Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Irbesartan/Hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo irbesartanom ili hidroklorotiazidom (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva može se uzimati jedanput na dan, s hranom ili bez nje.
Preporučljivo je titriranje doze pojedinačnih sastojaka (tj. irbesartana i hidroklorotiazida).
Kad je klinički primjereno, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju:
-
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 150 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo hidroklorotiazidom ili irbesartanom u dozi od 150 mg;
-
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 300 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati irbesartanom u dozi od 300 mg ili lijekom Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 150 mg/12,5 mg.
-
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 300 mg/25 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati lijekom Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva 300 mg/12,5 mg.
Ne preporučuju se doze veće od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida jedanput na dan. Kada je potrebno, Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva može se primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti dijelove 4.3,4.4., 4.5 i 5.1).
Posebne skupine bolesnika
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog hidroklorotiazida u sastavu lijeka, Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva ne preporučuje se bolesnicima s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.). Toj se skupini bolesnika preporučuju diuretici Henleove petlje umjesto tiazida. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega čiji je klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Oštećenje funkcije jetre
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva nije indiciran u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre. Tiazide treba s oprezom davati bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre. Za bolesnike s blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre nije potrebna prilagodba doze lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva (vidjeti dio 4.3).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva za starije osobe.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva u djece i adolescenata jer sigurnost
primjene i djelotvornost nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Način primjene
Za peroralnu primjenu.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na druge
tvari koje su derivati sulfonamida (hidroklorotiazid je derivat sulfonamida)
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
-
Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija
-
Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza
-
Istodobna primjena lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)
Hipotenzija - Bolesnici s hipovolemijom
Kombinacija irbesartana i hidroklorotiazida rijetko je povezana sa simptomatskom hipotenzijom u
hipertenzivnih bolesnika koji nemaju druge rizične faktore koji bi uzrokovali hipotenziju. Simptomatska hipotenzija može se očekivati u bolesnika s hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog stroge terapije diureticima, smanjenog unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije započinjanja terapije lijekom Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva.
Stenoza renalne arterije - Renovaskularna hipertenzija
Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije u jedinom funkcionalnom bubregu koji su liječeni inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II. Iako to nije dokumentirano za Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva, može se očekivati sličan učinak.
Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega
Kad Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati razine kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Nema iskustava s primjenom lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg. Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva ne smiju uzimati bolesnici s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može se pojaviti azotemija povezana s uzimanjem tiazidskih diuretika. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika koji imaju oslabljenu funkciju bubrega, s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min.
Međutim kombinaciju fiksne doze treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenom funkciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min, ali < 60 ml/min).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod
nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s
dijabetičkom nefropatijom.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući irbesartan] (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu irbesartana/hidroklorotiazida i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Oštećena funkcija jetre
Tiazide treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre jer male promjene ravnoteže tjelesnih tekućina i elektrolita mogu izazvati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.
Stenoza aortnog ili mitralnom zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili
mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Primarni aldosteronizam
Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Primjena lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva se stoga ne preporučuje.
Metabolički i endokrini učinci
Terapija tiazidima može oslabiti toleranciju glukoze. Latentna šećerna bolest može postati izražena za vrijeme terapije tiazidima. Irbesartan može izazvati hipoglikemiju, osobito u bolesnika sa šećernom bolešću. U bolesnika liječenih inzulinom ili antidijabeticima potrebno je razmotriti odgovarajuću kontrolu glukoze u krvi; kada je to indicirano, može biti potrebno prilagoditi doze inzulina ili antidijabetika (vidjeti dio 4.5).
Povišenje razine kolesterola i triglicerida bilo je povezano s terapijom tiazidima; međutim, pri dozi od 12,5 mg koliko sadrži kombinacija irbesartana i hidroklorotiazida, zabilježeni su minimalni učinci ili ih uopće nije bilo.
U određenih bolesnika koji uzimaju tiazide može se pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički izraženog gihta.
Poremećaj elektrolita
Kao kod svih bolesnika koji uzimaju diuretike, potrebno je periodički i u primjerenim intervalima
kontrolirati razinu serumskih elektrolita.
