Trepulmix 5 mg/ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Trepulmix 5 mg/ml
Trepulmix je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s oštećenjem klasificiranim prema Svjetskoj
zdravstvenoj organizaciji (SZO) u funkcionalni razred III ili IV i:
− inoperabilnom kroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (engl. chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH), ili
− perzistentnim ili rekurentnim CTEPH-om nakon kirurškog zahvata kako bi se poboljšao kapacitet fizičkog opterećenja.
Liječenje Trepulmixom smiju započeti i nadzirati samo kliničari iskusni u liječenju plućne hipertenzije. Liječenje treba započeti pod strogim liječničkim nadzorom u bolničkom okruženju gdje se može pružiti intenzivna skrb.
Doziranje
Preporučena početna brzina infuzije iznosi 1,25 ng/kg/min. Ako se ta početna doza loše podnosi, brzinu infuzije treba smanjiti na 0,625 ng/kg/min.
Prilagodbe doze
Brzinu infuzije treba povećavati pod medicinskim nadzorom u koracima do 1,25 ng/kg/min tjedno u prva četiri tjedna liječenja, a zatim do 2,5 ng/kg/min tjedno.
Dozu treba prilagođavati prema pojedinom bolesniku i pod medicinskim nadzorom kako bi se postigla doza održavanja pri kojoj se simptomi poboljšavaju, a bolesnik je podnosi.
Tijekom faze praćenja u kliničkom ispitivanju u bolesnika s CTEPH-om, srednje vrijednosti doza dosegnutih nakon 12 mjeseci bile su 31 ng/kg/min, nakon 24 mjeseca 33 ng/kg/min, a nakon 48 mjeseci 39 ng/kg/min. Najviše doze opažene u tom kliničkom ispitivanju bile su 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min, odnosno 50 ng/kg/min.
Nagli prekid primjene ili iznenadna značajna smanjenja doze treprostinila mogu prouzročiti povrat (rebound) simptoma kronične tromboembolijske plućne hipertenzije. Stoga se preporučuje izbjegavati privremeni prekid terapije treprostinilom, a nakon naglog slučajnog smanjenja doze ili privremenog prekida primjene doze, infuziju treba ponovno uvesti čim je to moguće. Najbolju strategiju za ponovno uvođenje infuzije treprostinila treba odrediti stručno medicinsko osoblje prema svakom pojedinačnom slučaju. U većini slučajeva, nakon prekida primjene u trajanju do 4 sata, infuziju treprostinila može se nastaviti pri jednakoj dozi; prekidi u trajanju do 24 sata mogu zahtijevati smanjenje posljednje primijenjene doze do 50 %, s kasnijom titracijom prema višim vrijednostima do klinički učinkovite doze. Dulja razdoblja prekida mogu zahtijevati ponovnu titraciju doze treprostinila, polazeći čak od nižih vrijednosti brzine infuzije. U svakom slučaju, ponovno uvođenje treprostinila treba provoditi pod medicinskim nadzorom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Početnu dozu Trepulmixa treba sniziti na 0,625 ng/kg/min, a postupna povećanja doze provoditi s oprezom (vidjeti dio 5.2). Koraci povećanja doze mogu se smanjiti na 0,625 ng/kg/min po dozi; konačnu odluku o koracima promjene doze donosi nadležni liječnik.
Valja napomenuti da je teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) navedeno kao kontraindikacija za primjenu treprostinila, vidjeti dio 4.3.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, za te bolesnike nema preporuka za liječenje. Kako se treprostinil i njegovi metaboliti izlučuju uglavnom putem mokraćnog sustava, preporučuje se oprez pri liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega radi sprječavanja štetnih posljedica povezanih s mogućim povećanjem sistemske izloženosti.
Starije osobe
Nisu dostupni farmakokinetički podatci o treprostinilu u starijih osoba. Preporučuje se oprez u liječenju starijih osoba zbog veće incidencije oštećenja funkcije bubrega i/ili jetre.
Pretili bolesnici
Terapiju u pretilih bolesnika (težina ≥ 30 % iznad idealne težine) treba započeti i povećavati dozama izračunatim na temelju njihove idealne težine. Vidjeti dio 5.2 za dodatne informacije.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene treprostinila u djece i adolescenata za indikaciju CTEPH-a.
Način primjene
Trepulmix je za supkutanu primjenu. Primjenjuje se nerazrijeđen kao kontinuirana infuzija putem supkutanog katetera i prijenosne pumpe za infuziju.
