Tecartus 0,4 – 2 × 10 8 stanica disperzija za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tecartus 10 8
Limfom plaštenih stanica
Tecartus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije, uključujući liječenje inhibitorom Brutonove tirozin kinaze (BTK).
Akutna limfoblastična leukemija
Tecartus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 26 i više godina s relapsnom ili refraktornom akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) prekursorskih B-stanica.
Tecartus mora primjenjivati liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških maligniteta i osposobljen za primjenu i upravljanje terapijom bolesnika koji primaju Tecartus u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi. Prije primjene infuzije lijeka mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za primjenu u slučaju sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) kao i oprema za hitne slučajeve. Specijalizirana zdravstvena ustanova treba imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica
(engl. European Medicines Agency shortage catalogue), prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
Doziranje
Tecartus je lijek namijenjen samo za autolognu primjenu (vidjeti dio 4.4).
Limfom plaštenih stanica
Liječenje se sastoji od jedne doze za infuziju koja sadrži disperziju za infuziju CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica u jednoj infuzijskoj vrećici. Ciljna doza je 2 × 106 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica po kg tjelesne težine (raspon: 1 × 106 – 2 × 106 stanica/kg), s maksimumom od
2 × 108 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica za bolesnike težine 100 kg i više.
U bolesnika s MCL-om, infuziju lijeka Tecartus preporučuje se primijeniti između 3. i 14. dana nakon završetka kemoterapije za limfocitnu depleciju. Dostupnost liječenja treba potvrditi prije nego što se započne s režimom limfocitne deplecije (tj. datum dostupnosti lijeka za isporuku).
Prije liječenja bolesnika s MCL-om (kemoterapija za limfocitnu depleciju)
-
Režim kemoterapije za limfocitnu depleciju, koji se sastoji od ciklofosfamida 500 mg/m² intravenski i fludarabina 30 mg/m² intravenski, mora se primijeniti prije infuzije lijeka Tecartus. To se preporučuje provesti 5., 4. i 3. dana prije infuzije lijeka Tecartus.
Akutna limfoblastična leukemija
Liječenje se sastoji od jedne doze za infuziju koja sadrži disperziju za infuziju CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica u jednoj infuzijskoj vrećici. Ciljna doza je 1 × 106 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica po kg tjelesne težine, s maksimumom od 1 × 108 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica za bolesnike težine 100 kg i više.
U bolesnika s ALL-om, infuziju lijeka Tecartus preporučuje se primijeniti 2 do 14 dana nakon završetka kemoterapije za limfocitnu depleciju. Dostupnost liječenja treba potvrditi prije nego što se započne s režimom limfocitne deplecije (tj. datum dostupnosti lijeka za isporuku).
Prije liječenja bolesnika s ALL-om (kemoterapija za limfocitnu depleciju)
Režim kemoterapije za limfocitnu depleciju, koji se sastoji od ciklofosfamida 900 mg/m² davanog intravenski tijekom 60 minuta, mora se primijeniti prije infuzije lijeka Tecartus. To se preporučuje provesti 2. dana prije infuzije lijeka Tecartus. Fludarabin 25 mg/m2 davan intravenski tijekom
30 minuta također se mora primijeniti prije infuzije lijeka Tecartus. Za to se preporučuju 4., 3. i 2. dan
prije infuzije lijeka Tecartus.
Limfom plaštenih stanica i akutna limfoblastična leukemija
Prije primjene lijeka
-
Kako bi se potencijalne akutne reakcije na infuziju svele na najmanju mjeru, približno 1 sat prije infuzije lijeka Tecartus preporučuje se peroralna primjena paracetamola u dozi od 500 do
1000 mg i intravenska ili peroralna primjena difenhidramina u dozi od 12,5 do 25 mg (ili
ekvivalentnih lijekova).
-
Ne preporučuje se rutinski profilaktička uporaba sistemskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.5). Profilaktička upotreba sistemskih kortikosteroida može se razmotriti u bolesnika s povećanim rizikom od teških imunološki posredovanih nuspojava, ako moguća korist nadmašuje rizik i ako se provodi u skladu s lokalnim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim smjernicama.
Praćenje prije infuzije
-
U nekih skupina bolesnika izloženih riziku može biti indicirano odgoditi infuziju lijeka Tecartus (vidjeti dio 4.4 – Razlozi za odgodu liječenja).
Praćenje nakon infuzije
-
Prvih 7 dana nakon infuzije bolesnike se mora svakodnevno pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi mogućeg CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti. Liječnici mogu razmotriti potrebu za hospitalizacijom tijekom prvih 7 dana ili pri pojavi prvih znakova ili simptoma
CRS-a i/ili neuroloških događaja.
-
Po isteku prvih 7 dana nakon infuzije, bolesnika je potrebno pratiti prema odluci liječnika najmanje dodatnih 7 dana.
-
Bolesnici moraju nakon infuzije ostati u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove ili kliničke ustanove s odgovarajuće obučenim osobljem još najmanje 2 tjedna.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika u dobi ≥ 65 godina.
Bolesnici sa serološki pozitivnim nalazima na virus hepatitisa B (HBV), hepatitisa C (HCV) ili virus humane imunodeficijencije (HIV)
Nema iskustva s proizvodnjom lijeka Tecartus za bolesnike s pozitivnim testom na HIV, aktivnom infekcijom HBV-om ili aktivnom infekcijom HCV-om. Stoga omjer koristi i rizika u ovoj populaciji još nije ustanovljen.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Tecartus u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tecartus je samo za intravensku primjenu.
Tecartus se ne smije izlagati zračenju. NEMOJTE koristiti filtar za leukocitnu depleciju.
Prije primjene mora se potvrditi da bolesnikov identitet odgovara jedinstvenim podacima bolesnika
navedenim na infuzijskoj vrećici i kazeti lijeka Tecartus.
Primjena
-
Ne smije se upotrijebiti filtar za leukocitnu depleciju.
-
Tocilizumab i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni prije infuzije i tijekom razdoblja praćenja. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
-
Samo za autolognu primjenu. Provjerite odgovara li bolesnikov identitet (ID) identifikacijskim oznakama bolesnika navedenim na infuzijskoj vrećici lijeka Tecartus.
-
Kad su cjevčice napunjene, primijenite cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice lijeka Tecartus u roku od 30 minuta s pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.
Detaljne upute o pripremi, primjeni, nehotičnom izlaganju i zbrinjavanju lijeka Tecartus vidjeti u
dijelu 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Potrebno je uzeti u obzir kontraindikacije kemoterapije za limfocitnu depleciju.
Sljedivost
Moraju se primjenjivati zahtjevi za sljedivost lijekova za naprednu terapiju stanicama. Kako bi se osigurala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenoga bolesnika moraju se čuvati tijekom razdoblja od 30 godina.