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine i elektrolita (hipokalijemiju, hiponatrijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na neravnotežu tekućine i elektrolita su suhoća u ustima, žeđ, slabost, letargija, pospanost, nemir, bol ili grčevi u mišićima, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.
Iako se pri primjeni tiazida može razviti hipokalijemija, istodobna primjena irbesartana može smanjiti hipokalijemiju uzrokovanu diureticima. Rizik od razvoja hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s pojačanom diurezom, u bolesnika koji oralno uzimaju premalo elektrolita i u bolesnika koji istodobno uzimaju kortikosteroide ili adrenokortikotropne hormone (ACTH).
Nasuprot tomu, zbog irbesartana u sastavu lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako istodobno postoji narušena funkcija bubrega i/ili srčano zatajenje i diabetes mellitus. U rizičnih bolesnika preporučuje se odgovarajuća kontrola razine kalija u serumu. Diuretici koje štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij moraju se s oprezom istodobno primjenjivati s lijekom Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva (vidjeti dio 4.5.).
Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprječava hiponatrijemiju potaknutu diureticima. Deficit klorida je općenito blag i ne zahtijeva liječenje.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati povremeno i blago povišenje razine kalcija u serumu ako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcijemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Potrebno je prekinuti liječenje tiazidima prije obavljanja testova funkcije paratireoidnih žlijezda.
Tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije.
Litij
Ne preporučuje se kombinacija litija i lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva (vidjeti dio 4.5).
Anti-doping test
Hidroklorotiazid u sastavu lijeka može proizvesti pozitivan analitički rezultat antidoping testa.
Općenito
U bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II koji utječu na taj sustav, bilo je povezano s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg drugog antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju ili nemaju alergiju ili bronhalnu astmu, no češće su u bolesnika koji ih imaju. U primjeni tiazidskih diuretika zabilježena je egzacerbacija ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa.
Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti prilikom primjene tiazidskih diuretika (vidjeti dio 4.8.). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekid terapije. Ako se ocjeni da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se da se izložena područja kože zaštite od Sunca ili umjetnog UVA zračenja.
Trudnoća
Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta
Lijekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i
akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Iako je hidroklorotiazid sulfonamid, kod njegove su primjene dosad prijavljeni samo izolirani slučajevi akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili boli u oku, a obično se javljaju od nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Akutni glaukom zatvorenog kuta koji se ne liječi može prouzročiti trajan gubitak vida. Primarno liječenje je prekid primjene lijeka što je prije moguće. Ako se očni tlak i dalje ne može staviti pod kontrolu, možda će trebati razmotriti hitno liječenje lijekovima ili kirurški zahvat. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u povijesti bolesti (vidjeti dio 4.8).
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak.
Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC. Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.
Pomoćna tvar
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Ostali antihipertenzivni lijekovi
Antihipertenzivni učinak lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva može se pojačati istodobnim uzimanjem drugih antihipertenziva. Irbesartan i hidroklorotiazid (u dozama do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida) primjenjivani su sa sigurnošću u kombinaciji s drugim antihipertenzivima uključujući blokatore kalcijevih kanala i blokatore betaadrenergičkih receptora. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije irbesartanom u monoterapiji ili u kombinaciji s tiazidskim diureticima te stoga prije toga treba korigirati hipovolemiju (vidjeti dio 4.4.).
Litij
Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilni porast koncentracija serumskog litija i njegove toksičnosti. Za sada su slični učinci s irbesartanom zabilježeni veoma rijetko. Nadalje, tiazidi smanjuju renalni klirens litija pa uzimanje kombinacija irbesartana i hidroklorotiazida može povećati rizik od toksičnosti litija. Stoga se kombinacija litija i lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pomna kontrola razine litija u serumu.
Lijekovi koji utječu na razinu kalija
Učinak hidroklorotiazida na sniženje razine kalija umanjen je učinkom irbesartana koji štedi izlučivanje kalija. Može se, međutim, očekivati da učinak hidroklorotiazida na razinu kalija u serumu bude potenciran drugim lijekovima koji su povezani s gubitkom kalija i hipokalijemijom (primjerice, drugi diuretici koji potiču kaliurezu, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij).