Zdravstveni radnik odgovoran za primjenu terapije mora se pobrinuti da bolesnik bude potpuno uvježban i pripremljen za upotrebu odabranog uređaja za infuziju. Svi bolesnici moraju znati kako se priprema spremnik za infuziju treprostinila, puni cjevčica za primjenu infuzije i način njihova spajanja. Bolesniku moraju biti dostupne tiskane upute, bilo od proizvođača pumpe ili u obliku posebno oblikovanog savjeta nadležnog liječnika. To uključuje aktivnosti potrebne za uobičajenu primjenu lijeka, savjet kako postupiti u slučaju upozoravajućih signala (alarma) pumpe kada dođe do začepljenja ili drugih teškoća i podatke kome se obratiti u slučaju nužde.
Kako ne bi došlo do prekida u primjeni lijeka, bolesnik mora imati pristup do rezervne infuzijske pumpe i kompleta za supkutanu infuziju u slučaju neočekivanog kvara opreme za primjenu.
Prijenosna infuzijska pumpa koja služi za supkutanu primjenu nerazrijeđenog Trepulmixa mora biti:
- mala i lagana
- sposobna za prilagodbu brzina infuzije u povećanjima od 0,002 ml/h ili manje
- opremljena alarmima za slučaj začepljenja, prazne baterije, pogreške programa i greške pokretanja
- točnosti od +/- 6 % programirane brzine primjene lijeka
- pogonjena pozitivnim tlakom (kontinuiranim ili pulsirajućim).
Spremnik mora biti izrađen od polipropilena ili stakla.
Bolesnici moraju biti temeljito uvježbani za upotrebu i programiranje pumpe te spajanje i održavanje kompleta za infuziju.
Ispiranje infuzijske linije dok je spojena s bolesnikom može dovesti do nehotičnog predoziranja. Za više informacija o simptomima i liječenju predoziranja, vidjeti dio 4.9 ovoga dokumenta.
Trepulmix je dostupan u koncentracijama od 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml.
Za supkutanu infuziju Trepulmix se primjenjuje bez daljnjeg razrjeđivanja pri izračunatoj brzini supkutane infuzije (ml/h) na temelju bolesnikove doze (ng/kg/min), tjelesne težine (kg) i jačine bočice (mg/ml) Trepulmixa koji se primjenjuje. Kada je u upotrebi, jedan spremnik (štrcaljka) nerazrijeđenoga Trepulmixa može se primijeniti unutar 14 dana pri temperaturi od 37 °C. Brzina supkutane infuzije izračunava se pomoću sljedeće formule:
| Brzina supkutane infuzije (ml/h) = |
doza (ng/kg/min) x težina (kg) x 0,00006* |
|||
|
-------------------------------------------- |
||||
|
jačina bočice lijeka Trepulmix (mg/ml) |
||||
*Faktor konverzije od 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng
Kako bi se izbjegle pogreške u izračunu zbog složenosti formule, provjerite tablice za izračun doze u nastavku. Za svaku jačinu lijeka navedena je tablica za izračun jedne doze.
Primjeri izračuna za supkutanu infuziju:
1. primjer:
Za osobu težine 60 kg, brzina infuzije za preporučenu početnu dozu od 1,25 ng/kg/min primjenom bočice Trepulmixa jačine 1 mg/ml, izračunava se ovako:
| Brzina supkutane infuzije (ml/h) = |
1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 |
= 0,005 ml/h
|
||
| -------------------------------------- | ||||
|
1 mg/ml |
||||
2. primjer:
Za osobu težine 65 kg, brzina infuzije za preporučenu početnu dozu od 40 ng/kg/min primjenom bočice Trepulmixa jačine 5 mg/ml, izračunava se ovako:
| Brzina supkutane infuzije (ml/h) = |
40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 |
= 0,031 ml/h
|
||
|
-------------------------------------------- |
||||
|
5 mg/ml |
||||
Tablica 1-1 daje smjernice za brzinu primjene supkutane infuzije lijeka Trepulmix 1 mg/ml u bolesnika različitih tjelesnih težina koje odgovaraju dozama do 42,5 ng/kg/min.
