Lysodren 500 mg tablete

Simptomatsko liječenje uznapredovalog (neresektabilnog, metastatskog ili relapsnog) karcinoma kore nadbubrežne žlijezde.

Učinak Lysodrena na nefunkcionalne karcinome kore nadbubrežne žlijezde nije ustanovljen.

Liječenje mora započeti i pratiti liječnik specijalist s odgovarajućim iskustvom. Doziranje

Liječenje odraslih je potrebno započeti s 2 – 3 g mitotana dnevno i postupno povećavati (npr. u razmacima od dva tjedna) dok razina mitotana u plazmi ne dostigne terapijski prozor 14 – 20 mg/l.

Ako treba hitno kontrolirati simptome Cushingovog sindroma u bolesnika u kojih su simptomi jako izraženi, potrebne početne doze mogu biti više, između 4 – 6 g dnevno, a dnevna doza se povisuje češće (npr. svaki tjedan). Općenito se ne preporučuje početna doza viša od 6 g dnevno.

Prilagođavanje doze, praćenje i prekid primjene

Cilj prilagođavanja doze je dostizanje terapijskog prozora (razina mitotana u plazmi 14 – 20 mg/l) što osigurava najpovoljniju uporabu Lysodrena uz prihvatljivu sigurnost. Prema nekim podacima razine mitotana u plazmi iznad 14 mg/l mogu rezultirati povećanom djelotvornošću (vidjeti dio 5.1). Razine mitotana u plazmi više od 20 mg/l mogu biti povezane s teškim neželjenim učincima, uključujući neurološku toksičnost, i ne pružaju dodatnu korist u smislu djelotvornosti lijeka, stoga ovaj prag ne smije biti prekoračen. Stoga je razine mitotana u plazmi potrebno kontrolirati u svrhu prilagodbe doze Lysodrena i izbjegavanja dostizanja toksičnih razina. Za više informacija o testiranju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7.).

Doziranje treba prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju razina mitotana u plazmi i kliničke tolerancije sve dok razina mitotana u plazmi ne dostigne terapijski prozor od 14 – 20 mg/l. Ciljna koncentracija u plazmi obično se dostiže unutar razdoblja od 3 do 5 mjeseci.

Razine mitotana u plazmi moraju se odrediti nakon svake prilagodbe doze i u čestim razmacima (npr.

svaka dva tjedna) sve do dostizanja najpovoljnije doze održavanja. Kada se koristi veća početna doza kontrole moraju biti znatno češće (npr. svaki tjedan). Treba uzeti u obzir da prilagodba doze ne izaziva neposredne promjene razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4). Osim toga, nakon dostizanja doze održavanja razine mitotana u plazmi je potrebno redovito kontrolirati (npr. jednom mjesečno) zbog nakupljanja u tkivu.

Redovite kontrole razina mitotana u plazmi (npr. svaka dva mjeseca) su također potrebne nakon prekida liječenja. Liječenje može biti nastavljano kada razine mitotana u plazmi budu u rasponu između 14 – 20 mg/l. Zbog produljenog poluvijeka, značajne koncentracije u serumu mogu se biti prisutne tjednima nakon prekida liječenja.

Ako se pojave ozbiljne nuspojave kao što je neurotoksičnost, liječenje mitotanom može biti potrebno privremeno prekinuti. U slučaju blage toksičnosti dozu treba smanjiti do dostizanja maksimalne doze podnošenja.

Liječenje Lysodrenom treba nastaviti dok se god primjećuje klinička korist. Liječenje treba trajno prekinuti ako nakon 3 mjeseca primjene najpovoljnijih doza klinička korist nije vidljiva.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene u djece je ograničeno.

Doziranje mitotana u pedijatriji nije točno određeno no čini se jednakim kao u odraslih uz prilagođavanje prema tjelesnoj površini.