Suprotno tomu, temeljem iskustva s drugim lijekovima koji ometaju funkciju renin-angiotenzinskog sustava, istodobna primjena diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (primjerice heparinnatrij), može uzrokovati povećanje razine kalija u serumu. Preporučuje se pratiti razinu kalija u serumu kod rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi na koje utječu poremećaji razine kalija u serumu
Pri istodobnoj primjeni lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva i drugih lijekova na čije djelovanje utječu poremećaji kalija (primjerice glikozidi digitalisa, antiaritmici) preporučuje se periodičko praćenje razine kalija u serumu.
Nesteroidni protuupalni lijekovi
Kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka.
Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega.
Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na odgovarajući način hidrirati, a bubrežnu funkciju treba kontrolirati na početku primjene istodobne terapije te periodički nakon toga.
Repaglinid
Irbesartan može inhibirati prijenosnik organskih aniona 1B1 (OATP1B1). U kliničkom je ispitivanju prijavljeno da je irbesartan povećao 1,8 puta vrijednost Cmax i 1,3 puta vrijednost AUC-a repaglinida (supstrata OATP1B1) kada se primjenjivao 1 sat prije repaglinida. U drugom ispitivanju nisu prijavljene relevantne farmakokinetičke interakcije kada su se dva lijeka primjenjivala istodobno.
Stoga, možda će biti potrebna prilagodba doze antidijabetika kao što je repaglinid (vidjeti dio 4.4).
Dodatne informacije o interakcijama irbesartana
Prema rezultatima kliničkih ispitivanja hidroklorotiazid ne utječe na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene
irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu procijenjeni učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Pri istodobnoj primjeni irbesartana i digoksina, farmakokinetika digoksina nije se promijenila.
Dodatne informacije o interakcijama hidroklorotiazida
Pri istodobnom liječenju, sljedeći lijekovi mogu ući u interakciju s tiazidskim diureticima:
Alkohol:
Može se pojaviti ortostatska hipotenzija;
Antidijabetici (oralni pripravci i inzulini)
Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika (vidjeti dio 4.4.);
Kolestiramin i smole kolestipola
Apsorpcija hidroklorotiazida oslabljena je u prisutnosti smola anionskih izmjenjivača.
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva se mora uzeti najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije tih lijekova;
Kortikosteroidi, ACTH
Može se pojačati gubitak elektrolita, posebice hipokalijemija;
Glikozidi digitalisa
Tiazidima izazvana hipokalijemija ili hipomagnezijemija potiču pojavu srčanih aritmija uzrokovanih
digitalisom (vidjeti dio 4.4.);
Nesteroidni protuupalni lijekovi
U nekih bolesnika primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može smanjiti diuretski, natriuretski i
antihipertenzivni učinak tiazida;
Presorni amini (primjerice noradrenalin)
Učinak presornih amina može biti smanjen, ali ne dovoljno da se isključi njihova primjena;
Nedepolarizirajući relaksansi koštanih mišića (primjerice tubokurarin)
Hidroklorotiazid može potencirati učinak nedepolarizirajućih relaksansa koštanih mišića;
Lijekovi protiv gihta
Budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijekova za liječenje gihta. Može biti potrebno povećati dozu probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol;
Kalcijeve soli
Zbog smanjene ekskrecije, tiazidi mogu povisiti razinu kalcija u serumu. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji čuvaju kalcij (primjerice vitamin D), potrebno je nadzirati razinu kalcija u serumu i sukladno tomu prilagoditi dozu kalcija;
Karbamazepin
Istovremena primjena karbamazepina i hidroklorotiazida povezana je s rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Tijekom istovremene primjene treba pratiti razine elektrolita. Ako je moguće, treba primjenjivati diuretike neke druge klase;
Druge interakcije
Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida.
