Zoledronatna kiselina Mylan 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

• Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški zahvat na kosti ili hiperkalcemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

• Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom.

Zoledronatnu kiselinu Mylan bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Mylan potrebno je dati uputu o lijeku i karticu-podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti iznosi 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati peroralni dodatak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg Zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega zoledronatnom kiselinom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje zoledronatnom kiselinom u bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule.

Zoledronatna kiselina ne preporučuje se u bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza zoledronatne kiseline (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min) Preporučena doza zoledronatne kiseline*

> 60 4,0 mg zoledronatne kiseline

50-60 3,5 mg* zoledronatne kiseline

40-49 3,3 mg* zoledronatne kiseline

30-39 3,0 mg* zoledronatne kiseline

*Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze zoledronatne kiseline, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

• povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l),

• povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

  U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kad se kreatinin vratio na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje zoledronatnom kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

  Način primjene

  Za intravensku primjenu.

  Zoledronatnu kiselinu Mylan 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju, dodatno razrijeđenu u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

  U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze zoledronatne kiseline (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

  Upute za pripremu sniženih doza Zoledronatne kiseline Mylan

  Izvucite odgovarajući volumen potrebnog koncentrata na sljedeći način:

• 4,4 ml za dozu od 3,5 mg

• 4,1 ml za dozu od 3,3 mg

• 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Izvučenu količinu koncentrata treba dodatno razrijediti u 100 ml sterilne otopine za injekciju 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida ili 5%-tne m/V otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Koncentrat Zoledronatne kiseline Mylan ne smije se miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione, kao što je otopina Ringerovog laktata, i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina putem zasebnog infuzijskog sustava.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene zoledronatne kiseline.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u

  dijelu 6.1.

• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene zoledronatne kiseline kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Zoledronatna kiselina Mylan sadrži istu djelatnu tvar kao i lijekovi indicirani za liječenje osteoporoze i Pagetove bolesti kostiju. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom

Mylan ne smiju se istovremeno liječiti takvim lijekovima ili bilo kojim drugim bisfosfonatom, budući da nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja zoledronatnom kiselinom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Zabilježena je povezanost zoledronatne kiseline s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronatnom kiselinom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tijekom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatne kiseline u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze zoledronatne kiseline. Nakon početka liječenja bolesnika s metastazama u kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu zoledronatne kiseline. S primjenom zoledronatne kiseline smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje Zoledronatnom kiselinom smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥ 265 μmol/l ili

≥ 3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom. Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet i literatura ukazuju na veću učestalost prijavljivanja osteonekroze čeljusti na temelju tipa tumora (uznapredovali rak dojke, multipli mijelom). Ispitivanje je pokazalo da je učestalost osteonekroze čeljusti bila viša u bolesnika s mijelomom u usporedbi s ostalim vrstama raka (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Kod procjene individualnog rizika za osteonekrozu čeljusti (ONČ) moraju se uzeti u obzir slijedeći čimbenici rizika:

• Jačina bisfosfonata (veći rizik za vrlo jake spojeve), put primjene (veći rizik kod parenteralne

  primjene) i kumulativna doza bisfosfonata.

• Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

• Istodobna terapija: kemoterapija, inhibitori angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.

• Anamneza bolesti zubi, loša higijena usta, periodontalna bolest, invazivni stomatološki zahvati (npr. vađenje zuba) i slabo prianjajuće zubne proteze

Tijekom liječenja Zoledronatnom kiselinom Mylan sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.

Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih zoledronatnom kiselinom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja zoledronatnoj kiselini ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima zabilježeni su atipični suptrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom zabilježeni su slučajevi hipokalcemije. Kao posljedica teške hipokalcemije zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju). Zabilježeni su slučajevi teške hipokalcemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može ugroziti život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Zoledronatna kiselina Mylan sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

U kliničkim se ispitivanjima zoledronatna kiselina primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se zoledronatna kiselina primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se zoledronatna kiselina primjenjuje u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s antiangiogenim lijekovima jer je primjećena veća incidencija osteonekroze čeljusti u bolesnika koji su istovremeno liječeni tim lijekovima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zoledronatna kiselina ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zoledronatna kiselina

kontraindicirana je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

Nuspojave poput omaglice i somnolencije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja Zoledronatne kiseline Mylan upravlja vozilima i radi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primanja zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalosti svakog pojedinog utvrđenog rizika navedene su u tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u tablici 1 prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene

najčešće nuspojave:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina povezuje se s prijavama poremećaja funkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti primjene zoledronatne kiseline iz registracijskih ispitivanja za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja funkcije bubrega povezana sa zoledronatnom kiselinom (nuspojava) na sljedeći način: multipli mijelom (3,2%), karcinom prostate (3,1%), karcinom dojke (4,3%), karcinom pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja zoledronatne kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su zabilježeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo.

Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) kod bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima zoledronatne kiseline, uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od

4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova Vrijeme nastupa je ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline, a reakcija se još zove “sindrom nalik gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan poznati rizik pri korištenju zoledronatne kiseline kod odobrenih indikacija. Na temelju razmotrenih slučajeva za vrijeme kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište, sakupljeno je dovoljno dokaza koji podupiru povezanost terapije zoledronatnom kiselinom sa zabilježenim slučajevima hipokalcemije i posljedičnog razvoja srčane aritmije. Nadalje, postoje dokazi povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja zabilježenih u tim slučajevima koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji

serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.