Autologna primjena
Tecartus je namijenjen samo za autolognu primjenu i ne smije se ni u kojim okolnostima primijeniti drugim bolesnicima. Prije infuzije mora se potvrditi da identitet bolesnika odgovara identifikacijskim oznakama bolesnika navedenim na infuzijskoj vrećici i kazeti lijeka Tecartus. Nemojte primijeniti infuziju lijeka Tecartus ako se podaci o bolesniku na naljepnici kazete ne podudaraju s identitetom bolesnika kojemu se planira dati lijek.
Općenito
Potrebno je uzeti u obzir upozorenja i mjere opreza koje se odnose na kemoterapiju za limfocitnu depleciju.
Razlozi za odgodu liječenja
Zbog rizika povezanih s liječenjem lijekom Tecartus, infuzija se mora odgoditi ako bolesnik ima neko od sljedećih stanja:
-
neriješene ozbiljne nuspojave (osobito plućne reakcije, srčane reakcije ili hipotenziju), uključujući nuspojave prethodnih kemoterapija
-
nekontroliranu aktivnu infekciju ili upalnu bolest
-
aktivnu reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD).
U nekim slučajevima liječenje može biti odgođeno nakon primjene režima kemoterapije za limfocitnu depleciju. Ako se primjena infuzije odgodi na dulje od 2 tjedna otkako je bolesnik primio
kemoterapiju za limfocitnu depleciju, režim kemoterapije za limfocitnu depleciju mora se primijeniti ponovno (vidjeti dio 4.2).
Praćenje nakon infuzije
Prvih 7 dana nakon infuzije bolesnike se mora svakodnevno pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi mogućeg CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti. Liječnici mogu razmotriti potrebu za hospitalizacijom tijekom prvih 7 dana ili pri pojavi prvih znakova ili simptoma CRS-a i/ili neuroloških događaja. Po isteku prvih 7 dana nakon infuzije, bolesnika treba pratiti prema odluci liječnika najmanje dodatnih 7 dana. Bolesnike i njegovatelje se mora upozoriti na mogućnost kasnijeg nastupa CRS-a ili neuroloških događaja i uputiti ih da u slučaju pojave bilo kakvih znakova ili simptoma CRS-a ili neuroloških događaja odmah zatraže liječničku pomoć.
Bolesnici moraju nakon infuzije ostati u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove ili kliničke ustanove s odgovarajuće obučenim osobljem još najmanje 2 tjedna i u slučaju pojave znakova ili simptoma CRS-a ili neuroloških nuspojava odmah potražiti liječničku pomoć. Ako se praćenje bolesnika nakon infuzije provodi u kliničkoj ustanovi s odgovarajuće obučenim osobljem koja nije zdravstvena ustanova za liječenje, ona mora zadovoljavati iste uvjete kao specijalizirana zdravstvena ustanova u pogledu dostupnosti opreme za hitne slučajeve i tocilizumaba. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je razmisliti o praćenju vitalnih znakova i funkcija organa.
Serološko testiranje
Probir na HBV, HCV i HIV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju lijeka Tecartus (vidjeti dio 4.2).
Darivanje krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici liječeni lijekom Tecartus ne smiju darivati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Aktivni limfom središnjeg živčanog sustava
Nema iskustva s primjenom ovoga lijeka u bolesnika s aktivnim limfomom središnjeg živčanog sustava (SŽS) koji je definiran kao metastaze u mozgu potvrđene slikovnom metodom. U slučaju ALL-a, lijekom Tecartus liječeni su asimptomatski bolesnici s maksimalnom bolesti SŽS-2 (definiranom kao < 5/µl bijelih krvnih stanica u cerebrospinalnoj tekućini uz prisutnost limfoblasta)
bez klinički očitih neuroloških promjena, ali su podaci u toj populaciji ograničeni. Stoga omjer koristi i rizika lijeka Tecartus nije utvrđen u tim populacijama.
Istodobna bolest
Bolesnici s prethodnim ili aktivnim poremećajem središnjeg živčanog sustava ili neodgovarajućom bubrežnom, jetrenom, plućnom ili srčanom funkcijom bili su isključeni iz ispitivanja. Ti su bolesnici vjerojatno osjetljiviji na posljedice nuspojava opisanih u nastavku i zahtijevaju posebnu pozornost.
Sindrom otpuštanja citokina
U gotovo svih bolesnika razvio se neki stupanj sindroma otpuštanja citokina (CRS). Teški CRS, koji može biti smrtonosan, opažen je kod primjene lijeka Tecartus s medijanom vremena do početka pojavljivanja od 3 dana (raspon: od 1 do 13 dana). Bolesnike se mora pomno pratiti kako bi se uočili znakovi ili simptomi tih događaja, kao što su visoka vrućica, hipotenzija, hipoksija, zimica, tahikardija i glavobolja (vidjeti dio 4.8). Za postavljanje dijagnoze CRS-a potrebno je isključiti druge uzroke sistemskog upalnog odgovora, uključujući infekciju.
Liječenje sindroma otpuštanja citokina povezanog s lijekom Tecartus
Prije infuzije lijeka Tecartus, u bolničkoj ustanovi treba za svakog bolesnika biti dostupna za primjenu
najmanje 1 doza tocilizumaba, inhibitora receptora interleukina-6 (IL-6). Specijalizirana zdravstvena
ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. Ako se praćenje bolesnika nakon infuzije provodi u kliničkoj ustanovi s odgovarajuće obučenim osobljem, ustanova se mora pridržavati istih uvjeta u pogledu dostupnosti tocilizumaba. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, zdravstvena ustanova / klinička ustanova mora osigurati pristup drugim odgovarajućim mjerama liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
Liječenje bolesnika potrebno je provoditi na temelju kliničke slike bolesnika i u skladu s primjenjivim lokalnim kliničkim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim kliničkim smjernicama. Liječnicima se savjetuje da donesu kliničku prosudbu u skladu s tim standardima.
Poznato je da je CRS povezan s poremećajem funkcije ciljnih organa (npr. jetre, bubrega, srca i pluća). Osim toga, u okolnostima CRS-a može doći i do pogoršanja postojećih patologija organa. Bolesnike s medicinski značajnom srčanom disfunkcijom mora se liječiti prema standardima skrbi za kritična stanja i potrebno je razmotriti provedbu postupaka kao što je ehokardiografija. U nekim se slučajevima uz CRS mogu pojaviti sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome, MAS) i hemofagocitna limfohistiocitoza (engl. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).
U bolesnika s teškim CRS-om ili CRS-om bez odgovora na liječenje potrebno je razmisliti o provođenju pretrage na hemofagocitnu limfohistiocitozu / sindrom aktivacije makrofaga (HLH/MAS). HLH/MAS potrebno je liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim kliničkim smjernicama.
Tecartus se nastavlja širiti u organizmu i ostaje nakon primjene tocilizumaba i kortikosteroida. Za liječenje CRS-a povezanog s terapijom lijekom Tecartus ne preporučuje se primjena antagonista faktora tumorske nekroze (engl. tumour necrosis factor, TNF).