Smanjujući gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca, antikolinergične tvari (primjerice atropin, beperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidskih diuretika. Tiazidi mogu povećati rizik od razvoja nuspojava uzrokovanih amantadinom. Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju
citotoksičnih lijekova (primjerice ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Trudnoća
Antagonisti receptora angiotenzina II
Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon primjene ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; međutim manji porast rizika ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.
Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.). Ako se antagonisti receptora angiotenzina II uzimaju od drugog tromjesečja trudnoće na dalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog
moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Hidroklorotiazid
Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida u trudnoći, a posebno u prvom tromjesečju, je ograničeno. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna. Hidroklorotiazid prolazi placentu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida može se zaključiti da njegova primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće može ugroziti feto-placentarnu perfuziju i uzrokovati nuspojave kod fetusa i novorođenčadi poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog plazmatskog volumena i placentarne hipoperfuzije, bez pozitivnog učinka na tijek bolesti.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica osim u rijetkim
slučajevima kada se ne može primijeniti nijedna druga terapija.
Budući da Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva sadrži hidroklorotiazid, ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ako se planira trudnoća, potrebno je unaprijed prijeći na prikladnu alternativnu terapiju.
Dojenje
Antagonisti receptora angiotenzina II
Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s bolje ustanovljenim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.
Nije poznato izlučuje li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Raspoloživi farmakodinamički/toksikološki podaci za štakore pokazuju da se irbesartan i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3).
Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid se izlučuje u ljudskom mlijeku u manjim količinama. Tiazidi u visokim dozama, koje uzrokuju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se upotreba lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva tijekom dojenja. Ako se Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva primjenjuje tijekom dojenja, njegove doze trebaju biti što je moguće niže.
Plodnost
Irbesartan nije utjecao na fertilitet liječenih štakora ili njihovog potomstva sve do onih doza koje izazivaju prve znakove toksičnosti u roditelja (vidjeti dio 5.3).
Na temelju farmakodinamičkih svojstava, Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva ne bi trebao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom liječenja hipertenzije mogu povremeno pojaviti omaglica i umor.
Irbesartan/hidroklorotiazid u kombinaciji
Od 898 hipertenzivnih bolesnika koji su primali različite doze irbesartana/hidroklorotiazida (raspon: od 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg) u placebom kontroliranim kliničkim studijama, u 29,5% bolesnika zabilježene su nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su omaglica (5,6%), umor (4,9%), mučnina/povraćanje (1,8%) i abnormalno mokrenje (1,4%). Također, u kliničkim studijama često je zabilježeno povećanje koncentracije dušika iz uree u krvi (engl. BUN; 2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina (1,1%).
U Tablici 1. prikazane su nuspojave prikupljene spontanim prijavljivanjem te u placebom kontroliranim studijama.
Učestalost dolje navedenih nuspojava definirana je na sljedeći način:
vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave prikupljene u placebom kontroliranim studijama i spontanim prijavljivanjem
Porast koncentracije BUN-a
Pretrage:
Često:
(dušik iz ureje u krvi), kreatinina i kreatinin kinaze
Manje često: Smanjenje koncentracije kalija i natrija u serumu
| Srčani poremećaji: | Manje često: | Sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem |
| Često: | Omaglica | |
| Poremećaji živčanog sustava: | Manje često: | Ortostatska omaglica |
| Nepoznato: | Glavobolja | |
| Poremećaji uha i labirinta: | Nepoznato: | Tinitus |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: | Nepoznato: | Kašalj |
| Često: | Mučnina/povraćanje | |
| Poremećaji probavnog sustava: | Manje često: | Proljev |
| Nepoznato: | Dispepsija, poremećaj okusa | |
| Često: | Abnormalnosti mokrenja | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: | Nepoznato: | Oslabljena bubrežna funkcija uključujući izolirane slučajeve bubrežnog zatajenja kod rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | Manje često: | Oticanje ekstremiteta |
| Nepoznato: | Artralgija, mijalgija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane: | Nepoznato: | Hiperkalijemija |
| Krvožilni poremećaji: | Manje često: | Crvenilo praćeno osjećajem vrućine |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | Često: | Umor |
| Poremećaji imunološkog sustava: | Nepoznato: | Reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija |
| Poremećaji jetre i žuči | Manje često:Nepoznato: | ŽuticaHepatitis, abnormalna funkcija jetre |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: | Manje često: | Seksualna disfunkcija, promjene libida |
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama lijeka: uz navedene nuspojave kombiniranog lijeka, moguće nuspojave lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva mogu biti i one prethodno prijavljene za pojedinačne komponente lijeka. Tablice 2. i 3. prikazuju nuspojave prijavljene za pojedinačne komponente lijeka Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva.
