Kalufar 150 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kalufar 150 mg
Kalufar 150 mg namijenjen je odraslim bolesnicima s lokalno uznapredovalim rakom prostate kod kojih postoji visoki rizik za progresiju bolesti. Kod tih bolesnika Kalufar 150 mg se može primijeniti kao monoterapija ili kao adjuvantna terapija uz radikalnu prostatektomiju ili radioterapiju (vidjeti dio 5.1.).
Kalufar 150 mg namijenjen je i odraslim bolesnicima s lokalno uznapredovalim rakom prostate, bez metastaza, za koje se procijeni da kirurška kastracija ili neka druga medicinska intervencija nije primjerena ili prihvatljiva.
Doziranje
Odrasli muškarci, uključujući i starije:
Jedna tableta od 150 mg uzima se kroz usta jednom dnevno.
Kalufar 150 mg treba neprekidno uzimati barem 2 godine ili dok bolest ne uznapreduje.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.
Moguće je povećano nakupljanje lijeka u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4.)
Pedijatrijska populacija
Kalufar je kontraindiciran za primjenu kod djece (vidjeti dio 4.3.).
Način primjene
Za primjenu kroz usta.
Kalufar 150 mg se ne smije davati bolesnicima koji su pokazali preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Kalufar 150 mg je kontraindiciran u žena i djece (vidjeti dio 4.6.).
Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Kalufar 150 mg s terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5.).
Liječenje se mora započeti pod strogim nadzorom liječnika specijalista.
Bikalutamid se opsežno metabolizira u jetri. Podaci upućuju da bi izlučivanje lijeka iz organizma moglo biti usporeno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te bi moglo voditi do povećanog nakupljanja bikalutamida u organizmu. Stoga se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre bikalutamid mora primijeniti s oprezom.
Potrebno je razmotriti povremeno ispitivanje jetrene funkcije obzirom na moguće promjene na jetri. Većina promjena jetrene funkcije očekuje se unutar prvih 6 mjeseci od početka terapije lijekom Kalufar.
Teške jetrene promjene i zatajenje jetre rijetko su zabilježeni uz primjenu lijeka Kalufar, a zabilježeni su i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8.). Ukoliko su jetrene promjene teške, liječenje ovim lijekom mora se prekinuti.
Prekid liječenja lijekom Kalufar mora se razmotriti u bolesnika u kojih postoji objektivno napredovanje bolesti uz porast PSA.
Bikalutamid inhibira citokrom P450 (CYP 3A4), zbog čega je potreban oprez kad se primjenjuje s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju putem citokroma CYP 3A4 (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Deprivacijska androgenska terapija može produljiti QT interval.
U bolesnika koji imaju u anamnezi rizične faktore za produljenje QT intervala i u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu produljiti QT interval (vidjeti dio 4.5), liječnici moraju procijeniti omjer koristi i rizika, uključujući potencijal za Torsade de pointes, prije početka liječenja lijekom Kalufar.
Antiandrogena terapija može uzrokovati morfološke promjene spermija. Iako učinak bikalutamida na morfologiju spermija nije procijenjen, te takve promjene nisu zabilježene kod bolesnika koji su primali bikalutamid, bolesnici i/ili njihovi partneri trebali bi primjenjivati adekvatnu kontracepciju tijekom te 130 dana nakon prekida terapije lijekom Kalufar.
Potenciranje antikoagulacijskog učinka kumarina bilo je prijavljeno u bolesnika koji su konkomitantno primali terapiju bikalutamidom, što može rezultirati produženjem protrombinskog vremena (PV) i povećanjem međunarodnog normaliziranog omjera (INR – engl. International normalised ratio). Neki slučajevi su bili povezani s povećanim rizikom od krvarenja. Preporučeno je pažljivo pratiti PV/INR, te uzeti u obzir i prilagodbu doze antikoagulansa (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).
Kalufar sadrži laktozu.
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Kalufar sadrži natrij.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
In vitro studije pokazale su da je R-bikalutamid inhibitor CYP 3A4, uz manji inhibitorni učinak na aktivnost CYP 2C9, 2C19 i 2D6.
Iako klinička ispitivanja, u kojima je antipirin korišten kao marker aktivnosti citokroma P450 (CYP) nisu pokazala potencijal za interakciju s bikalutamidom, istodobna primjena bikalutamida i midazolama tijekom 28 dana povećala je površinu ispod krivulje (AUC) za midazolam za do 80%. Ovakvo povećanje može biti od značaja za lijekove s uskim terapijskim indeksom.
Istodobna primjena terfenadina, astemizola i cisaprida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.)