Liječenje u djece i adolescenata treba započeti s 1,5 do 3,5 g/m²/dnevno s ciljem dostizanja

4 g/m²/dnevno. Razine mitotana u plazmi treba kontrolirati kao u odraslih, osobito pažljivo kada se dostigne razina u plazmi od 10 mg/l jer može biti primijećen brzi rast razina u plazmi. Nakon 2 do 3 mjeseca doza se može smanjiti sukladno razinama mitotana u plazmi ili u slučaju ozbiljne toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. Kako se mitotan uglavnom metabolizira u jetri, u slučaju oštećenja funkcije jetre očekuje se povećanje razina mitotana u plazmi. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre uporaba mitotana se ne preporučuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funckije jetre potreban je oprez i redovito nadziranje funkcije jetre. U tih bolesnika se posebno preporučuje kontrola razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uporaba mitotana se ne preporučuje, a u slučajevima blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega potreban je oprez. U tih bolesnika se posebno preporučuju kontrole razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

U starijih bolesnika nema iskustva s uporabom mitotana te su podaci nedovoljni za davanje preporuke o doziranju u ovoj skupini. U tih bolesnika potreban je oprez, te se posebno preporučuju česte kontrole razina mitotana u plazmi.

Način primjene

Ukupna dnevna doza može biti podijeljena u dvije ili tri doze kako odgovara bolesniku. Tabletu treba uzeti s čašom vode tijekom obroka hrane bogate mastima (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da ne uzimaju tablete koje pokazuju znakove oštećenja, a njegovatelje da nose rukavice za jednokratnu uporabu kada upotrebljavaju tablete.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istovremena uporaba sa spironolaktonom (vidjeti dio 4.5).

Prije početka liječenja: Prije početka liječenja mitotanom kirurški je potrebno ukloniti velike metastatske mase u što većem obimu kako bi se smanjio rizik infarkta i krvarenja u tumor zbog brzog citotoksičnog učinka mitotana.

Rizik insuficijencije nadbubrežne žlijezde: Svi bolesnici s nefunkcionalnim tumorima i 75% bolesnika s funkcionalnim tumorima pokazuju znakove insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Stoga u tih bolesnika može biti potrebno nadomjestiti steroidne hormone. Kako mitotan povisuje u plazmi razine proteina koji vežu steroidne hormone, za najpovoljnije doziranje nadomjestka steroidnih hormona potrebno je odrediti slobodni kortizol i kortikotropin (ACTH) (vidjeti dio 4.8). Nedostatak glukokortikoida je češći, ali nedostatak mineralokortikoida također može biti prisutan te će nadomjesnu steroidnu terapiju možda trebati prilagoditi u skladu s tim.

Šok, teška ozljeda ili infekcija: Primjena mitotana treba biti prolazno prekinuta odmah kod razvoja šoka, teške ozljede ili infekcije jer primarno djeluje supresijom nadbubrežne žlijezde. U tim okolnostima treba primijeniti egzogene steroidne hormone jer suprimirana nadbubrežna žlijezda ne mora odmah započeti sekreciju steroidnih hormona. Bolesnike treba savjetovati da kontaktiraju svog liječnika odmah nakon ozljede, infekcije ili pojave bilo koje druge prateće bolesti zbog povećanog rizika akutne insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde.

Kontrola razina u plazmi: Razine mitotana u plazmi treba kontrolirati zbog prilagodbe doze mitotana, osobito ako je procijenjeno da su potrebne više početne doze. Prilagodba doze može biti potrebna za postizanje željenih terapijskih razina u prozoru između 14 - 20 mg/l i za izbjegavanje određenih nuspojava (vidjeti dio 4.2). Za više informacija o testiranju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7.).

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega: Nema dovoljno podataka koji podupiru primjenu mitotana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega potreban je oprez te se osobito preporučuju kontrole razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih mitotanom uočena je hepatotoksičnost. Uočeni su slučajevi oštećenja jetre (hepatocelularno, kolestatsko i mješovito) i autoimunog hepatitisa. Redovito treba provoditi testove jetrene funkcije (razine alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina i alkalne fosfataze [AF]), osobito tijekom prvih mjeseci liječenja ili kada je potrebno povećanje doze. Ako su vrijednosti AST-a i/ili ALT-a povišene > 5 x gornja granica normale (GGN) ili je vrijednost AF-a ili bilirubina > 2 x GGN, postoji rizik od oštećenja/zatajenja jetre. U tom slučaju, liječenje Lysodrenom treba prekinuti. Liječenje se može nastaviti prema odluci liječnika ovisno o težini događaja kao i kliničkog stanja bolesnika.