Tablica 1-1: Postavke brzine infuzije supkutane pumpe (ml/h) za Trepulmix 1 mg/ml
|
Tjelesna težina bolesnika (kg) |
||||||||||||||||
|
Doza (ng/kg/min) |
25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 1,25 | 0,002 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,006 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 |
| 2,5 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 |
| 3,75 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | 0,023 |
| 5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 6,25 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 |
| 7,5 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 8,75 | 0,013 | 0,016 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,037 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,047 | 0,050 | 0,053 |
| 10 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 11,25 | 0,017 | 0,020 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,034 | 0,037 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,061 | 0,064 | 0,068 |
| 12,5 | 0,019 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 |
| 13,75 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,033 | 0,037 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 |
| 15 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 16,25 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,039 | 0,044 | 0,049 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,073 | 0,078 | 0,083 | 0,088 | 0,093 | 0,098 |
| 17,5 | 0,026 | 0,032 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,053 | 0,058 | 0,063 | 0,068 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,089 | 0,095 | 0,100 | 0,105 |
| 18,75 | 0,028 | 0,034 | 0,039 | 0,045 | 0,051 | 0,056 | 0,062 | 0,068 | 0,073 | 0,079 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,101 | 0,107 | 0,113 |
| 20 | 0,030 | 0,036 | 0,042 | 0,048 | 0,054 | 0,060 | 0,066 | 0,072 | 0,078 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,114 | 0,120 |
| 21,25 | 0,032 | 0,038 | 0,045 | 0,051 | 0,057 | 0,064 | 0,070 | 0,077 | 0,083 | 0,089 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,115 | 0,121 | 0,128 |
| 22,5 | 0,034 | 0,041 | 0,047 | 0,054 | 0,061 | 0,068 | 0,074 | 0,081 | 0,088 | 0,095 | 0,101 | 0,108 | 0,115 | 0,122 | 0,128 | 0,135 |
| 23,75 | 0,036 | 0,043 | 0,050 | 0,057 | 0,064 | 0,071 | 0,078 | 0,086 | 0,093 | 0,100 | 0,107 | 0,114 | 0,121 | 0,128 | 0,135 | 0,143 |
| 25 | 0,038 | 0,045 | 0,053 | 0,060 | 0,068 | 0,075 | 0,083 | 0,090 | 0,098 | 0,105 | 0,113 | 0,120 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | 0,150 |
| 27,5 | 0,041 | 0,050 | 0,058 | 0,066 | 0,074 | 0,083 | 0,091 | 0,099 | 0,107 | 0,116 | 0,124 | 0,132 | 0,140 | 0,149 | 0,157 | 0,165 |
| 30 | 0,045 | 0,054 | 0,063 | 0,072 | 0,081 | 0,090 | 0,099 | 0,108 | 0,117 | 0,126 | 0,135 | 0,144 | 0,153 | 0,162 | 0,171 | 0,180 |
| 32,5 | 0,049 | 0,059 | 0,068 | 0,078 | 0,088 | 0,098 | 0,107 | 0,117 | 0,127 | 0,137 | 0,146 | 0,156 | 0,166 | 0,176 | 0,185 | 0,195 |
| 35 | 0,053 | 0,063 | 0,074 | 0,084 | 0,095 | 0,105 | 0,116 | 0,126 | 0,137 | 0,147 | 0,158 | 0,168 | 0,179 | 0,189 | 0,200 | 0,210 |
| 37,5 | 0,056 | 0,068 | 0,079 | 0,090 | 0,101 | 0,113 | 0,124 | 0,135 | 0,147 | 0,158 | 0,169 | 0,180 | 0,191 | 0,203 | 0,214 | 0,225 |
| 40 | 0,060 | 0,072 | 0,084 | 0,096 | 0,108 | 0,120 | 0,132 | 0,144 | 0,156 | 0,168 | 0,180 | 0,192 | 0,204 | 0,216 | 0,228 | 0,240 |
| 42,5 | 0,064 | 0,077 | 0,089 | 0,102 | 0,115 | 0,128 | 0,140 | 0,153 | 0,166 | 0,179 | 0,191 | 0,204 | 0,217 | 0,230 | 0,242 | 0,255 |
Tablica 1-2 daje smjernice za brzinu primjene supkutane infuzije lijeka Trepulmix 2,5 mg/ml u bolesnika različitih tjelesnih težina koje odgovaraju dozama do 42,5 ng/kg/min.