Oprez je potreban pri istodobnoj primjeni bikalutamida s lijekovima kao što su ciklosporin i blokatori kalcijevih kanala. Može biti potrebno smanjiti dozu ovih lijekova, naročito ako se pojave znaci pojačanog djelovanja ili nuspojava lijeka.
Pri istodobnoj primjeni ciklosporina i bikalutamida potrebno je pratiti koncentraciju ciklosporina u plazmi te kliničko stanje bolesnika, osobito na početku ili nakon prekida terapije Kalufarom.
Potreban je oprez kod primjene Kalufara s lijekovima koji mogu inhibirati oksidaciju, kao što su cimetidin i ketokonazol. Teoretski, to može povećati koncentraciju bikalutamida u plazmi i dovesti do povećanja nuspojava.
In vitro studije su pokazale da bikalutamid može istisnuti kumarinski antikoagulans, varfarin, s njegovih veznih mjesta na proteinima plazme. Prijavljeni su slučajevi povećanog učinka varfarina i ostalih kumarinskih antikoagulansa pri istovremenoj primjeni s lijekom Kalufar.
Stoga se preporuča pozorno praćenje PV/INR-a u bolesnika koji istovremeno primaju takve antikoagulanse, te je potrebno uzeti u obzir i prilagodbu doze antikoagulansa (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).
Budući da liječenje deprivacijskom androgenskom terapijom može produljiti QT interval, istodobna primjena lijeka Kalufar s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu izazvati Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici, i sličnima treba biti pažljivo ocijenjena (vidjeti dio 4.4.).
Trudnoća
Primjena lijeka Kalufar je kontraindicirana u žena i lijek se ne smije primjenjivati u trudnica. Dojenje
Kalufar je kontraindiciran tijekom dojenja. Plodnost
U ispitivanjima na životinjama opaženo je reverzibilno oštećenje plodnosti u mužjaka (vidjeti dio 5.3.). U muškarca se očekuje razdoblje smanjene plodnosti, odnosno neplodnosti.
Kalufar ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba napomenuti da ponekad može doći do somnolencije. Svaki bolesnik koji je imao taj simptom mora biti oprezan pri upravljanju vozilima ili strojevima.
U ovom poglavlju, učestalost nuspojava je klasificirana na sljedeći način:
vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetko (≤1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Učestalost nuspojava
| Organski sustav | Učestalost | Nuspojava | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Često | Anemija | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Manje često | Preosjetljivost, angioedem iurtikarija | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Često | Smanjeni apetit | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Smanjen libidoDepresija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | OmaglicaSomnolencija | |
| Srčani poremećaji | Nepoznato | Produljenje QT intervala(vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.) | |
| Krvožilni poremećaji | Često | Naleti vrućine | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Manje često | Intersticijska bolest plućae(zabilježeni su smrtni ishodi) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Bol u abdomenu Konstipacija Dispepsija FlatulencijaMučnina | |
| Poremećaji jetre i žući | Često | Hepatotoksičnost, žutica,hipertransaminazemijaa | |
| Rijetko | Zatajenje jetred(zabilježeni su smrtni ishodi) | ||
| 4 | H A L M E D22 - 03 - 2024O D O B R E N O | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Osip |
| Često | Alopecija Hirzutizam/ponovni rast kose Suha kožacSvrbež | |
| Rijetko | Reakcija fotoosjetljivosti | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | Hematurija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Vrlo često | Ginekomastija i osjetljivostgrudib |
| Često | Erektilna disfunkcija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Astenija |
| Često | Bol u prsimaEdemi | |
| Pretrage | Često | Povećanje tjelesne težine |
a Jetrene promjene su rijetko teške i često su prolazne, te su se poboljšavale ili razrješavale nastavkom terapije ili prestankom uzimanja lijeka.
b Većina bolesnika koji primaju Kalufar 150 mg kao monoterapiju imaju ginekomastiju i/ili bol u dojkama. U studijama su se ti simptomi smatrali teškima u 5% bolesnika. Ginekomastija se ne mora u svim slučajevima razriješiti spontano s prestankom uzimanja lijeka, poglavito nakon dugotrajnog liječenja.
c Zbog konvencija kodiranja korištenih u studijama iz EPC programa, prijavljeni štetni događaji
„suhe kože“ su prema COSTART terminologiji bili kodirani pod termin „osip“. Zbog toga nije moguće odrediti posebnu kategoriju učestalosti za Kalufar 150 mg, međutim pretpostavlja se da je učestalost ista kao i za dozu od 50 mg.
d Uvršteno kao nuspojava nakon provedene analize podataka o primjeni lijeka nakon stavljanja u promet. Učestalost je utvrđena prema incidenciji prijavljenih štetnih događaja zatajenja jetre u skupini ispitanika koji su dobivali bikalutamid u otvorenim krakovima studija EPC programa za dozu od 150 mg (EPC, skraćeno od engl. Early Prostate Cancer Programme).
e Uvršteno kao nuspojava nakon provedene analize podataka o primjeni lijeka nakon stavljanja u promet. Učestalost je utvrđena prema incidenciji prijavljenih štetnih događaja intersticijske pneumonije u randomiziranom periodu liječenja u studijama EPC programa za dozu od 150 mg (EPC, skraćeno od engl. Early Prostate Cancer Programme).
