Almirincomb je indiciran kao supstitucijska terapija za liječenje hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti u bolesnika u kojih je već postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom perindoprila i amlodipina u odgovarajućim dozama.

Doziranje

Odrasli

Primjenjuje se jedna tableta dnevno, preporučljivo ujutro prije obroka.

Fiksna kombinacija doza nije namijenjena za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebna promjena doze, odgovarajuću dozu potrebno je titrirati jednokomponentnim lijekovima s perindoprilom i amlodipinom, a zatim ponovno uvesti kombinaciju odgovarajućih jačina.

Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega i starije osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

U starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem bubrega smanjeno je izlučivanje perindoprilata. Stoga je potrebno uključiti učestalo mjerenje kreatinina i kalija u uobičajeno praćenje bolesnika.

Primjena Almirincomba u bolesnika s klirensom kreatinina <60 ml/min nije prikladna.

Promjene koncentracije amlodipina u plazmi ne koreliraju sa stupnjem zatajenja bubrega. Amlodipin se u osoba s oštećenom funkcijom bubrega može primijeniti u normalnim dozama.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Nije utvrđen način doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, stoga Almirincomb treba primjenjivati s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost odvojene i kombinirane primjene perindoprila i amlodipina u pedijatrijskoj populaciji do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1. i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju te se primjena lijeka u ovoj populaciji ne preporučuje.

Način primjene

Lijek se uzima peroralno.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sve navedene kontraindikacije vezane uz pojedine djelatne tvari lijeka odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Almirincombu.

Vezano za perindopril

Preosjetljivost na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor.

Pojava angioedema povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5).

Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Vezano za amlodipin

Teška hipotenzija.

Preosjetljivost na amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin.

Šok, uključujući kardiogeni šok.

Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoze aortalnog zaliska).

Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Sva navedena upozorenja i mjere opreza vezana uz pojedine djelatne tvari lijeka odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Almirincombu.

Vezano za perindopril

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima potrebno je terapiju Almirincombom odmah prekinuti te uvesti i provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je edem ograničen na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem grkljana može imati smrtni ishod. U slučaju da su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što može dovesti do opstrukcije dišnih putova, potrebno je odmah pružiti hitnu medicinsku pomoć. Ona može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik treba biti pod strogim medicinskim nadzorom sve do potpunog i trajnog prestanka simptoma.

Bolesnici s osobnom anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik za pojavu angioedema uz terapiju ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.3).

Rijetke su prijave intestinalnog angioedema u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. U ovih bolesnika javljala se bol u abdomenu (s mučninom i povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Intestinalni angioedem je dijagnosticiran pretragama među kojima su CT abdomena te ultrazvuk, ili tijekom kirurške operacije, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorom. Intestinalni angioedem potrebno je uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s oštećenjem ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s vildagliptinom

Istodobna primjena ACE inhibitora s vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja vildagliptina u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom

Istodobna primjena lijeka sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotrila) i ACE inhibitora može također povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.5). Shodno tome, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika prije uvođenja NEP inhibitora (npr. racekadotrila) u bolesnika koji uzimaju perindopril.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore rijetko su zabilježeni slučajevi životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće dekstran sulfatom. Ove reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom liječenja ACE inhibitorima prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabilježeni su slučajevi anafilaktoidnih reakcija tijekom postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, poput pčela i osa) u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U tih bolesnika ove su reakcije bile izbjegnute ukoliko je terapija ACE inhibitorima bila privremeno obustavljena, ali su se ponovo javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija

Neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljivane su u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s urednom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril je potrebno primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a istovremenom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka bolesnika. ACE- inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se u njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Liječenje ACE-inhibitorima ne smije se uvesti za vrijeme trudnoće. Osim ako se daljnja primjena ACE- inhibitora ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju ovu terapiju zamijeniti nekom drugom antihipertenzivnom terapijom za koju je utvrđen povoljniji sigurnosni profil u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE-inhibitorom potrebno je prekinuti i, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Mjere opreza