Tablica 1-2: Postavke brzine infuzije supkutane pumpe (ml/h) za Trepulmix 2,5 mg/ml
|
Tjelesna težina bolesnika (kg) |
||||||||||||||||
|
Doza (ng/kg/min) |
25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 5 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 |
| 6,25 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 |
| 7,5 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 |
| 8,75 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 |
| 10 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 |
| 11,25 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 |
| 12,5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 13,75 | 0,008 | 0,010 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 |
| 15 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 |
| 16,25 | 0,010 | 0,012 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 |
| 17,5 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 |
| 18,75 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 20 | 0,012 | 0,014 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 |
| 21,25 | 0,013 | 0,015 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 |
| 22,5 | 0,014 | 0,016 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 |
| 23,75 | 0,014 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 |
| 25 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 27,5 | 0,017 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 |
| 30 | 0,018 | 0,022 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 |
| 32,5 | 0,020 | 0,023 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 |
| 35 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 |
| 37,5 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 40 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 |
| 42,5 | 0,026 | 0,031 | 0,036 | 0,041 | 0,046 | 0,051 | 0,056 | 0,061 | 0,066 | 0,071 | 0,077 | 0,082 | 0,087 | 0,092 | 0,097 | 0,102 |
Tablica 1-3 daje smjernice za brzinu primjene supkutane infuzije lijeka Trepulmix 5 mg/ml u bolesnika različitih tjelesnih težina koje odgovaraju dozama do 80 ng/kg/min.
Tablica 1-3: Postavke brzine infuzije supkutane pumpe (ml/h) za Trepulmix 5 mg/ml
|
Tjelesna težina bolesnika (kg) |
||||||||||||||
|
Doza (ng/kg/min) |
35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 10 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 |
| 12,5 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 |
| 15 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 |
| 17,5 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 |
| 20 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 |
| 22,5 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 |
| 25 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 27,5 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 |
| 30 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 |
| 32,5 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 |
| 35 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 |
| 37,5 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 40 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 |
| 42,5 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 |
| 45 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 |
| 47,5 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 |
| 50 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 55 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 |
| 60 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 |
| 65 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 |
| 70 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 |
| 75 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 80 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 |
Tablica 1-4 daje smjernice za brzinu primjene supkutane infuzije lijeka Trepulmix 10 mg/ml u bolesnika različitih tjelesnih težina koje odgovaraju dozama do 155 ng/kg/min.
Tablica 1-4: Postavke brzine infuzije supkutane pumpe (ml/h) za Trepulmix 10 mg/ml
|
Tjelesna težina bolesnika (kg) |
||||||||||||||
|
Doza (ng/kg/min) |
35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 50 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 55 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 |
| 60 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 |
| 65 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 |
| 70 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 |
| 75 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 80 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 |
| 85 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 |
| 90 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 |
| 95 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 |
| 100 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 105 | 0,022 | 0,025 | 0,028 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,057 | 0,060 | 0,063 |
| 110 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 |
| 115 | 0,024 | 0,028 | 0,031 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,048 | 0,052 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,069 |
| 120 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 |
| 125 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 |
| 130 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 |
| 135 | 0,028 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,069 | 0,073 | 0,077 | 0,081 |
| 140 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 |
| 145 | 0,030 | 0,035 | 0,039 | 0,044 | 0,048 | 0,052 | 0,057 | 0,061 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 | 0,087 |
| 150 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 155 | 0,033 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,051 | 0,056 | 0,060 | 0,065 | 0,070 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,088 | 0,093 |
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Plućna venookluzivna bolest.
-
Teško dekompenzirano zatajivanje lijevog srca.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
-
Aktivni gastrointestinalni ulkus, intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno oštećenje ili drugo
gastrointestinalno krvarenje.
-
Prirođene ili stečene valvularne greške s klinički relevantnom disfunkcijom miokarda koje nisu povezane s plućnom hipertenzijom.
-
Teška koronarna srčana bolest ili nestabilna angina.
-
Infarkt miokarda unutar posljednjih šest mjeseci.
-
Teške aritmije.
-
Cerebrovaskularni događaji (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar) unutar posljednja tri mjeseca.
-
Istodobna primjena drugih prostanoida.
Opća terapija
Pri odluci o započinjanju terapije treprostinilom potrebno je uzeti u obzir veliku vjerojatnost da će se kontinuirana infuzija morati nastaviti tijekom duljeg razdoblja. Stoga je potrebno pažljivo razmotriti bolesnikovu sposobnost prihvaćanja i odgovornosti za trajni kateter i uređaj za infuziju. Klinički tim odgovoran za primjenu terapije mora se pobrinuti da je bolesnik potpuno uvježban i da zna kako se upotrebljava odabrani uređaj za infuziju (vidjeti dio 4.2).
Treprostinil je snažan plućni i sistemski vazodilatator. U ispitanika s niskim sistemskim arterijskim tlakom, liječenje treprostinilom može povećati rizik od sistemske hipotenzije. Liječenje se ne preporučuje u bolesnika sa sistoličkim arterijskim tlakom nižim od 85 mmHg.