Poremećaji metabolizma i prehrane: Bez obzira na dozu Lysodrena, trigliceride treba redovito pratiti, osobito u bolesnika s dislipidemijom ili rizikom od dislipidemije (kao što su metabolički sindrom, zlouporaba alkohola, prehrana s visokim udjelom masti...). U slučaju teške hipertrigliceridemije, može se razmotriti terapija za snižavanje triglicerida i prekid uzimanja Lysodrena, jer je teška hiperlipidemija potencijalni uzročnik akutnog pankreatitisa.

Nakupljanje mitotana u tkivima: Masno tkivo može djelovati kao spremnik mitotana rezultirajući produljenim poluvijekom i mogućim nakupljanjem mitotana. Posljedično, razine mitotana mogu rasti usprkos istim dozama. Stoga je također potrebno kontrolirati razine mitotana u plazmi nakon prekida liječenja (npr. svaka dva mjeseca) zbog moguće pojave produženog otpuštanja mitotana. Oprez i

pažljivo kontroliranje razina mitotana u plazmi osobito se preporučuje tijekom liječenja bolesnika prekomjerne tjelesne težine i u bolesnika s nedavnim gubitkom tjelesne težine.

Poremećaji središnjeg živčanog sustava: Dugotrajna neprekinuta primjena visokih doza mitotana može voditi reverzibilnom oštećenju i poremećaju funkcije mozga. Procjena ponašanja i neurološka procjena moraju biti učinjeni u redovitim razmacima, osobito ako razine mitotana u plazmi prelaze 20 mg/l (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: Liječenjem mitotanom mogu biti zahvaćene sve krvne stanice. Tijekom liječenja mitotanom često se opisuju leukopenija (uključujući neutropeniju), anemija i trombocitopenija (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja mitotanom mora se kontrolirati broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita.

Vrijeme krvarenja: U bolesnika liječenih mitotanom zabilježeno je produženo vrijeme krvarenja U nekih bolesnika, vrijeme krvarenja in vitro može biti normalno, ali s patološkom agregacijom trombocita izazvanom adenozin difosfatom (ADP). Ovo treba uzeti u obzir kada se razmatra operacija (vidjeti dio 4.8).

Varfarin i antikoagulansi slični kumarinu: bolesnike na antikoagulansima sličnim kumarinu potrebno je pažljivo kontrolirati kada im se primjenjuje mitotan zbog promjene potrebne doze antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 i osobito putem citokroma 3A4: Mitotan je induktor enzima jetre i treba se koristiti s oprezom u slučaju istovremene primjene s lijekovima na koje utječe metabolizam jetre (vidjeti dio 4.5).

Žene u predmenopauzi: U toj je populaciji uočena veća incidencija nemalignih makrocista jajnika, često bilaterlanih i multiplih. Makrociste jajnika mogu biti simptomatske (npr. bol ili nelagoda u zdjelici, vaginalno krvarenje ili menstrualni poremećaji) ili asimptomatske. Zabilježena je pojava izoliranih slučajeva kompliciranih cista (torzija adneksa i prsnuće hemoragične ciste). Uočeno je poboljšanje nakon prekida uzimanja mitotana. Žene je potrebno savjetovati da zatraže medicinski savjet ako primijete ginekološke simptome kao što su krvarenje i/ili bol u zdjelici. Preporučuje se periodično praćenje jajnika ultrazvukom kod žena u premenopauzi koje se liječe mitotanom.

Pedijatrijska populacija: Tijekom liječenja mitotanom u djece i adolescenata se može primijetiti neuropsihološka retardacija. U takvim slučajevima treba ispitati rad štitne žlijezde kako bi se utvrdilo moguće oštećenje štitne žlijezde povezano s liječenjem mitotanom.