| Tablica 2. Nuspojave prijavljene samo za irbesartan | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | Manje često: | Bol u prsištu |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Nepoznato: | anemija, trombocitopenija |
| Poremećaji probavnogsustava: | Rijetko: | intestinalni angioedem |
| Poremećaji imunološkog sustava: | Nepoznato: | anafilaktička reakcija uključujući anafilaktički šok |
| Poremećaji metabolizma i prehrane: | Nepoznato: | hipoglikemija |
Tablica 3. Nuspojave (bez obzira na povezanost s lijekom) prijavljene pri primjeni samo
hidroklorotiazida
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe): | Nepoznato: | Nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica) |
| Pretrage: | Nepoznato: | Poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući hipokalijemiju i hiponatrijemiju, vidjeti dio 4.4.), hiperuricemija, glikozurija, hiperglikemija, porastkoncentracije kolesterola i triglicerida |
| Srčani poremećaji: | Nepoznato: | Srčane aritmije |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava: | Nepoznato: | Aplastična anemija, depresija koštane srži, neutropenija/agranulocitoza, Hemolitička anemija,leukopenija, trombocitopenija |
| Poremećaji živčanog sustava: | Nepoznato: | Vrtoglavica, parestezija,ošamućenost, nemir |
| Poremećaji oka: | Nepoznato: | Prolazno zamagljeni vid, ksantopsija, efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: | Vrlo rijetko:Nepoznato: | Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4)Respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem) |
| Poremećaji probavnog sustava: | Nepoznato: | Pankreatitis, anoreksija, proljev, konstipacija, iritacija želuca, sijaloadenitis, gubitak apetita |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava: | Nepoznato: | Intersticijski nefritis, bubrežnadisfunkcija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | Nepoznato: | Anafilaktičke reakcije, toksična epidermalna nekroliza, nekrotizirajući angitis (vaskulitis, kožni vaskulitis), kožne reakcije slične eritemskom lupusu, reaktivacija kožnog eritemskog lupusa, reakcije fotoosjetljivosti,osip, urtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | Nepoznato: | Slabost, mišićni spazam |
| Krvožilni poremećaji: | Nepoznato: | Posturalna hipotenzija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | Nepoznato: | Vrućica |
| Poremećaji jetre i žuči: | Nepoznato: | Žutica (intrahepatička kolestatskažutica) |
| Psihijatrijski poremećaji: | Nepoznato: | Depresija, poremećaji spavanja |
Nuspojave hidroklorotiazida ovisne o dozi (poglavito poremećaj elektrolita) mogu postati izraženije
prilikom titriranja doze hidroklorotiazida.
Opis izabranih nuspojava
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V
Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja kombinacijama irbesartana i hidroklorotiazida. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu koje je prošlo od uzimanja lijeka i o težini simptoma. Preporučene mjere uključuju poticanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Često je potrebno mjeriti razinu elektrolita i kreatinina u serumu. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika je potrebno položiti u ležeći položaj i brzo mu dati nadomjeske za natrij i volumen.
Najčešće očekivane manifestacije predoziranja irbesartanom su hipotenzija i tahikardija; također se
može pojaviti bradikardija.
Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s manjkom elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može izazvati spazam mišića i/ili pojačati srčane aritmije koje se mogu pojaviti uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.
Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom. Nije utvrđeno u kojoj se mjeri hidroklorotiazid uklanja
hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Irbesartan/Hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg
Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije ATK oznaka: C09D A04
Mehanizam djelovanja
Irbesartan/Hidroklorotiazid Teva je kombinacija irbesartana, antagonista receptora angiotenzina II i hidroklorotiazida, tiazidskog diuretika. Kombinacija ovih sastojaka ima povećani antihipertenzivni učinak te izrazitije smanjuje krvni tlak nego svaka komponenta zasebno.
Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (podtip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili način sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) dovodi do povećanja razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanja koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama, u bolesnika bez rizika od poremećaja ravnoteže elektrolita, irbesartan u monoterapiji ne utječe značajno na razinu serumskog kalija (vidjeti dio 4.4. i 4.5).
Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin II, te degradira bradikinin u
neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.
Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Nije potpuno poznat mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazidskih diuretika. Tiazidi djeluju na mehanizam reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, izravno pojačavajući izlučivanje natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida smanjuje volumen plazme, pojačava aktivnost renina u plazmi, pojačava sekreciju aldosterona, s posljedičnim pojačanim gubitkom kalija i bikarbonata mokraćom te sniženjem koncentracije kalija u serumu. Pretpostavka je da istodobna primjena irbesartana, blokadom sustava
renin-angiotenzin-aldosteron, utječe na sprječavanje gubitka kalija povezanog s primjenom tih diuretika. S hidroklorotiazidom početak diureze nastupa nakon 2 sata, vršni učinak postiže se nakon 4 sata, dok djelovanje traje 6-12 sati.
Kombinacija hidroklorotiazida i irbesartana dodatno smanjuje krvni tlak, ovisno o dozi, u njihovom terapijskom rasponu doza. Dodatak 12,5 mg hidroklorotiazida dozi od 300 mg irbesartana jedanput na dan bolesnicima koji nisu odgovarajuće kontrolirani sa 300 mg irbesartana u monoterapiji doveo je do daljnjeg smanjenja dijastoličkog krvnog tlaka (u usporedbi s placebom) za 6,1 mm Hg u vrijeme najniže koncentracije u krvi (24 sata nakon uzimanja doze). Kombinacija 300 mg irbesartana i
12,5 mg hidroklorotiazida dovela je do sveukupnog sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka
(korigiranim za rezultate placebo skupine) za 13,6/11,5 mm Hg.
Ograničeni klinički podaci (7 od 22 bolesnika) upućuju na mogućnost da se bolesnicima čiji krvni tlak nije kontroliran kombinacijom doze od 300 mg/12,5 mg, tlak može kontrolirati povećanjem doze do 300 mg/25 mg. U tih je bolesnika pojačan učinak na snižavanje krvnog tlaka zabilježen za sistolički i za dijastolički krvni tlak (13,3 odnosno 8,3 mm Hg).
U bolesnika s blagom do srednje teškom hipertenzijom doza od 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidroklorotiazida jedanput na dan dovela je do sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 12,9/6,9 mm Hg (korigirano za rezultate placebo skupine) u vrijeme najniže koncentracije u krvi (24 sata nakon uzimanja doze). Vrhunac djelovanja nastupa nakon 3-6 sati. Na osnovi ambulantnih mjerenja krvnog tlaka, utvrđeno je da kombinacija od 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidroklorotiazida jednom na dan uzrokuje konzistentno smanjenje krvnog tlaka u periodu od 24 sata, s prosječnim
24-satnim smanjenjem sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka (korigiranim za rezultate placebo skupine) od 15,8/10,0 mm Hg. Na osnovi ambulantnih mjerenja krvnog tlaka, učinci najniže i najviše koncentracije pri primjeni irbesartana/hidroklorotiazida 150 mg/12,5 mg iznosili su 100%. Učinci najniže i najviše koncentracije na sniženje krvnog tlaka nakon primjene irbesartana/hidroklorotiazida u dozama od 150 mg/12,5 mg, odnosno 300 mg/12,5 mg, prema mjerenjima manžetom za vrijeme kontrolnog pregleda, iznosili su 68%, odnosno 76%. Ti su učinci zabilježeni tijekom 24 sata bez prekomjernog sniženja krvnog tlaka pri vršnoj koncentraciji i sukladni su sa sigurnim i učinkovitim sniženjem krvnog tlaka u intervalu jednokratne dnevne primjene.