Preporučuje se pratiti sistemski krvni tlak i srčanu frekvenciju tijekom svake promjene doze, uz upute da se infuzija zaustavi ako se razviju simptomi hipotenzije ili se ustanovi sistolički krvni tlak od
85 mmHg ili niži.
Ako se u bolesnika na terapiji treprostinilom razvije plućni edem, potrebno je uzeti u obzir mogućnost istodobne plućne venookluzivne bolesti. Liječenje treba prekinuti jer je plućna venookluzivna bolest kontraindikacija za terapiju treprostinilom (vidjeti dio 4.3).
Savjetuje se oprez u situacijama kada treprostinil može povećati rizik od krvarenja zbog inhibicije agregacije trombocita (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Prekid primjene
Nagli prekid primjene ili iznenadna značajna smanjenja doze treprostinila mogu prouzročiti povrat
(rebound) plućne hipertenzije (vidjeti dio 4.2). Posebne populacije
Bolesnicima s oštećenjem jetrene i bubrežne funkcije treba oprezno primjenjivati dozu (vidjeti
dio 4.2).
Kako se treprostinil i njegovi metaboliti izlučuju uglavnom putem mokraćnog sustava, preporučuje se oprez pri liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega radi sprječavanja štetnih posljedica povezanih s mogućim povećanjem sistemske izloženosti (vidjeti dio 4.2).
Istodobno primjenjivani lijekovi
Istodobna primjena inhibitora enzima citokroma P450 (CYP2C8) (kao što je gemfibrozil) može dovesti do povećane izloženosti treprostinilu (i Cmax i AUC). Uz povećanu izloženost postoji vjerojatnost veće incidencije štetnih događaja povezanih s primjenom treprostinila. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena induktora enzima citokroma CYP2C8 (kao što je primjerice rifampicin) može rezultirati smanjenom izloženošću treprostinilu. Pri smanjenoj izloženosti vjerojatno će imati smanjenu kliničku djelotvornost. Stoga je potrebno razmotriti primjenu više doze treprostinila (vidjeti dio 4.5).
Sadržaj natrija
Trepulmix 1 mg/ml otopina za infuziju
Ovaj lijek sadrži 36,8 mg natrija po bočici od 10 ml jačine 1 mg/ml, što odgovara 1,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Trepulmix 2,5 mg/ml otopina za infuziju
Ovaj lijek sadrži 37,3 mg natrija po bočici od 10 ml jačine 2,5 mg/ml, što odgovara 1,9 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Trepulmix 5 mg/ml otopina za infuziju
Ovaj lijek sadrži 39,1 mg natrija po bočici od 10 ml jačine 5 mg/ml, što odgovara 2,0 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Trepulmix 10 mg/ml otopina za infuziju
Ovaj lijek sadrži 37,4 mg natrija po bočici od 10 ml jačine 10 mg/ml, što odgovara 1,9 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
O tome treba voditi računa u bolesnika na prehrani s kontroliranim unosom natrija.
Istodobna primjena s diureticima, antihipertenzivnim lijekovima ili drugim vazodilatatorima
Istodobna primjena treprostinila s diureticima, antihipertenzivnim lijekovima ili drugim vazodilatatorima povećava rizik od sistemske hipotenzije.
Istodobna primjena s inhibitorima agregacije trombocita, uključujući NSAIL-ove i antikoagulanse
Treprostinil može inhibirati funkciju trombocita. Istodobna primjena treprostinila i inhibitora agregacije trombocita, uključujući NSAIL-ove, donore dušikovog oksida ili antikoagulanse može povećati rizik od krvarenja. Bolesnike koji uzimaju antikoagulanse valja pomno nadzirati. Istodobnu primjenu drugih inhibitora trombocita treba izbjegavati u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse.
Istodobna primjena s induktorima/inhibitorima enzima citokroma P450 (CYP2C8)
Gemfibrozil i drugi inhibitori CYP2C8
Ispitivanja farmakokinetike oralnog treprostinil diolamina provedena u ljudi pokazala su da istodobna primjena gemfibrozila, inhibitora enzima citokroma P450 (CYP2C8), udvostručuje izloženost treprostinilu (i Cmax i AUC). U slučaju da je inhibitor CYP2C8 (npr. gemfibrozil, trimetoprim i deferasiroks) dodan ili izostavljen iz bolesnikova liječenja nakon faze titracije, potrebno je razmisliti o prilagodbi doze treprostinila.