Spironolakton: Mitotan se ne smije davati u kombinaciji sa spironolaktonom jer ta djelatna tvar može spriječiti djelovanje mitotana (vidjeti dio 4.3).

Varfarin i kumarinu slični antikoagulansi: Opisano je da mitotan ubrzava metabolizam varfarina indukcijom mikrosomalnih enzima jetre dovodeći do potrebe za povišenjem doze varfarina. Stoga bolesnike na antikoagulansima sličnim kumarinu treba pažljivo kontrolirati kada im se primjenjuje mitotan zbog promjene potrebne doze antikoagulansa.

Tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450: Dokazano je da mitotan inducira citokrom P450. Stoga u plazmi mogu biti promijenjene koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450. U odsutnosti informacija o uključenim specifičnim izoenzimima P450, s oprezom treba istovremeno propisivati djelatne tvari koje se metaboliziraju tim putem kao što su između ostalih antikonvulzivi, rifabutin, rifampicin, grizeofulvin i gospina trava (Hypericum perforatum). Osobito, pokazalo se da je mitotan induktor citokroma 3A4. Stoga u plazmi mogu biti promijenjene koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma 3A4. Istovremenu primjenu djelatnih tvari koje se metaboliziraju ovim putem, kao što su između ostalog sunitinib, etopozid i midazolam, treba propisivati s oprezom, a dozu treba prilagoditi prema potrebi kada se primjenjuje s mitotanom.

Indukcija enzima vjerojatno će se nastaviti nakon prestanka liječenja mitotanom.

Lijekovi s djelovanjem na središnji živčani sustav: U visokim koncentracijama mitotan uzrokuje neželjena djelovanja na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8). Iako posebne informacije o farmakodinamičkim interakcijama u središnjem živčanom sustavu nisu dostupne o njima treba razmišljati kada se istovremeno propisuju lijekovi koji imaju sedativni učinak na središnji živčani sustav.

Hrana bogata mastima: Podaci sa različitim formulacijama mitotana upućuju da primjena s hranom bogatom mastima pojačava apsorpciju mitotana.

Protein koji veže hormone: Dokazano je da mitotan povisuje razinu proteina u plazmi koji vežu hormone (npr. globulina koji veže spolne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SBGH) i globulina koji veže kortikosteroide (engl. corticosteroid-binding globulin, CBG)). To treba uzeti u obzir kada se tumače rezultati određivanja hormona, a može rezultirati ginekomastijom.

Trudnoća

Podaci temeljeni na ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju na abnormalnosti nadbubrežnih žlijezda u fetusa nakon izlaganja mitotanu. Mitotan je otkriven u krvi iz pupčane vrpce fetusa.

Trudnicama treba objasniti potencijalni rizik za fetus. Ispitivanja utjecaja mitotana na reprodukciju životinja nisu provedena. Ispitivanja na životinjama sa sličnim tvarima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lysodren se ne preporučuje tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju tijekom liječenja i nakon prekida liječenja koristiti djelotvornu kontracepciju dok se god mogu utvrditi razine mitotana u plazmi, što može podrazumijevati nekoliko mjeseci. Nakon prekida primjene Lysodrena potrebno je uzeti u obzir produženu eliminaciju mitotana iz organizma (vidjeti dio 5.2).

Dojenje

Zbog svojih lipofilne strukture mitotan se vjerojatno izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, tijekom uzimanja mitotana i nakon prestanka liječenja dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) dok se god mogu utvrditi razine mitotana u plazmi.

Lysodren značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ambulantne bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i da ne rade na strojevima.