Neurološke nuspojave
Teške neurološke nuspojave, poznate i kao sindrom neurološke toksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), koje mogu biti opasne po život ili imati smrtni ishod, opažene su u bolesnika liječenih lijekom Tecartus. Medijan vremena do njihove pojave bio je 7 dana (raspon: od 1 do 262 dana) nakon infuzije lijeka Tecartus (vidjeti dio 4.8).
Liječenje bolesnika potrebno je provoditi na temelju kliničke slike bolesnika i u skladu s primjenjivim lokalnim kliničkim smjernicama ustanove i/ili nacionalnim ili europskim/međunarodnim kliničkim smjernicama. Liječnicima se savjetuje da donesu kliničku prosudbu u skladu s tim standardima.
Infekcije i febrilna neutropenija
Teške infekcije, koje mogu biti životno opasne, vrlo su često bile opažene uz Tecartus (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike se mora pratiti kako bi se uočila moguća pojava znakova i simptoma infekcije prije, tijekom i nakon infuzije te liječiti na odgovarajući način. Nužno je primijeniti profilaktičke antibiotike u skladu sa standardnim smjernicama ustanove.
Nakon infuzije lijeka Tecartus u bolesnika je opažena febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8) koja se može pojaviti istodobno s CRS-om. U slučaju febrilne neutropenije potrebno je provjeriti je li prisutna infekcija i primijeniti terapiju antibioticima širokog spektra, tekućine i druge mjere potporne skrbi kako je medicinski indicirano.
U imunosno suprimiranih bolesnika zabilježene su životno opasne i smrtonosne oportunističke infekcije, uključujući diseminirane gljivične infekcije i reaktivaciju virusa (npr. HHV-6 i progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Mogućnost postojanja tih infekcija treba uzeti u obzir u bolesnika s neurološkim događajima te je nužno provesti odgovarajuće dijagnostičke pretrage.
Reaktivacija virusa
U bolesnika liječenih lijekovima usmjerenim protiv B-stanica može doći do reaktivacije virusa, npr. virusa hepatitisa B (HBV), što može rezultirati fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smrću.
Produljene citopenije
Bolesnici mogu razviti citopenije nekoliko tjedana nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka Tecartus, te se moraju liječiti prema standardnim smjernicama. Produljene citopenije 3. ili višeg stupnja zabilježene su vrlo često nakon infuzije lijeka Tecartus i uključivale su trombocitopeniju, neutropeniju i anemiju (vidjeti dio 4.8). Nakon infuzije lijeka Tecartus nužno je pratiti krvnu sliku bolesnika.
Hipogamaglobulinemija
U bolesnika liječenih lijekom Tecartus može se razviti aplazija B-stanica koja dovodi do hipogamaglobulinemije. Hipogamaglobulinemija je bila vrlo često opažena u bolesnika liječenih lijekom Tecartus (vidjeti dio 4.8). Hipogamaglobulinemija stvara u bolesnika predispoziciju za nastanak infekcija. Nakon liječenja lijekom Tecartus potrebno je nadzirati razine imunoglobulina i poduzimati mjere opreza protiv infekcija, a u slučaju ponavljajućih infekcija primjenjivati antibiotsku profilaksu i nadomjestke imunoglobulina prema standardnim smjernicama.
Reakcije preosjetljivosti
Zbog prisutnosti DMSO-a ili preostalog gentamicina u lijeku Tecartus, mogu se razviti ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju.
Sekundarni maligniteti, uključujući one podrijetlom iz T-stanica i mijeloidnog podrijetla
U bolesnika liječenih lijekom Tecartus mogu se razviti sekundarni maligniteti. Prijavljene su zloćudne bolesti T-stanica nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenim na antigene BCMA ili CD19. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući one pozitivne na CAR, prijavljene su u razdoblju od nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon primjene terapije
CAR T-stanicama usmjerenim na antigene CD19 ili BCMA. Prijavljeni su smrtni ishodi. U slučaju pojave sekundarnog maligniteta, potrebno je stupiti u kontakt s tvrtkom radi dobivanja uputa o uzimanju bolesnikovih uzoraka za testiranje.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježeni su u bolesnika nakon liječenja lijekom Tecartus.
Bolesnike se mora doživotno pratiti radi moguće pojave sekundarnih maligniteta. Sindrom lize tumora (SLT)
Povremeno je zabilježen sindrom lize tumora (SLT) koji može biti težak. Kako bi se rizik od pojave sindroma lize tumora sveo na najmanju mjeru, bolesnici s povišenom vrijednosti mokraćne kiseline ili velikim tumorskim opterećenjem trebaju primati alopurinol ili drugu profilaksu prije primjene infuzije lijeka Tecartus. Nužno je pratiti znakove i simptome SLT-a, a događaje zbrinjavati prema standardnim smjernicama.
Prethodna transplantacija matičnih stanica (GvHD)
Ne preporučuje se liječenje u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji alogenih matičnih stanica te imaju aktivnu akutnu ili kroničnu reakciju presatka protiv primatelja radi mogućeg rizika da će Tecartus tu reakciju pogoršati.
Prethodno liječenje terapijom protiv CD19
Primjena lijeka Tecartus ne preporučuje se ako se nakon prethodne terapije protiv CD19 u bolesnika ponovno pojavi bolest negativna na CD19.
Akutna limfoblastična leukemija negativna na CD19
Primjena lijeka Tecartus ne preporučuje se u bolesnika koji boluju od bolesti negativne na CD19 ili
imaju nepotvrđen CD19 status.
Udio natrija
Ovaj lijek sadrži 300 mg natrija po infuziji, što odgovara 15 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Dugoročno praćenje
Očekuje se da će bolesnici biti upisani u registar kako bi se saznalo više o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka Tecartus.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Tecartus.
Profilaktička primjena sistemskih kortikosteroida može poremetiti djelovanje lijeka Tecartus i stoga se primjena prije infuzije ne preporučuje rutinski (vidjeti dio 4.2).
Živa cjepiva
Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom Tecartus nije ispitana. Kao mjera opreza, cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje se najmanje 6 tjedana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju, tijekom terapije lijekom Tecartus i do imunosnog oporavka nakon terapije.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
U žena reproduktivne dobi mora se provjeriti status trudnoće prije početka terapije lijekom Tecartus.
Pojedinosti o potrebi učinkovite kontracepcije u bolesnika koji primaju kemoterapiju za limfocitnu depleciju vidjeti u informacijama o lijeku za kemoterapiju za limfocitnu depleciju.
Nema dovoljno podataka o izloženosti lijeku za davanje preporuke o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Tecartus.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Tecartus u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti u životinja kojima bi se procijenilo može li Tecartus uzrokovati oštećenje fetusa kad se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3).