Rifampicin i drugi induktori CYP2C8
Ispitivanja farmakokinetike oralnog treprostinil diolamina provedena u ljudi pokazala su da je istodobna primjena rifampicina, induktora enzima CYP2C8, rezultirala smanjenom (za otprilike 20 %) izloženošću treprostinilu. U slučaju da je rifampicin dodan ili izostavljen iz bolesnikove terapije nakon faze titracije, potrebno je razmisliti o prilagodbi doze treprostinila.
I drugi induktori CYP2C8 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) mogu dovesti do smanjene izloženosti treprostinilu. U slučaju da je inhibitor CYP2C8 dodan ili izostavljen iz bolesnikove terapije nakon faze titracije, potrebno je razmisliti o prilagodbi doze treprostinila.
Istodobna primjena s bosentanom
U farmakokinetičkom ispitivanju u ljudi u kojemu su istodobno primjenjivani bosentan (250 mg na dan) i treprostinil diolamin (peroralna doza od 2 mg na dan), nisu opažene farmakokinetičke interakcije između treprostinila i bosentana.
Istodobna primjena sa sildenafilom
U farmakokinetičkom ispitivanju u ljudi u kojemu su istodobno primjenjivani sildenafil (60 mg na dan) i treprostinil diolamin (peroralna doza od 2 mg na dan), nisu opažene farmakokinetičke interakcije između treprostinila i sildenafila.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni treprostinila u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o učincima na trudnoću (vidjeti dio 5.3). Treprostinil se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za fetus.
Žene reproduktivne dobi
Tijekom liječenja treprostinilom preporučuje se primjena kontracepcije. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se treprostinil u majčino mlijeko. Dojiljama koje uzimaju treprostinil treba
savjetovati da prekinu dojenje.
Trepulmix malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima na početku liječenja ili u vrijeme prilagodbe doze. To može biti popraćeno nuspojavama kao što su simptomatska sistemska hipotenzija ili omaglica, koje mogu narušiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Osim lokalnih učinaka koji su posljedica primjene treprostinila supkutanom infuzijom, kao što su bol na mjestu primjene infuzije i reakcija na mjestu primjene infuzije, nuspojave treprostinila povezane su s farmakološkim svojstvima prostaciklina.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su prikazane kao MedDRA-ini preporučeni pojmovi prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Incidencije nuspojava u nastavku prikazane su prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000
i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Incidencija |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| omaglica | često | |
| Poremećaji oka | edem kapka | manje često |
| Srčani poremećaji | vazodilatacija | vrlo često |
| hipotenzija | često | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | |
| dispepsija | manje često | |
| povraćanje | manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip | često |
| pruritus | manje često | |
| egzantem | manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u čeljusti | vrlo često |
| mijalgija, artralgija | često | |
| bol u udovima | često | |
| bol u leđima | manje često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Incidencija |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | bol na mjestu infuzije, reakcijana mjestu infuzije, krvarenje ilihematom | vrlo često |
| apsces na mjestu infuzije | često | |
| infekcija na mjestu infuzije | često | |
| edem | često | |
| navale crvenila | često | |
| smanjen apetit | manje često | |
| umor | manje često |
Opis odabranih nuspojava
Događaji krvarenja
Kako je pokazala veća incidencija epistakse i gastrointestinalnog krvarenja (uključujući hemoragiju gastrointestinalnog sustava, rektalnu hemoragiju, hemoragiju desni i melenu) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima plućne arterijske hipertenzije (PAH), zbog učinka na agregaciju trombocita treprostinil može povećati rizik od krvarenja.
Događaji opaženi tijekom kliničke prakse:
Osim nuspojava zabilježenih u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s PAH-om, tijekom primjene treprostinila nakon što je odobren u drugim indikacijama, ustanovljeni su sljedeći događaji. Budući da su zabilježeni dobrovoljno u populaciji nepoznate veličine, procjene učestalosti nisu moguće.
Zabilježeni su sljedeći događaji: trombocitopenija i bol u kostima.
Osim toga, rijetko su zabilježeni generalizirani osipi, katkad makularne ili papularne prirode i celulitis.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi predoziranja treprostinilom uključuju navale crvenila, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev. Bolesnici u kojih se pojave simptomi predoziranja, moraju nakon savjetovanja s liječnikom odmah sniziti svoju dozu treprostinila ovisno o težini simptoma, sve dok se simptomi predoziranja ne povuku. Primjenu doze treba ponovno započeti s oprezom pod medicinskim nadzorom, a bolesnike pomno pratiti zbog ponovne pojave neželjenih simptoma.