Podaci o sigurnosti primjene se temelje na literaturi (uglavnom retrospektivna ispitivanja). Više od 80% bolesnika liječenih mitotanom pokazalo je najmanje jednu vrstu nuspojava. Niže prikazane nuspojave klasificirane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Skupine učestalosti su prikazane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su unutar pojedinih skupina učestalosti navedene prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 1: Učestalost nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalni poremećaji koji su reverzibilni kada se doza smanji najčešće su opisani (10 do 100% bolesnika). Neki od tih poremećaja (anoreksija) mogu biti znak početnog oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Nuspojave od strane živčanog sustava događaju se u oko 40% bolesnika. U literaturi su opisane druge nuspojave od strane središnjeg živčanog sustava kao što su gubitak pamćenja, agresivnost, središnji vestibularni sindrom, dizartrija ili Parkinsonov sindrom. Ozbiljne nuspojave čine se povezanim s kumulativnim izlaganjem mitotanu i najvjerojatnije se događaju kada su razine mitotana u plazmi 20mg/l ili više. Poremećaj moždane funkcije može se dogoditi kod primjene visokih doza i produžene uporabe. Nuspojave od strane živčanog sustava čine se reverzibilnim nakon prekida liječenja i sniženja razina mitotana u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Kožni osipi opisani u 5 do 25% bolesnika ne čine se povezanim s dozom lijeka.

Leukopenija je opisana u 8 do 12% bolesnika. Produženo vrijeme krvarenja čini se čestim nalazom (90%): iako točan mehanizam takvog učinka i njegov odnos s mitotanom ili podležećom bolešću nije poznat, o njemu treba voditi računa kada se razmatra kirurški zahvat.

Aktivnost jetrenih enzima (gama-GT, aminotransferaze, alkalne fosfataze) je često povećana. Razine jetrenih enzima obično se normaliziraju kada se doza mitotana smanji, privremeno prekine ili ukine. Ipak, autoimuni hepatitis je prijavljen u 7% bolesnika bez dodatnih informacija o mehanizmu nastanka. Primijećeni su vrlo rijetki ozbiljni slučajevi oštećenja jetre (akutno zatajenje jetre i hepatička encefalopatija).

Hipogonadizam: opisan je hipogonadizam kod muškaraca (sa simptomima kao što su ginekomastija, smanjen libido, erektilna disfunkcija, poremećaj plodnosti).

Žene u predmenopauzi

Opisane su nemaligne makrociste na jajnicima (sa simptomima kao što su bol u zdjelici, vaginalno krvarenje, menstrualni poremećaji ili su asimptomatske).

Pedijatrijska populacija

Tijekom liječenja mitotanom može se primijetiti neuropsihološka retardacija. U takvim slučajevima treba ispitati funkciju štitne žlijezde kako bi se utvrdio mogući poremećaj štitne žlijezde povezan s liječenjem mitotanom. Hipotiroidizam i retardacija rasta također mogu biti opaženi. Jedan slučaj encefalopatije je opažen u pedijatrijskog bolesnika 5 mjeseci nakon početka liječenja; smatralo se da je taj slučaj bio povezan s povišenom razinom mitotana u plazmi od 34,5 mg/l. Nakon 6 mjeseci razine mitotana u plazmi nije bilo moguće otkriti i bolesnik se klinički oporavio.

Opaženi su učinci slični estrogenskim (kao što je ginekomastija u muških bolesnika i razvoj dojki i/ili vaginalno krvarenje u ženskih bolesnika).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje mitotanom može dovesti do poremećaja središnjeg živčanog sustava osobito ako su razine mitotana u plazmi iznad 20 mg/l. Za predoziranje mitotanom nije utvrđen dokazano djelotvorni antidot. Treba razmotriti privremeni prekid uzimanja Lysodrena. Bolesnici moraju biti pažljivo praćeni vodeći računa o reverzibilnosti poremećaja, te da povratak u normalno stanje može trajati tjednima zbog dugog poluvijeka i lipofilne prirode mitotana. Ostale nuspojave treba simptomatski liječiti. Nije vjerojatno da se mitotan, zbog svoje lipofilne prirode, može dijalizirati.

U bolesnika s rizikom predoziranja (npr. u slučaju poremećaja bubrega ili jetre, pretilih bolesnika ili bolesnika koji su nedavno izgubili na tjelesnoj težini) preporučuje se povećati učestalost kontrola razine mitotana u plazmi (npr. svaka dva tjedna).