Nije poznato ima li Tecartus potencijal prijelaza u fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, ako transducirane stanice prođu kroz posteljicu, mogu uzrokovati fetalnu toksičnost, uključujući limfocitopeniju B-stanica. Stoga se primjena lijeka Tecartus ne preporučuje trudnicama ili ženama reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju. Trudnice se mora upozoriti na moguće rizike za fetus. O trudnoći nakon terapije lijekom Tecartus mora se razgovarati s liječnikom.
U novorođenčadi majki koje su liječene lijekom Tecartus mora se razmisliti o procjeni razina imunoglobulina i B-stanica.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Tecartus u majčino mlijeko ili prenosi u dojenče. Dojilje je nužno upozoriti na potencijalni rizik za dojenče.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o učinku lijeka Tecartus na plodnost. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu ispitani u ispitivanjima na životinjama.
Tecartus značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Zbog moguće pojave neuroloških događaja, uključujući izmijenjeno mentalno stanje ili napadaje, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili rukovati teškim ili potencijalno opasnim strojevima najmanje 4 tjedna nakon infuzije ili do potpunog povlačenja neuroloških nuspojava.
Sažetak sigurnosnog profila
Limfom plaštenih stanica
Podaci o sigurnosti prikazani u ovom dijelu odnose se na izloženost lijeku Tecartus u ispitivanju faze 2 pod nazivom ZUMA-2, u kojemu je ukupno 82 bolesnika s relapsnim/refraktornim limfomom plaštenih stanica primilo jednu dozu CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (2 × 106 ili
0,5 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg) prema preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine. Najznačajnije i najčešće nuspojave bile su CRS (91 %), infekcije (55 %) i encefalopatija (51 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 56 % bolesnika. Najčešće ozbiljne nuspojave uključivale su encefalopatiju (26 %), infekcije (28 %) i sindrom otpuštanja citokina (15 %).
Nuspojave 3. ili višeg stupnja zabilježene su u 67 % bolesnika. Najčešće nehematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja, uključivale su infekcije (34 %) i encefalopatiju (24 %). Najčešće hematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su neutropeniju (99 %), leukopeniju (98 %), limfopeniju (96 %), trombocitopeniju (65 %) i anemiju (56 %).
Akutna limfoblastična leukemija
Podaci o sigurnosti prikazani u ovom dijelu odnose se na izloženost lijeku Tecartus u ispitivanju
faze 1/2 pod nazivom ZUMA-3, u kojemu je ukupno 100 bolesnika s relapsnim/refraktornim ALL-om prekursorskih B-stanica primilo jednu dozu CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (0,5 × 106, 1 × 106 ili 2 × 106 anti-CD19 CAR T stanica/kg) prema preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine.
Najznačajnije i najčešće nuspojave bile su CRS (91 %), encefalopatija (57 %) i infekcije (41 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 70 % bolesnika. Najčešće ozbiljne nuspojave uključivale su CRS (25 %), infekcije (22 %) i encefalopatiju (21 %).
Nuspojave 3. ili višeg stupnja zabilježene su u 76 % bolesnika. Najčešće nehematološke nuspojave 3. ili višeg stupnja, uključivale su infekcije (27 %), CRS (25 %) i encefalopatiju (22 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opisane u ovom dijelu zabilježene su u ukupno 182 bolesnika izložena lijeku Tecartus u dva multicentrična glavna klinička ispitivanja, ZUMA-2 (n = 82) i ZUMA-3 (n = 100). Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom po padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave zabilježene kod primjene lijeka Tecartus
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | ||
| vrlo često | infekcije neodređenim patogenima bakterijske infekcijegljivične infekcije virusne infekcije | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| vrlo često | leukopenijaa neutropenijaa limfopenijaa trombocitopenijaa anemijaafebrilna neutropenija | |
| često | koagulopatija | |
| Poremećaji imunosnog sustava | ||
| vrlo često | sindrom otpuštanja citokinab hipogamaglobulinemija | |
| često | preosjetljivosthemofagocitna limfohistiocitoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| vrlo često | hipofosfatemijaa smanjen apetithipomagnezemija hiperglikemijaa | |
| često | hipoalbuminemijaa dehidracija | |
| Psihijatrijski poremećaji | ||
| vrlo često | delirijanksioznost nesanica | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| vrlo često | encefalopatija tremor glavoboljasindrom neurološke toksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANSb,c)afazija omaglicaneuropatija | |
| često | napadaji, uključujući epileptički status ataksijapovišen intrakranijalni tlak | |
| Poremećaji oka | ||
| često | oštećenje vida | |
| Srčani poremećaji | ||
| vrlo često | tahikardije bradikardije | |
| često | aritmije koje nisu ventrikulske | |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Krvožilni poremećaji | ||
| vrlo često | hipotenzijahipertenzija hemoragija | |
| često | tromboza | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| vrlo često | kašaljdispnejapleuralni izljev hipoksija | |
| često | zatajenje disanja plućni edem | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| vrlo često | mučnina proljev konstipacijabol u abdomenu povraćanjeoralna bol | |
| često | suha usta disfagija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| vrlo često | osipporemećaj kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| vrlo često | mišićno-koštana bol motorička disfunkcija | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||
| vrlo često | bubrežna insuficijencija | |
| često | smanjena količina urina | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| vrlo često | edem umor pireksijabol zimica | |
| često | reakcija povezana s infuzijom | |
| Pretrage | ||
| vrlo često | povišena alanin aminotransferazaa povišena razina mokraćne kiseline u krvia povišena aspartat aminotransferazaa hipokalcijemijaahiponatrijemijaapovišen direktni bilirubina hipokalemijaa | |
| često | povišen bilirubina | |
| U tablicu 1 uključene su samo citopenije koje su rezultirale (i) novim kliničkim sekvelama ili pogoršanjem postojećih ili(ii) citopenije koje su zahtijevale terapiju ili (iii) prilagodbu trenutačne terapije.a Učestalost se temelji na laboratorijskom parametru za 3. ili viši stupanj.b Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava”.c Učestalost ICANS-a je procijenjena iz događaja prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet.Datum završetka prikupljanja podataka u ispitivanju ZUMA-2: 24. srpnja 2021., u ispitivanju ZUMA-3: 23. srpnja 2021. | ||
Opis odabranih nuspojava iz ispitivanja ZUMA-2 i ZUMA-3 (n = 182) i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet
Sindrom otpuštanja citokina
CRS se pojavio u 91 % bolesnika. Dvadeset posto (20 %) bolesnika imalo je CRS 3. ili višeg stupnja (teški ili životno opasan CRS). Medijan vremena do početka bio je 3 dana (raspon: od 1 do 13 dana), a
medijan trajanja 9 dana (raspon: od 1 do 63 dana). Devedeset sedam posto bolesnika (97 %) oporavilo
se od CRS-a.