Nema poznatog antidota.
Farmakološka svojstva - Trepulmix 5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antitrombotski lijekovi, inhibitori agregacije trombocita (izuzev heparina) ATK oznaka: B01AC21
Mehanizam djelovanja
Treprostinil je analog prostaciklina.
Ima izravan vazodilatacijski učinak na plućnu i sistemsku arterijsku cirkulaciju i inhibira agregaciju trombocita.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U randomiziranom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, ukupno je liječeno 105 odraslih bolesnika, muškaraca (53,3 %) i žena (46,7 %) s inoperabilnim CTEPH-om ili perzistentim ili rekurentnim CTEPH-om nakon plućne endarterektomije (dob 18 - 88 godina, srednja vrijednost dobi 64 godine). CTEPH je u bolesnika trebao biti klasificiran kao težak, na temelju nepoticanog 6- minutnog testa hoda (engl. 6-minute walk test, 6MWT) na udaljenosti između 150 m i 400 m i funkcionalni stupanj III ili IV prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije i udruženja NYHA (engl. World Health Organisation / New York Heart Association, WHO/NYHA).
Bolesnici su bili podijeljeni u dvije skupine na terapiji treprostinilom (53 bolesnika primalo je visoku dozu, a 52 nisku dozu, supkutanom infuzijom ukupno 24 tjedna) kako je opisano u nastavku. U skupini koja je primala visoku dozu, supkutana doza primjenjivana bolesnicima putem infuzijske pumpe povećala se s približno 1 ng/kg/min do ciljne doze od približno 30 ng/kg/min u prvih
12 tjedana, a nakon toga je slijedilo 12 tjedana stabilne perfuzije; u skupini koja je primala nisku dozu,
ciljna je doza iznosila približno 3 ng/kg/min prema jednakom rasporedu.
Analiza primarne djelotvornosti temeljila se na individualnoj razlici između rezultata za 6-minutni test hoda na početku i nakon 24 tjedna. Treprostinil je povećao prijeđenu udaljenost izmjerenu 6-minutnim testom hoda (6MWT, 6-minutni test hoda: početni rezultat naspram rezultata nakon 24 tjedna terapije) za srednju vrijednost od 45,43 m u skupini koja je primala visoku dozu naspram 3,83 m u skupini koja je primala nisku dozu (p < 0,05, ANCOVA). Mjere eksploratorne sekundarne djelotvornosti (visoke vrijednosti naspram niskih), pokazale su nakon 24 tjedna značajna poboljšanja u funkcionalnom stupnju udruženja NYHA (engl. New York Heart Association), hemodinamičkim parametrima (srednja vrijednost plućnog vaskularnog otpora, srednja vrijednost plućnog arterijskoga tlaka, srednja vrijednost minutnog volumena srca i srednja vrijednost srčanog indeksa) i medijanu pro-BNP (vrijednosti natriuretičkih peptida u mozgu, engl. brain natriuretic peptide values) u prilog skupini koja je primala visoku dozu. Između dviju ispitivanih skupina nisu opažene značajne razlike u broju bolesnika koji su pokazali „kliničko pogoršanje“ definirano kao smanjenje rezultata 6-minutnog testa hoda od 20 % u usporedbi s početnim rezultatom, pogoršanje funkcionalnog stupnja NYHA i/ili hospitalizacija zbog CTEPH-a s potrebom dodatnog specifičnog liječenja plućne hipertenzije.
Primjena visoke doze treprostinila nije pokazala značajne promjene u Borgovu rezultatu dispneje (engl. Borg Dyspnoea Score) (mjerenom tijekom 6-minutnog testa hoda), ili zbroja bodova za kvalitetu života, procijenjenog upitnikom za procjenu kvalitete života sa zatajenjem srca Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.
Distribucija
U ljudi, koncentracije treprostinila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže obično se postižu unutar 15 do 18 sati od započete supkutane ili intravenske infuzije. Koncentracije treprostinila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže proporcionalne su dozi pri brzinama infuzije od 2,5 do 125 ng/kg/min.
Srednja vrijednost prividnog poluvijeka eliminacije nakon supkutane primjene kretala se od 1,32 do 1,42 sata poslije infuzija duljih od 6 sati, 4,61 sat poslije infuzija duljih od 72 sata i 2,93 sata poslije infuzija koje su trajale najmanje tri tjedna. Srednja vrijednost volumena distribucije treprostinila kretala se od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens u plazmi od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens je niži u pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase (ITM) > 30 kg/m2).