Bolesnicima čiji se tlak ne može učinkovito kontrolirati samo sa 25 mg hidroklorotiazida, dodatak irbesartana omogućuje dodatno smanjenje sistoličkog/dijastoličkog tlaka (korigirano za placebo) za prosječno 11,1/7,2 mmHg.
Učinak irbesartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na sniženje krvnog tlaka vidljiv je nakon prve doze, značajno prisutan tijekom 1-2 tjedna, a maksimalan učinak nastupa nakon 6-8 tjedana. U dugoročnim studijama praćenja, učinak kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid održao se kroz više od godinu dana. Iako nisu provedene specifične studije s irbesartanom/hidroklorotiazidom, ni s irbesartanom niti s hidroklorotiazidom nije primijećen povratak veće hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).
Nije proučavan učinak kombinacije irbesartana i hidroklorotiazida na morbiditet i mortalitet. Epidemiološke su studije pokazale da dugoročno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ne postoji razlika u terapijskom odgovoru bolesnika na irbesartan/hidroklorotiazid s obzirom na spol i dob. Kao što je to slučaj i s drugim lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin, osobe crne rase koje boluju od hipertenzije imaju znatno slabiji odgovor na monoterapiju irbesartanom. Kad se irbesartan primjeni zajedno s malom dozom hidroklorotiazida (primjerice 12,5 mg na dan), antihipertenzivni učinak u crnaca približava se učinku kod drugih rasa.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinkovitost i sigurnost primjene irbesartana/hidroklorotiazida kao inicijalne terapije za tešku hipertenziju (dijastolički tlak u sjedećem položaju ≥ 110 mmHg) ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom, u trajanju od 8 tjedana, s paralelnom skupinom. Randomizirano je ukupno 697 bolesnika, u omjeru 2:1, u skupinu koja je primala kombinaciju irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg i u skupinu koja je primala irbesartan 150 mg. Nakon jednog tjedna doze su sustavno forsirano titrirane (prije procjene odgovora na nisku dozu) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg, odnosno irbesartan 300 mg.
Ispitivanje je uključivalo 58% muškaraca. Srednja dob bolesnika bila je 52,5 godina; 13% ispitanika bilo je u dobi od 65 godina ili više, a samo 2% u dobi od 75 godina ili više. Od šećerne bolesti bolovalo je 12% bolesnika, 34% ih je imalo hiperlipidemiju, a najčešće kardiovaskularno stanje bila je stabilna angina pektoris i to u 3,5% sudionika.
Primarni cilj studije bio je usporediti omjer bolesnika čiji je dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju bio kontroliran (< 90 mmHg) u 5. tjednu liječenja. Pri najnižoj koncentraciji lijeka u krvi, 47,2% bolesnika koji su primali kombinaciju irbesartan/hidroklorotiazid postiglo je dijastolički tlak < 90 mmHg, u usporedbi sa 33,2% bolesnika koji su primali irbesartan (p<0,0005). Prosječna početna vrijednost krvnog tlaka bila je približno 172/113 mmHg u svakoj skupini, a smanjivanje sistoličkog/dijastoličkog tlaka u sjedećem položaju u pet tjedana iznosilo je 30,8/24,0 mmHg za irbesartan/hidroklorotiazid te 21,1/19,3 mmHg za irbesartan (p < 0,0001).