Među bolesnicima koji su razvili CRS, najčešći znakovi ili simptomi povezani s CRS-om bili su pireksija (94 %), hipotenzija (64 %), hipoksija (32 %), zimica (31 %), tahikardija (27 %), sinusna tahikardija (23 %), glavobolja (22 %), umor (16 %) i mučnina (13 %). Ozbiljne nuspojave koje mogu biti povezane s CRS-om uključivale su hipotenziju (22 %), pireksiju (15 %), hipoksiju (9 %), tahikardiju (3 %), dispneju (2 %) i sinusnu tahikardiju (2 %). Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.
Neurološki događaji i nuspojave
Neurološke nuspojave pojavile su se u 69 % bolesnika. Nuspojave 3. ili višeg stupnja (teške ili životno opasne) pojavile su se u 32 % bolesnika. Medijan vremena do početka iznosio je 7 dana (raspon: od
1 do 262 dana). Neurološki događaji povukli su se u 113 od 125 bolesnika (90,4 %) s medijanom trajanja od 12 dana (raspon: od 1 do 708 dana). U tri bolesnika neurološki su događaji bili u tijeku u trenutku smrti, uključujući jednog bolesnika u kojega je zabilježen događaj ozbiljne encefalopatije i jednog bolesnika u kojega je zabilježeno stanje ozbiljne konfuzije. Preostali neurološki događaji koji se nisu povukli bili su 2. stupnja. U 93 % svih liječenih bolesnika, prvi CRS ili neurološki događaj pojavio se unutar prvih 7 dana nakon infuzije lijeka Tecartus.
Najčešće neurološke nuspojave, uključujući ICANS, obuhvaćale su tremor (32 %), stanje konfuzije (27 %), encefalopatiju (27 %), afaziju (21 %) i agitaciju (11 %). U bolesnika kojima je primijenjen Tecartus zabilježene su ozbiljne nuspojave uključujući encefalopatiju (15 %), afaziju (6 %), stanje konfuzije (5 %) i ozbiljne slučajeve cerebralnog edema koji može imati smrtni ishod. Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.
Febrilna neutropenija i infekcije
Febrilna neutropenija zabilježena je u 12 % bolesnika nakon infuzije lijeka Tecartus. U ispitivanjima ZUMA-2 i ZUMA-3 infekcije su se pojavile u 87 od 182 bolesnika liječena lijekom Tecartus.
Infekcije 3. ili višeg stupnja (teške, opasne po život ili smrtonosne) imalo je 30 % bolesnika uključujući infekcije neodređenim patogenima, bakterijske, gljivične i virusne infekcije u 23 %, 8 %, 2 % odnosno 4 % bolesnika. Smjernice za praćenje i liječenje vidjeti u dijelu 4.4.
Produljene citopenije
Citopenije se pojave vrlo često nakon prethodne kemoterapije limfocitne deplecije i terapije lijekom Tecartus.
Produljene citopenije (prisutne 30. dana ili kasnije, ili s početkom 30. dana ili kasnije) 3. ili višeg stupnja razvile su se u 48 % bolesnika i uključivale su neutropeniju (34 %), trombocitopeniju (27 %) i anemiju (15 %). Smjernice za liječenje vidjeti u dijelu 4.4.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija se pojavila u 12 % bolesnika. Hipogamaglobulinemija 3. ili višeg stupnja razvila se u 1 % bolesnika. Smjernice za liječenje vidjeti u dijelu 4.4.
Imunogeničnost
Imunogeničnost lijeka Tecartus procijenjena je s pomoću imunoenzimskog testa (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) za detekciju protutijela koja se vežu na FMC63, protutijelo koje nastaje iz anti-CD19 CAR. U bolesnika s MCL-om dosad nije opažena imunogeničnost protutijela
anti-CD19 CAR T-stanica. Na temelju inicijalnog probirnog testa, 17 bolesnika u ispitivanju ZUMA-2 bilo je pozitivno na protutijela u svim vremenskim točkama testiranja; međutim, potvrdni ortogonalni test na temelju stanica pokazao je da je u tom ispitivanju u svim vremenskim točkama testiranja svih 17 bolesnika bilo negativno na protutijela. Na temelju inicijalnog probirnog testa, 16 bolesnika u ispitivanju ZUMA-3 bilo je pozitivno na protutijela u svim vremenskim točkama testiranja. Među bolesnicima s uzorcima koji su se mogli procijeniti potvrdnim testiranjem, za 2 bolesnika potvrđeno je da su pozitivni na protutijela nakon liječenja. Jedan od ta dva bolesnika imao je potvrđen pozitivan test
na protutijela nakon 6 mjeseci. Drugi je bolesnik imao potvrđen pozitivan test na protutijela na ponovnom liječenju 28. dana i nakon 3 mjeseca. Nema dokaza da je u tih bolesnika došlo do promjene kinetike početne ekspanzije, funkcije CAR T-stanica i perzistencije lijeka Tecartus ili sigurnosti ili učinkovitosti lijeka Tecartus.
Sekundarne zloćudne bolesti
Prijavljeni su slučajevi sljedeće nuspojave nakon terapije drugim lijekovima s CAR T-stanicama, a koja bi se mogla pojaviti i nakon terapije lijekom Tecartus: sekundarna zloćudna bolest podrijetlom iz T-stanica.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tecartus 10 8
Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, antineoplastična stanična i genska terapija, ATK oznaka: L01XL06.
Mehanizam djelovanja
Tecartus, lijek za imunoterapiju genetički modificiranim autolognim T-stanicama usmjerenima na CD19, veže se na stanice raka koje izražavaju CD19 i normalne B-stanice. Nakon djelovanja
anti-CD19 CAR T-stanica s ciljanim stanicama koje izražavaju CD19, kostimulacijska domena CD28 i signalna domena CD3-zeta aktiviraju nizvodne signalne kaskade koje dovode do aktivacije T-stanica, proliferacije, preuzimanja efektorske funkcije i izlučivanja upalnih citokina i kemokina. Taj slijed događaja dovodi do smrti stanica koje izražavaju CD19.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanjima ZUMA-2 i ZUMA-3, nakon infuzije lijeka Tecartus, procijenjeni su farmakodinamički odgovori tijekom četverotjednog intervala mjerenjem prolaznih povećanja vrijednosti citokina, kemokina i drugih molekula u krvi. Analizirane su razine citokina i kemokina kao što su IL-6, IL-8,
IL-10, IL-15, TNF-α, interferon gama (IFN-γ) i receptor alfa za IL-2. Najveće povećanje opaženo je uglavnom unutar prvih 8 dana nakon infuzije, a razine su se uglavnom vratile na početne vrijednosti u roku od 28 dana.
Nakon liječenja može nastupiti razdoblje aplazije B-stanica zbog ciljanog učinka lijeka Tecartus na netumorske stanice (engl. on-target, off-tumor effect).