Hipotenzija

ACE-inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, a vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Za vrijeme liječenja Almirincombom, u bolesnika s visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, potrebno je pratiti krvni tlak, bubrežnu funkciju i serumske koncentracije kalija.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi značajniji pad krvnog tlaka mogao dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i po potrebi dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje slijedeće doze, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se nakon povećanja intravaskularnog volumena povisi i krvni tlak.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca koji imaju uredan ili niži krvni tlak, tijekom primjene perindoprila sistemski krvni tlak može se dodatno sniziti. Taj je učinak predviđen i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti primjenu perindoprila.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Kao i druge ACE-inhibitore i perindopril je potrebno oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. stenozom aorte ili hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) potrebna je kontrola razine kalija i kreatinina tijekom uobičajenog medicinskog praćenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U nekih je bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada postoji samo jedan bubreg, pri liječenju ACE-inhibitorima uočen porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U nekih je bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno,

osobito ako je perindopril primjenjivan istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Može biti potrebno smanjiti dozu i/ili obustaviti primjenu diuretika i/ili perindoprila.

Zatajenje jetre

U rijetkim slučajevima primjena ACE-inhibitora bila je povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore javi žutica ili značajan porast vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je prekinuti liječenje ACE-inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Rasa

ACE-inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne (negroidne) rase negoli u bolesnika ostalih rasa. Kao i ostali ACE-inhibitori i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Prijavljeni su slučajevi kašlja pri uzimanju ACE-inhibitora. U karakterističnom slučaju, on nije produktivan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE-inhibitora potrebno je uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije tvarima (anesteticima) koje uzrokuju hipotenziju, kombinacija perindoprila i amlodipina može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Stoga je liječenje potrebno prekinuti dan prije kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija te se ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, moguće ju je korigirati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE-inhibitorima, uključujući perindopril. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, dob (>70 godina), šećernu bolest, hipoaldosteronizam, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu dekompenzaciju srca, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol također poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primjena pripravaka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. U slučaju da se istodobna primjena perindoprila s bilo kojim ranije navedenim pripravcima smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE-inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s transplantiranim bubregom:

Nema iskustva s primjenom perindoprila u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.

Bolesnici na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika na dijalizi uz korištenje visoko protočnih membrana istodobno liječenih ACE-inhibitorom. U tih je bolesnika potrebno razmotriti primjenu neke druge vrste membrane za dijalizu ili neke druge klase antihipertenzivnog lijeka.

Stabilna bolest koronarnih arterija:

Ako se tijekom prvog mjeseca liječenja perindoprilom javi epizoda nestabilne angine pektoris (značajnija ili ne), potrebno je pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja.

Vezano za amlodipin

Mjere opreza

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nisu utvrđene u hipertenzivnim krizama.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno, a vrijednosti AUC-a su povišene. Preporuke za doziranje nisu još utvrđene, stoga se amlodipin mora uvesti u najnižoj dozi. Liječenje amlodipinom u ovih se bolesnika mora provoditi uz oprez te pažljivo praćenje kod uvođenja i povećavanja doze.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Liječenje bolesnika sa zatajenjem srca potrebno je provoditi s oprezom. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina (PRAISE-2) u koje su bili uključeni bolesnici s teškim zatajivanjem srca (NYHA III i IV razreda) neishemijske etiologije, liječenje amlodipinom bilo je povezano s većim brojem prijava pulmonalnog edema unatoč izostanku značajne razlike u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Starije osobe

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega:

Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može primijeniti u normalnim dozama. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila i amlodipina s litijem, diureticima koji štede kalij kao ni sa dodacima kalija te dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Vezano za perindopril

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena lijeka sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE povećava rizik nastanka angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze perindoprila. Primjena perindoprila smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Aliskiren

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Rizik od povećane učestalosti nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) imaju povećani rizik za nastanak hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj se rizik može povećati uz istodobnu primjenu s racekadotrilom (lijek za liječenje akutnog proljeva).

Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a mogu imati povećan rizik za nastanak angioedema (vidjeti dio 4.4)

Vildagliptin

Istodobna primjena ACE inhibitora s vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4)

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Premda serumski kalij obično ostaje u granicama referentnih vrijednosti, u nekih se bolesnika liječenih perindoprilom može javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren i amilorid), dodaci kalija i nadomjesci soli koji sadržavaju kalij mogu značajno povisiti razinu serumskog kalija. Stoga se kombinacija perindoprila s tim lijekovima ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je, zbog dokazane hipokalijemije, istodobna primjena ipak indicirana, lijekove treba davati oprezno i uz čestu provjeru razine serumskog kalija.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti (jake neurotoksičnosti) pri istodobnoj primjeni litija i ACE-inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući aspirin ≥ 3 g/dan:

Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima te neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Istodobna primjena ACE- inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i moguće akutno zatajenje bubrega te do porasta razine kalija, osobito u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju potrebno je primjenjivati s oprezom, osobito u starijih bolesnika. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te je potrebno razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i periodički tijekom liječenja.

Antidijabetici (inzulin, hipoglikemijski sulfonamidi):

Uporaba inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima može povećati hipoglikemijski učinak kod dijabetičara koji primaju inzulinsku terapiju ili terapiju hipoglikemijskim sulfonamidima. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti

Diuretici

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzivnog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE-inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE-inhibitora, uključujući i perindopril.

Vezano za amlodipin

Istodobna primjena se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

U životinja su zabilježeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtjeva poseban oprez

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze. Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti

Učinak amlodipina na sniženje krvnog tlaka je aditivan drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika, što dovodi do pojačanog antihipertenzivnog učinka.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primjenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina u bolesnika liječenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Istodobna primjena koja zahtjeva poseban oprez

Baklofen

Jačanje antihipertenzivnog učinka. Potrebna je kontrola krvnog tlaka i bubrežne funkcije te prilagodba doze antihipertenziva po potrebi.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti

Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori

Istodobna primjena ovih lijekova može pojačati hipotenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, tu primjenu treba oprezno razmotriti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin)

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije

Amifostin

Može pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir učinak perindoprila i amlodipina na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena ovog lijeka tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena ovog lijeka kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina ne preporučuje se tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina.

Trudnoća

Vezano za perindopril

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće nisu jednoznačni, međutim, mali se rizik ne može isključiti. Osim u slučaju da je nastavak liječenja ACE- inhibitorom neophodan, bolesnice koji planiraju trudnoću trebaju ovu terapiju zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim lijekom kojem je sigurnosni profil u trudnoći utvrđen. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima potrebno je odmah obustaviti te, ako je prikladno, prijeći na liječenje drugim lijekom.

Izloženost ACE-inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti u ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu

toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). U slučaju izloženosti ACE- inhibitorima u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuju se pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale ACE-inhibitore potrebno je pažljivo pratiti radi pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji alternativni lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz perindopril

Budući da nema podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje lijekovima koji imaju ustanovljen sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio od primijenjene doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja amlodipinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci o potencijalnom učinku amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednoj studiji na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Amlodipin može imati manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici imaju omaglicu, glavobolju, umor, iscrpljenost ili mučninu, njihova sposobnosti reagiranja može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Perindopril

Sigurnosni profil perindoprila u skladu je sa sigurnosnim profilom ACE inhibitora. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: omaglica, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalna bol, konstipacija, proljev, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, grčevi mišića i astenija.

Amlodipin

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom liječenja su somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, navale vrućine, bol u trbuhu, mučnina, oticanje gležnjeva, edem i umor.

Tablični prikaz nuspojava

Za vrijeme primjene perindoprila ili amlodipina zabilježene su sljedeće nuspojave koje su dalje u tekstu navedene odvojeno, te klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može utvrditi na temelju dostupnih podataka).

*Učestalost izračunata temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene spontanim prijavljivanjem

Dodatne informacije vezane uz amlodipin

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidnog sindroma tijekom primjene blokatora kalcijevih kanala.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju kombinacijom perindoprila i amlodipina u ljudi. Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom su ograničeni.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati

prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnim refleksnom tahikardijom. Zabilježeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sistemske hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta te praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Ako primjena vazokonstriktora nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim je slučajevima u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina u dozi od 10 mg smanjila je brzinu njegove apsorpcije. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Podaci o predoziranju perindoprilom u ljudi su ograničeni.

Među simptome povezane s predoziranjem ACE-inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, treba razmotriti davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba kontinuirano provjeravati vitalne znakove te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.