U sedmodnevnom farmakokinetičkom ispitivanju kronične primjene provedenom u 14 zdravih dobrovoljaca s dozama treprostinila od 2,5 do 15 ng/kg/min primijenjenih supkutanom infuzijom, koncentracija treprostinila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže dosegla je vršne vrijednosti dva puta (u 1, odnosno u 10 sati prijepodne) i najniže razine dva puta (u 7 sati prijepodne, odnosno u 4 sata poslijepodne). Vršne koncentracije bile su približno 20 % do 30 % više od najnižih koncentracija.
Eliminacija
U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca primjenom [14C] radioaktivnog treprostinila, 78,6 % supkutane radioaktivne doze nađeno je u urinu i 13,4 % u stolici tijekom razdoblja od 224 sata. Nije opažen nijedan glavni metabolit. U urinu je detektirano pet metabolita, u rasponu od 10,2 % do 15,5 % primijenjene doze. Tih pet metabolita iznosilo je kombinirano ukupno 64,4 %. Tri metabolita produkti su oksidacije 3-hidroksiloktil postraničnog lanca, jedan je glukurokonjugirani derivat (treprostinil glukuronid), a jedan nije identificiran. Samo 3,7 % doze nađeno je u urinu kao nepromijenjeni ishodišni lijek.
Jedno in vitro ispitivanje dokazalo je da treprostinil nema inhibicijski potencijal za izoenzime u mikrosomima ljudske jetre (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) citokroma (CYP) P450.
Nadalje, primjena treprostinila nije imala inducirajući učinak na proteine u mikrosomima jetre, ukupni
sadržaj citokroma (CYP) P450 ili na aktivnosti izoenzima CYP1A, CYP2B i CYP3A. Insuficijencija jetre
U bolesnika s portopulmonalnom hipertenzijom i blagom (n = 4) ili umjerenom (n = 5) insuficijencijom jetre, treprostinil u supkutanoj dozi od 10 ng/kg/min primjenjivan tijekom 150 minuta imao je AUC 0-24 h koji se povećao za 260 %, odnosno 510 % u usporedbi sa zdravim ispitanicima.
Klirens u bolesnika s insuficijencijom jetre smanjio se do 80 % u usporedbi sa zdravim odraslim osobama (vidjeti dio 4.2).
Stariji bolesnici
U multivarijantnoj analizi udruženih ispitivanja, bolesnici u dobnoj skupini ≥ 65 godina imali su malo smanjenje klirensa treprostinila u plazmi. Međutim, u većini su se publikacija promatrali zdravi dobrovoljci ili bolesnici oboljeli od PAH-a. Rijetko su promatrani bolesnici oboljeli od CTEPH-a.
Stratifikacija na temelju dobi nije provedena ni u jednoj publikaciji. Budući da su u svega nekoliko ispitivanja zabilježeni farmakokinetički parametri, ali ni u jednom nisu zajedno zabilježeni indikacija CTEPH-a i farmakokinetički podaci, nisu dostupni farmakokinetički podaci o treprostinilu u starijih bolesnika.
Farmaceutski podaci - Trepulmix 5 mg/ml
natrijev citrat kloridna kiselina metakrezol natrijev hidroksid natrijev klorid voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
3 godine.
Nakon prvog otvaranja
30 dana.
Tijekom primjene kontinuiranom supkutanom infuzijom
Dokazana kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost u primjeni jednog spremnika (štrcaljke) nerazrijeđenog Trepulmixa primijenjenog supkutano je 14 dana na temperaturi od 37 °C.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Trepulmix 1 mg/ml otopina za infuziju
Bočica od prozirnog stakla tipa I od 10 ml, zatvorena gumenim čepom obloženim teflonom, sa žutom kapicom.
Trepulmix 2,5 mg/ml otopina za infuziju
Bočica od prozirnog stakla tipa I od 10 ml, zatvorena gumenim čepom obloženim teflonom, s plavom
kapicom.
Trepulmix 5 mg/ml otopina za infuziju
Bočica od prozirnog stakla tipa I od 10 ml, zatvorena gumenim čepom obloženim teflonom, sa
zelenom kapicom.
Trepulmix 10 mg/ml otopina za infuziju
Bočica od prozirnog stakla tipa I od 10 ml, zatvorena gumenim čepom obloženim teflonom, s crvenom kapicom.
Svaka kutija sadrži jednu bočicu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.