Translacijske analize, koje su provedene kako bi se ustanovila povezanost između razina citokina i incidencije CRS-a ili neuroloških događaja, pokazale su da su više razine (vršne vrijednosti i AUC u 1. mjesecu) više serumskih analita, uključujući IL-6, IL-10 i TNF-α, povezane s neurološkim nuspojavama 3. ili višeg stupnja i CRS-om 3. ili višeg stupnja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsni ili refraktorni limfom plaštenih stanica: ZUMA-2
Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tecartus u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica koji su prethodno primili kemoterapiju koja sadrži antraciklin ili bendamustin, anti-CD20 protutijelo i inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTKi) (ibrutinib ili akalabrutinib), ocijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika. U podobnih je bolesnika bolest napredovala nakon posljednjeg režima liječenja ili je bolest bila refraktorna nakon posljednje terapije. Bolesnici s aktivnim ili ozbiljnim infekcijama, prethodnom transplantacijom alogenih krvotvornih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), detektabilnim zloćudnim stanicama u cerebrospinalnoj tekućini ili metastazama u mozgu i bilo kakvim limfomom SŽS-a ili poremećajima SŽS-a u povijesti bolesti nisu bili prikladni. U ispitivanje ZUMA-2 ukupno je bilo uključeno 74 bolesnika (tj. podvrgnuto leukaferezi), a 68 od tih bolesnika liječeno je lijekom Tecartus. Tri bolesnika nisu primila Tecartus zbog greške u proizvodnji. Dva bolesnika nisu bila liječena zbog progresivne bolesti (smrt) nakon leukafereze. Jedan bolesnik nije bio liječen lijekom Tecartus nakon provedene kemoterapije za limfocitnu depleciju zbog trenutačno postojeće aktivne fibrilacije atrija. Potpuni skup za analizu (engl. full analysis set, FAS) definiran je kao svi bolesnici kojima je provedena leukafereza. Početne karakteristike bolesnika sažeto su prikazane u tablici 2.
Tablica 2. Sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika u ispitivanju ZUMA-2
| Kategorija | Svi bolesnici kojima je provedena leukafereza (FAS) |
| (N = 74) | |
| Dob (godine) | |
| Medijan (min., maks.) | 65 (38; 79) |
| ≥ 65 | 58 % |
| Muški spol | 84 % |
| Medijan broja prethodnih terapija (min., maks.) | 3 (1; 5) |
| Podskupina s relapsom / refraktorni bolesnici | |
| Relaps nakon auto-TMS-a | 42 % |
| Refraktorni na posljednju terapiju limfoma plaštenih stanica | 39 % |
| Relaps nakon posljednje terapije limfoma plaštenih stanica | 19 % |
| Bolesnici s IV. stadijem bolesti | 86 % |
| Bolesnici kojima je zahvaćena koštana srž | 51 % |
| Morfološke karakteristike | |
| Klasičan limfom plaštenih stanica | 54 % |
| Blastoidni limfom plaštenih stanica | 26 % |
| Drugo | 1 % |
| Nepoznato | 19 % |
| Primljena terapija premošćenja | |
| Da | 38 % |
| Ne | 62 % |
| Ki-67 imunohistokemijski određen u središnjem laboratoriju | |
| N | 49 |
| Medijan | 65 % |
| Auto-TMS, transplantacija autolognih matičnih stanica; maks., maksimum; min., minimum | |
Tecartus je primijenjen kao jedna intravenska infuzija u ciljnoj dozi od 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-stanica/kg (maksimalna dopuštena doza: 2 × 108 stanica) nakon režima kemoterapije za limfocitnu depleciju koji je sadržavao intravenski ciklofosfamid 500 mg/m² i intravenski fludarabin 30 mg/m²,
oba primijenjena 5., 4. i 3. dana prije terapije. Prijelazna terapija između leukafereze i kemoterapije za limfocitnu depleciju dopuštena je radi kontrole opterećenja bolešću.
U bolesnika liječenih lijekom Tecartus medijan vremena od leukafereze do izrade lijeka iznosio je
13 dana (raspon: od 9 do 20 dana), a medijan vremena od leukafereze do infuzije lijeka Tecartus bio je 27 dana (raspon: od 19 do 74 dana, s iznimkom jedne vrijednosti koja odskače, od 134 dana). Medijan doze iznosio je 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg. Svi su bolesnici primili infuziju lijeka Tecartus
0. dana i bili su hospitalizirani najmanje do 7. dana.
Mjera primarnog ishoda bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni neovisnog povjerenstva na temelju Lugano kriterija iz 2014. Mjere sekundarnih ishoda uključivale su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i težinu štetnih događaja.
Za primarnu analizu skup je definiran unaprijed, a obuhvaćao je prvih 60 bolesnika liječenih lijekom Tecartus u kojih je odgovor procijenjen 6 mjeseci nakon procjene bolesti u 4. tjednu poslije infuzije lijeka Tecartus. U toj je analizi stopa objektivnog odgovora u skupu od 60 bolesnika iznosila 93 % uz stopu potpunog odgovora od 67 %. Stopa objektivnog odgovora bila je značajno veća od unaprijed određene stope povijesne kontrole od 25 % uz jednostrani test razine značajnosti od 0,025
(p < 0,0001).
Ažurirane analize djelotvornosti 24-mjesečnog praćenja provedene su na modificiranom skupu populacije planirane za liječenje (engl. modified intent to treat, mITT) koji je obuhvaćao 68 bolesnika liječenih lijekom Tecartus. U analizi 24-mjesečnog praćenja stope ORR-a i potpunog odgovora u
68 bolesnika u skupu mITT iznosile su 91 % odnosno 68 %.
Rezultati dobiveni za potpuni skup za analizu (FAS) u primarnoj analizi i analizi 24-mjesečnog praćenja prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. Sažeti prikaz rezultata djelotvornosti u ispitivanju ZUMA-2
| Kategorija | Svi bolesnici kojima je provedena leukaferezaa (FAS) (N = 74) | |
| Primarna analiza | 24-mjesečno praćenje | |
| Stopa objektivnog odgovora(ORR), n (%) [95 % CI] | 62 (84 %) [73,4; 91,3] | 62 (84 %) [73,4; 91,3] |
| CR n (%) [95 % CI] | 44 (59 %) [47,4; 70,7] | 46 (62 %) [50,1; 73,2] |
| PR n (%) [95 % CI] | 18 (24 %) [15,1; 35,7] | 16 (22 %) [12,9; 32,7] |
| Trajanje odgovora (DOR)b | ||
| Medijan u mjesecima [95 %CI] | ND [10,4; NP] | 28,2 (13,5; 47,1) |
| Rasponc u mjesecima | 0,0+; 35,0+ | 0,0+; 53,0+ |
| Stalni odgovori, CR+PR, CR,n (%)d | 32 (43 %), 30 (41 %) | 25 (34 %); 25 (34 %) |
| Preživljenje bez progresije bolesti | ||
| Medijan, mjeseci [95 % CI] | 16,2 [9,9; NP] | 24,0 (10,1; 48,2) |
| CI, interval pouzdanosti; CR, potpuna remisija; FAS, potpuni skup za analizu; NP, nije procjenjivo; ND, nije dosegnuto; PR, djelomična remisija | ||
-
Od 74 uključena bolesnika (tj. podvrgnuta leukaferezi), 69 bolesnika primilo je kemoterapiju za limfocitnu depleciju, a 68 bolesnika primilo je Tecartus.