Produljenje PT/INR-a: nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi interakcije između kumarinskih antikoagulansa i bikalutamida (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem u ljudi. Nema specifičnog antidota. Liječenje treba biti simptomatsko. Dijaliza neće imati očekivani učinak jer se bikalutamid veže na proteine plazme u visokom postotku te se ne pojavljuje u mokraći nepromijenjen. Indicirane su opće potporne mjere, uključujući stalni nadzor vitalnih funkcija.
Farmakološka svojstva - Kalufar 150 mg
Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, anti-androgeni
ATK oznaka: L02BB03
Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen, bez ostalih endokrinoloških učinaka. Veže se na androgene receptore normalnog ili divljeg tipa i pritom ne aktivira gensku ekspresiju., Tako inhibira stvaranje androgena. Rezultat te inhibicije je regresija tumora prostate.
Prekid uzimanja Kalufara može u nekih bolesnika klinički rezultirati tzv. „antiandrogenim sindromom ustezanja“.
Bikalutamid u dozi od 150 mg je ispitivan u liječenju bolesnika s lokaliziranim (T1-T2, N0 ili NX, M0) ili lokalno uznapredovalim (T3-T4, bilo koji N, M0; T1-T2, N+, M0) karcinomom prostate bez metastaza u kombiniranoj analizi triju placebom kontroliranih, dvostruko slijepih kliničkih studija u 8113 bolesnika. Bikalutamid se davao kao promptna hormonska terapija ili kao adjuvantna terapija uz radikalnu prostatektomiju ili radioterapiju (prije svega perkutana radioterapija x-zrakama). Uz medijan praćenja od 9,7 godina, u 36,6% bolesnika koji su primali bikalutamid i 38,17% bolesnika koji su primali placebo objektivno se pokazalo napredovanje bolesti.
Smanjenje rizika od objektivnog napredovanja bolesti uočeno je u većini skupina bolesnika, ali je bilo najizrazitije u onim skupinama koje su imale najveći rizik od napredovanja bolesti. Liječnik može, stoga, donijeti odluku da je za bolesnike s niskim rizikom od napredovanja bolesti, poglavito za one koji su podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji, najbolje odgoditi hormonsku terapiju dok se ne pojave znaci napredovanja bolesti.
Nije primijećena razlika u stopi ukupnog preživljavanja pri medijanu praćenja od 9,7 godina. Smrtnost je iznosila 31,4% (HR= 1,01; 95% CI 0,94 do 1,09). Neki trendovi očitovali su se, međutim, u eksploratornim analizama podskupina.
U tablicama su sažeti podaci o preživljenju bez progresije bolesti i ukupnome preživljenju za bolesnike s lokalno uznapredovalom bolesti, temeljeni na Kaplan-Meir-ovoj procjeni.
Tablica 1: Udio bolesnika s lokalno uznapredovalom bolesti s progresijom bolesti tijekom vremena po terapijskim podskupinama
| Analizirana populacija | Liječenje | Događaji (%) nakon 3 godine | Događaji (%) nakon 5 godina | Događaji (%) nakon 7 godina | Događaji (%) nakon 10 godina |
| Dugoročna ambulantna opservacija(n=657) | bikalutamid 150 mg placebo | 19,7%39,8% | 36,3%59,7% | 52,1%70,7% | 73,2%79,1% |
| Radioterapija (n=305) | bikalutamid150 mg placebo | 13,9%30,7% | 33,0%49,4% | 42,1%58,6% | 62,7%72,2% |
| Radikalna prostatektomija(n=1719) | bikalutamid 150 mgplacebo | 7,5%11,7% | 14,4%19,4% | 19,8%23,2% | 29,9%30,9% |
Tablica 2: Ukupno preživljavanje u bolesnika s lokalno uznapredovalom bolesti po terapijskim podskupinama
| Analizirana populacija | Liječenje | Događaji(%) nakon 3 godine | Događaji(%) nakon 5 godina | Događaji(%) nakon 7 godina | Događaji(%) nakon 10 godina |
| Dugoročna ambulantna opservacija(n=657) | bikalutamid 150 mg placebo | 14,2%17,0% | 29,4%36,4% | 42,2%53,7% | 65,0%67,5% |
| Radioterapija (n=305) | bikalutamid 150 mgplacebo | 8,2%12,6% | 20,9%23,1% | 30,0%38,1% | 48,5%53,3% |
| Radikalnaprostatektomija (n=1719) | bikalutamid150 mg placebo | 4,6%4,2% | 10,0%8,7% | 14,6%12,6% | 22,4%20,2% |
U bolesnika s lokaliziranom bolešću koji su liječeni samo bikalutamidom, nije bilo značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju kod bolesnika s lokaliziranom bolešću koji su dobivali bikalutamid kao adjuvantnu terapiju, uz radioterapiju (HR= 0,98; 95% CI 0,80 do 1,20) ili radikalnu prostaktektomiju (HR= 1,03; 95% CI 0,85 do 1,25). U bolesnika s lokaliziranom bolešću, koji bi u drugim okolnostima bili samo dugoročno praćeni, uočen je također trend smanjenja stope preživljenja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (HR= 1,15; 95% CI 1,00 do 1,32). S obzirom na to, profil odnosa koristi i rizika za primjenu bikalutamida nije povoljan u skupini bolesnika s lokaliziranom bolešću.