Vrste i incidencije nuspojava prijavljenih za bolesnike liječene kombinacijom bile su slične profilu nuspojava u bolesnika na monoterapiji. Tijekom osmotjednog liječenja nije bilo prijavljenih slučajeva sinkope niti u jednoj od skupina. U skupini podvrgnutoj kombiniranoj terapiji bilo je 0,6% bolesnika s hipotenzijom i 2,8% bolesnika s omaglicom kao nuspojavama, dok je taj postotak u skupini na monoterapiji iznosio 0% za hipotenziju i 3,1% za omaglicu.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u
bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8629 slučajeva SCC-a usklađenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu:
633 slučaja raka usana usklađeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
Istodobna primjena hidroklorotiazida i irbesartana ne utječe na farmakokinetiku bilo kojeg od njih. Apsorpcija
Irbesartan i hidroklorotiazid su oralno aktivne tvari i ne zahtijevaju biotransformaciju da bi bile djelotvorne. Nakon peroralne primjene irbesartana/hidroklorotiazida apsolutna oralna bioraspoloživost je 60- 80% za irbesartan, odnosno 50-80% za hidroklorotiazid. Hrana ne utječe na bioraspoloživost irbesartana/hidroklorotiazida. Vršnu koncentraciju u plazmi nakon peroralne primjene irbesartan postiže za 1,5-2 sata, a hidroklorotiazid za 1-2,5 sata.
Distribucija
Oko 96% irbesartana veže se za proteine u plazmi, sa zanemarivim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije irbesartana je 53-93 litre. Za proteine u plazmi veže se 68% hidroklorotiazida, a njegov prividni volumen distribucije iznosi 0,83-1,14 l/kg.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika irbesartana je linearna i proporcionalna dozi u rasponu doza od 10 do 600 mg. Manje nego proporcionalan porast oralne apsorpcije uočen je pri dozama većima od 600 mg; mehanizam tog porasta nije poznat. Sveukupni tjelesni klirens iznosi 157 -176, a bubrežni 3 – 3,5 ml/min. Terminalno poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11 – 15 sati. Dinamička ravnoteža koncentracije u plazmi postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene ponovljenih doza jedanput na dan. U jednom su ispitivanju zabilježene nešto više koncentracije irbesartana u plazmi u bolesnica s hipertenzijom. Nije, međutim, bilo razlika glede poluvijeka i akumulacije irbesartana. Nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih (≥ 65 godina) nego u mlađih bolesnika (18 do 40 godina). Međutim, terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Srednja vrijednost poluvijeka hidroklorotiazida u plazmi je u rasponu je od 5 do 15 sati.
Biotransformacija
Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radiokativnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan. Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro studije upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.
Eliminacija
Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon peroralne ili i.v. primjene 14C irbesartana oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana. Hidroklorotiazid se ne metabolizira, ali se brzo izlučuje iz organizma putem bubrega. Najmanje 61% oralno primijenjene doze eliminira se nepromijenjeno unutar 24 sata. Hidroklorotiazid prolazi placentalnu, ali ne i krvno-moždanu barijeru te se izlučuje u majčino mlijeko.
Oštećena funkcija bubrega
U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom. U bolesnika čiji je klirens kreatinina < 20 ml/min, zabilježeno je da se poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida povisi na 21 sat.
Oštećena funkcija jetre
U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja na bolesnicima s teško oštećenom funkcijom jetre.
Farmaceutski podaci - Irbesartan/Hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg
Jezgra tablete:
povidon
kukuruzni škrob, prethodno geliran poloksamer 188
celuloza, mikrokristalična
karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Film ovojnica tablete od
150 mg/12,5 mg i 300 mg/12,5 mg:
hipromeloza titanijev dioksid
polietilenglikol 6000 (makrogol)
polietilenglikol 400 (makrogol) željezov oksid, crveni
željezov oksid, žuti željezov oksid, crni
Film ovojnica tablete od 300 mg/25 mg:
hipromeloza titanijev dikoksid
polietilenglikol 6000 (makrogol) polietilen glikol 400 (makrogol) željezov oksid, crveni
indigotin (Indigo carmine aluminium lake FD&C plava #2) željezov oksid, crni
Bijeli, neprozirni PVC-PVdC – aluminijski blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Aluminij – aluminij blisteri: Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.
Bijeli, neprozirni PVC-PVdC – aluminijski blisteri ili aluminij – aluminij blisteri. Pakiranja od 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.
Pakiranje od 50 x 1 filmom obloženom tabletom u perforiranim blisterima djeljivi na jedinične doze.
Pakiranje od 28 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima u kalendarskom pakiranju.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.