-
Među svima s odgovorom. Trajanje odgovora mjerilo se od datuma prvog objektivnog odgovora do datuma napredovanja bolesti ili smrti.
-
Znak + označava cenzuriranu vrijednost.
-
Do datuma završetka prikupljanja podataka. U izračunu postotaka ukupni broj bolesnika u skupu za analizu upotrijebljen je kao nazivnik.
Medijan (95 % CI) 28,2 (13,5; 47,1)
-
Cenzurirano
Trajanje odgovora (vjerojatnost)
Slika 1 Kaplan Meierova krivulja trajanja odgovora u potpunom skupu za analizu
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Vrijeme (mjeseci)
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tecartus u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju limfoma plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Relapsni ili refraktorni ALL prekursorskih B-stanica: ZUMA-3
U otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 procjenjivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Tecartus u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim ALL-om prekursorskih B-stanica. Relapsni ili refraktoran definiran je kao jedno od sljedećeg: primarno refraktoran; prvi relaps nakon remisije koja je trajala ≤ 12 mjeseci; relapsni ili refraktoran nakon druge linije ili više linija terapije; relapsni ili refraktoran nakon transplantacije alogenih matičnih stanica (alo-TMS) (pod uvjetom da je transplantacija provedena ≥ 100 dana prije uključenja u ispitivanje i da nisu uzimani nikakvi imunosupresivni lijekovi ≤ 4 tjedna prije uključivanja). Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s aktivnom ili ozbiljnom infekcijom, aktivnom reakcijom presatka protiv primatelja i bilo kakvim poremećajem SŽS-a u povijesti bolesti. Bolesnici s bolešću SŽS-2 bez klinički očitih neuroloških promjena bili su podobni. U ispitivanje faze 2 ZUMA-3 bio je uključen ukupno 71 bolesnik (tj. s provedenom leukaferezom), a 55 bolesnika bilo je liječeno lijekom Tecartus. Šest bolesnika nije primilo Tecartus zbog pogreške u proizvodnji. Osam ostalih bolesnika nije bilo liječeno prvenstveno zbog štetnih događaja nakon leukafereze. Dva bolesnika kojima je provedena leukafereza i koja su primila kemoterapiju za limfocitnu depleciju nisu bila liječena lijekom Tecartus; jedan bolesnik imao je bakterijemiju i neutropenijsku vrućicu, a drugi bolesnik nije ispunjavao kriterije uključivanja nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju. U potpuni skup za analizu (FAS) bili su uključeni svi bolesnici kojima je provedena leukafereza, a u analizu modificiranog skupa predviđenog za liječenje (mITT) uključeni su svi bolesnici podvrgnuti leukaferezi i liječeni lijekom Tecartus u fazi 2 ispitivanja.
Početne karakteristike bolesnika sažeto su prikazane u tablici 4.
Tablica 4 Sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika u ispitivanju faze 2 ZUMA-3
| Kategorija | Svi s leukaferezom (FAS) | Svi liječeni (mITT) |
| (N = 71) | (N = 55) | |
| Dob (godine) | ||
| Medijan (min.; maks.) | 44 (od 19 do 84) | 40 (od 19 do 84) |
| Muški spol | 58 % | 60 % |
| Bijelci | 72 % | 67 % |
| Primarna refraktorna bolest | 30 % | 33 % |
| Kategorija | Svi s leukaferezom (FAS) | Svi liječeni (mITT) |
| (N = 71) | (N = 55) | |
| Relapsna/refraktorna bolest nakon≥ 2 linije terapije | 76 % | 78 % |
| Prvi relaps ako je od prve remisijeprošlo ≤ 12 mjeseci | 28 % | 29 % |
| Broj linija prethodne terapije | ||
| Medijan (min., maks.) | 2 (od 1 do 8) | 2 (od 1 do 8) |
| ≥ 3 | 48 % | 47 % |
| Prethodne terapije | ||
| Alo-TMS | 39 % | 42 % |
| Blinatumomab | 46 % | 45 % |
| Inotuzumab | 23 % | 22 % |
| Kromosom Philadelphia (Ph+) | 27 % | 27 % |
| Alo-TMS, transplantacija alogenih matičnih stanica; maks., maksimum; min., minimum | ||
Nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju Tecartus je primijenjen kao jedna intravenska infuzija u ciljnoj dozi od 1 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg (maksimalna dopuštena doza: 1 × 108 stanica). Režim kemoterapije za limfocitnu depleciju sadržavao je ciklofosfamid 900 mg/m² primijenjen intravenski tijekom 60 min 2. dana prije infuzije lijeka Tecartus i fludarabin 25 mg/m² primijenjen intravenski tijekom 30 minuta 4., 3. i 2. dana prije infuzije lijeka Tecartus. Od 55 bolesnika koji su primili Tecartus, 51 bolesnik primio je prijelaznu terapiju između leukafereze i kemoterapije za limfocitnu depleciju radi kontrole opterećenja bolešću.
Medijan vremena od leukafereze do isporuke lijeka iznosio je 16 dana (raspon: od 11 do 42 dana), a medijan vremena od leukafereze do infuzije lijeka Tecartus iznosio je 29 dana (raspon: od 20 do
60 dana). Medijan doze iznosio je 1,0 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg. Svi bolesnici primili su infuziju lijeka Tecartus 0. dana i bili su hospitalizirani najmanje do 7. dana.
Mjera primarnog ishoda bila je stopa ukupne potpune remisije (engl. overall complete remission, OCR) (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija s nepotpunim (engl. incomplete, i) hematološkim oporavkom [CRi]) bolesnika liječenih lijekom Tecartus, prema procjeni neovisnog povjerenstva. U 55 bolesnika liječenih lijekom Tecartus (mITT), stopa OCR-a iznosila je 70,9 %, a stopa CR-a 56,4 % (tablica 5), što je bilo značajno više od unaprijed određene kontrolne stope od 40 %.
U 39 bolesnika koji su postigli CR ili CRi, medijan vremena do odgovora bio je 1,1 mjesec (raspon:
od 0,85 do 2,99 mjeseci).
Svi liječeni bolesnici bili su potencijalno praćeni ≥ 18 mjeseci, pri čemu je medijan vremena praćenja bio 20,5 mjeseci (95 % CI: 0,3; 32,6 mjeseci), dok je za OS medijan vremena praćenja iznosio
24,0 mjeseci (95 % CI: 23,3; 24,6).