U zasebnome programu dokazana je djelotvornost bikalutamida 150 mg u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim rakom prostate bez metastaza kojima je kastracija indicirana kao prva terapijska metoda, u kombiniranoj analizi dviju studija s 480 bolesnika s rakom prostate bez metastaza (M0) koji prethodno nisu bili liječeni. Uz stopu mortaliteta od 56% i medijan praćenja od 6,3 godina, nije bilo značajne razlike u preživljenju između skupine koja je primala bikalutamid i skupine koja je podvrgnuta kastraciji (omjer rizika = 1,05, CI 0,81 do 1,36). O ekvivalentnosti dvaju načina liječenja nije se, međutim, moglo zaključivati statistički.
U kombiniranoj analizi rezultata dviju studija s 805 prethodno neliječenih bolesnika čija je bolest metastazirala (M1), uz stopu mortaliteta od 43%, bikalutamid 150 mg pokazao je manju učinkovitost nego kastracija glede vremena preživljenja (omjer rizika = 1,30 CI 1,04 do1,65), s numeričkom razlikom u procjeni vremena do smrti od 42 dana (6 tjedana) iznad medijana vremena preživljenja od 2 godine.
Bikalutamid je racemat, kod kojeg antiandrogenu aktivnost gotovo isključivo nosi (R)- enantiomer.
Apsorpcija
Bikalutamid se nakon oralne primjene dobro apsorbira. Nema dokaza da hrana ima klinički značajan utjecaj na bioraspoloživost lijeka.
Distribucija
Bikalutamid se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (racemat 96%, (R)-enantiomer >99%) i opsežno se metabolizira (oksidacijom i glukuronidacijom). Njegovi metaboliti eliminiraju se putem bubrega i žuči u približno jednakim udjelima.
Biotransformacija
(S)-enantiomer se brzo izlučuje iz organizma, u odnosu na (R)-enantiomer kojemu je poluvrijeme eliminacije iz plazme oko jedan tjedan., Nakupljanje (R)-enantiomera u plazmi 10 puta je veće pri svakodnevnoj primjeni bikalutamida 150 mg što je posljedica njegovog dugog poluvremena eliminacije.
Tijekom svakodnevne primjene bikalutamida 150 mg, primijećena koncentracija (R)- enantiomera u plazmi u stanju dinamičke ravnotežne iznosila je približno 22 μg/ml. U stanju dinamičke ravnoteže na predominantni (R)-enantiomer otpada 99% ukupno cirkulirajućih enantiomera.
Eliminacija
U jednom kliničkom ispitivanju prosječna je koncentracija R-bikalutamida u sjemenu bolesnika koji su dobivali bikalutamid 150 mg iznosila 4,9 μg/ml. Količina bikalutamida koja bi se mogla prenijeti partnerici tijekom seksualnog odnosa je mala i iznosi oko 0,3 μg/kg. To je ispod razine koja je potrebna za induciranje promjena na okotu laboratorijskih životinja.
Ostale posebne populacije
Na farmakokinetiku (R)-enantiomera ne utječu dob, narušena funkcija bubrega ili blago do umjereno narušena funkcija jetre. Postoje dokazi da se u bolesnika s teško narušenom funkcijom jetre (R)-enantiomer sporije izlučuje iz plazme.
Farmaceutski podaci - Kalufar 150 mg
Jezgra tablete:
Laktoza hidrat
Natrijev škroboglikolat, vrste A Povidon K-25
Magnezijev stearat
Ovojnica:
Hipromeloza
Titanijev dioksid (E171) Propilenglikol