766,9 (362,66) | 107,4 (22,73) |
| 2 do < 6 godina | 1556,6 (319,32) | 102,5 (21,11) |
| Od 3 mjeseca do <2 godine | 1456,6 (309,24) | 103,0 (21,19) |
Farmaceutski podaci - Tenkasi 400 mg
Otopina natrijevog klorida se ne smije koristiti za razrjeđivanje jer je inkompatibilna s oritavancinom jačine 400 mg i može prouzročiti precipitaciju lijeka. Stoga se druge tvari, aditivi ili drugi lijekovi miješani u otopini natrijevog klorida za intravensku primjenu ne smiju dodavati u bočice oritavancina za jednokratnu uporabu niti primjenjivati istovremeno infuzijom kroz istu intravensku liniju ili kroz zajednički intravenski ulaz. Osim toga, lijekovi formulirani u bazičnom ili neutralnom pH području mogu biti inkompatibilni s oritavancinom (vidjeti dio 6.6).
4 godine
Nakon rekonstitucije
Rekonstituiranu otopinu potrebno je odmah dodatno razrijediti u vrećici glukoze od 50 mg/ml (5%) za intravensku infuziju.
Nakon razrjeđivanja
Razrijeđenu otopinu potrebno je odmah primijeniti.
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali iznositi dulje od 12 sati na temperaturi od 25°C i 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C nakon razrjeđivanja u vrećici za intravensku infuziju koja sadrži 5%-tnu otopinu glukoze.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočice od 50 ml za jednokratnu uporabu (staklo tipa 1) s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem. 3 pojedinačne bočice u kutiji.
i druga rukovanja lijekom
Samo za jednokratnu uporabu. Tenkasi se treba pripremati uz primjenu aseptičke tehnike. Postoje dva lijeka koji sadrže oritavancin (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg) koji:
-
sadrže oritavancin u različitim jačinama
-
imaju različito preporučeno trajanje infuzije
-
imaju različite upute za pripremu, uključujući razlike u rekonstituciji, razrjeđivanju i
kompatibilnim otopinama za razrjeđivanje.
Pažljivo slijedite pripadajuće upute za svaki od ta dva lijeka.
Potrebno je rekonstituirati i razrijediti tri bočice lijeka Tenkasi od 400 mg kako bi se pripremila jedna
jednokratna i.v. doza od 1200 mg.
Prašak se mora rekonstituirati sa sterilnom vodom za injekcije, a tako dobiven koncentrat mora se razrijediti prije primjene u vrećici 5%-tne glukoze za intravensku infuziju. Kako rekonstituirana otopina, tako i razrijeđena otopina za infuziju treba biti bistra, bezbojna do blijedožuta otopina.
Lijekove za parenteralnu primjenu treba vizualno pregledati da ne sadrže čestice nakon rekonstitucije.
Odrasli
Rekonstitucija:
-
Sterilnom štrcaljkom potrebno je dodati po 40 ml sterilne vode za injekcije za rekonstituciju svake bočice kako bi se dobila otopina od 10 mg/ml u svakoj bočici.
-
Kako bi se spriječilo prekomjerno stvaranje pjene, sterilnu vodu za injekcije treba dodavati
pažljivo niz stijenke bočica.
-
Svaku bočicu treba nježno okretati kako bi se spriječilo stvaranje pjene i osiguralo da se sav
prašak potpuno rekonstituira u otopini.
Razrjeđivanje: za primjenu jedne intravenske infuzije od 1200 mg potrebno je razrijediti tri rekonstituirane bočice. Za razrjeđivanje se smije koristiti samo vrećica 5%-tne vodene otopine glukoze za intravensku primjenu. Za razrjeđivanje se ne smije koristiti otopina natrijevog klorida (vidjeti dio 6.2).
Postupak razrjeđivanja:
-
Izvucite i bacite 120 ml iz vrećice 5%-tne vodene otopine glukoze za intravensku primjenu od 1000 ml.
-
Izvucite 40 ml iz svake od tri rekonstituirane bočice i dodajte u vrećicu 5%-tne vodene otopine glukoze za intravensku primjenu kako bi volumen u vrećici bio 1000 ml. Time se dobiva koncentracija od 1,2 mg/ml oritavancina. Kod pripreme za primjenu potrebno je koristiti vrećice od polipropilena (PP) ili polivinilklorida (PVC).
Primjena u pedijatrijskoj populaciji (u dobi od 3 mjeseca do < 18 godina)
Izračunajte potrebnu dozu oritavancina na temelju tjelesne težine bolesnika (jedna infuzija od 15
mg/kg primijenjena intravenski tijekom 3 sata).
Odredite broj bočica oritavancina koje su potrebne za bolesnika (jedna bočica sadrži
oritavancindifosfat u količini koja odgovara 400 mg oritavancina).
Rekonstitucija:
-
Sterilnom štrcaljkom potrebno je dodati po 40 ml vode za injekcije za rekonstituciju svake
bočice kako bi se dobila otopina od 10 mg/ml u svakoj bočici.
-
Kako bi se spriječilo prekomjerno stvaranje pjene, vodu za injekcije treba dodavati pažljivo niz stijenke bočica.
-
Svaku bočicu treba nježno okretati kako bi se spriječilo stvaranje pjene i osiguralo da se sav
prašak potpuno rekonstituira u otopini.
Razrjeđivanje: Za razrjeđivanje se smije koristiti samo vrećica 5%-tne vodene otopine glukoze za
intravensku primjenu. Za razrjeđivanje se ne smije koristiti otopina natrijevog klorida (vidjeti dio 6.2).
Postupak razrjeđivanja:
Sterilnom štrcaljkom izvucite potrebni volumen oritavancina i dodajte u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži sterilnu 5%-tnu vodenu otopinu glukoze (vidjeti relevantni primjer u Tablici 6). Veličina vrećice za intravensku infuziju ovisit će o ukupnom primijenjenom volumenu. Za male volumene može se koristiti infuzijska pumpa sa štrcaljkom.
Tablica 6: 15 mg/kg oritavancina: 3-satna infuzija (koncentracija 1,2 mg/ml)
Tjelesna težina bolesnika (kg) Izračunata doza oritavancina (mg) Ukupni volumen infuzije (ml) Volumen rekonstituiranog oritavancina (ml) Volumen 5%- tne vodene otopine glukoze koja se dodaje u vrećicu za i.v. infuziju(ml) 5 75 62,5 7,5 55 10 150 125 15 110 15 225 187,5 22,5 165 20 300 250 30 220 25 375 312,5 37,5 275 30 450 375 45 330 35 525 437,5 52,5 385 40 600 500 60 440 Izračun:
-
Koristite stvarnu tjelesnu težinu bolesnika —ZAOKRUŽITE SAMO NA NAJBLIŽI CIJELI BROJ
-
Doza: težina (kg) x 15 mg/kg = mg (najviša doza 1200 mg)
-
Ukupni volumen infuzije: doza (mg) ÷1,2 mg/ml = ml
-
Volumen rekonstituiranog oritavancina: doza (mg) ÷ 10 = ml
-
Volumen 5%-tne vodene otopine glukoze koja se dodaje u vrećicu za i.v. infuziju: ukupni volumen
infuzije (C) – volumen rekonstituiranog oritavancina (D) = ml
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Pogledajte Tenkasi 1200 mg za relevantne informacije o drugom lijeku koji sadrži oritavancin.
-