Tablica 5 Sažeti prikaz rezultata djelotvornosti u ispitivanju faze 2 ZUMA-3
| FAS N = 71 | mITTaN = 55 | |
| Stopa OCR-a (CR + CRi) n (%) [95 % CI] | 39 (54,9) [43; 67] | 39 (70,9) [57,0; 82,0] |
| Stopa CR-a, n (%) [95 % CI] | 31 (43,7) [32; 56] | 31 (56,4) [42,0; 70,0] |
| Minimalna rezidualna bolest (MRD), negativna stopa među bolesnicima s OCR-om (CR ili CRi), n (%) | n = 3938 (97 %) | n = 3938 (97 %) |
| FAS N = 71 | mITTaN = 55 | |
| Trajanje remisije, medijan u mjesecima [95 % CI]b Raspon medijana u mjesecima | 14,6 [9,4; NP]c(0,03+; 24,08+) | 14,6 [9,4; NP]c(0,03+; 24,08+) |
| CI, interval pouzdanosti; CR, potpuna remisija; NP, nije procjenjivoOd 71 uključenog bolesnika (i podvrgnutog leukaferezi), 57 bolesnika primilo je kemoterapiju kondicioniranja, a 55 bolesnika primilo je Tecartus.Ispitanici su cenzurirani na posljednjoj procjeni na kojoj se bolest mogla procijeniti prije početka nove terapije protiv raka (isključujući nastavljenu primjenu inhibitora tirozin kinaze) ili alo-TMS kako bi se isključio utjecaj koji je mogla imati nova terapija na DOR što bi moglo biti zbunjujući faktor u ocjeni utjecaja terapije KTE-X19. Rezultati analiza u kojima se nije cenzurirao kasniji postupak alo-TMS ili početak nove terapije protiv raka podudarali su se s analizama u kojima su se ti događaji cenzurirali.Trajanje remisije definirano je samo za ispitanike koji su postigli OCR, stoga su rezultati analize u skupovima FAS i mITT bili identični. | ||
CR (N = 31) CRi (N = 8) CR+CRi (N = 39)
Medijan: (95% CI)
CR: 20,0 (9,6, NP)
CRi: 8,7 (1,0, NP)
CR + CRi: 14,6 (9,4, NP)
-
Cenzurirano
Trajanje odgovora (vjerojatnost)
Slika 2 Kaplan Meierov dijagram trajanja odgovora (DOR) u skupu za analizu mITTa
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
a. DOR je definiran samo za ispitanike koji su postigli OCR, stoga su rezultati analize u skupovima FAS i mITT bili identični.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tecartus u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s ALL-om prekursorskih B-stanica i izuzela
obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tecartus u liječenju ALL-a u pedijatrijskoj populaciji tjelesne težine manje od 6 kg. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”.
To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku za populaciju bolesnika s MCL-om i onu s ALL-om.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Stanična kinetika
Limfom plaštenih stanica
Nakon infuzije 2 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg lijeka Tecartus u ispitivanju ZUMA-2,
anti-CD19 CAR T-stanice pokazale su početnu brzu ekspanziju nakon koje je, tijekom 3 mjeseca, slijedilo smanjenje gotovo do početnih razina. Vršne razine anti-CD19 CAR T-stanica pojavile su se u prvih 7 do 15 dana nakon infuzije lijeka Tecartus.
Među bolesnicima s MCL-om, broj anti-CD19 CAR T-stanica u krvi povezan je s objektivnim odgovorom (potpuna remisija ili djelomična remisija) (tablica 6).
Tablica 6. Sažeti prikaz farmakokinetike breksukaptagen autoleucela u ispitivanju ZUMA-2
| Broj anti-CD19 CAR T-stanica | Bolesnici s odgovorom(potpuna ili djelomična remisija) | Bolesnici bez odgovora | P-vrijednost |
| (N = 63) | (N = 5) | ||
| Vršna vrijednost (stanica/μl)Medijan [min., maks.], n | 97,52 [0,24; 2589,47], 62 | 0,39 [0,16; 22,02], 5 | 0,0020 |
| AUC0–28 (stanica/μl·dan)Medijan [min., maks.], n | 1386,28 [od 3,83 do2,77 × 104], 62 | 5,51 [1,81; 293,86], 5 | 0,0013 |
P-vrijednost izračunana je Wilcoxonovim testom
Medijan vršnih vrijednosti anti-CD19 CAR T-stanica bio je 74,08 stanica/μl u bolesnika s MCL-om u dobi ≥ 65 godina (n = 39) i 112,45 stanica/μl u bolesnika s MCL-om u dobi < 65 godina (n = 28).
Medijan vrijednosti AUC-a za anti-CD19 CAR T-stanice bio je 876,48 stanica/μl na dan u bolesnika s MCL-om u dobi ≥ 65 godina i 1640,21 stanica/μl na dan u bolesnika s MCL-om u dobi < 65 godina.
Akutna limfoblastična leukemija
Nakon infuzije ciljne doze od 1 × 106 anti-CD19 CAR T-stanica/kg lijeka Tecartus u ispitivanju (faze
2) ZUMA-3, anti-CD19 CAR T-stanice pokazale su početnu brzu ekspanziju nakon koje je, tijekom
3 mjeseca, slijedilo smanjenje gotovo do početnih razina. Medijan vremena do postizanja vršnih razina
anti-CD19 CAR T-stanica bio je unutar prvih 15 dana nakon infuzije lijeka Tecartus.
Sažeti prikaz farmakokinetike lijeka Tecartus tijekom vremena, dobiven na temelju središnje procjene ukupnog odgovora, nalazi se u tablici 7.
Tablica 7. Sažeti prikaz farmakokinetike breksukaptagen autoleucela u ispitivanju faze 2
ZUMA-3
| Broj anti-CD19 CAR T-stanica | Bolesnici s ukupnom potpunom remisijom (CR/CRi) | Bolesnici s nepotpunom remisijom | P-vrijednost |
| (N = 39) | (N = 16) | ||
| Vršna vrijednost (stanica/μl)Medijan [min., maks.], n | 38,35 [1,31; 1533,4]36b | 0,49 [0,00; 183,50]14b | 0,0001c |
| AUC0–28 (stanica/μl·dan)Medijan [min., maks.], n | 424,03 [od 14,12 do 19 390,42]36b | 4,12 [0,00; 642,25]14b | 0,0001c |
-
Tri od 39 ispitanika koji su postigli CR ili CRi i 2 od 16 ispitanika koji nisu postigli CR/CRi nisu imali podatke za
anti-CD19 CAR T-stanice ni na jednoj kontroli poslije infuzije.
-
Nepotpuna remisija uključuje sve ispitanike bez CR/CRi u kojih je odgovor klasificiran kao nepotpuna remisija s djelomičnim hematološkim oporavkom, s hipoplastičnom ili aplastičnom koštanom srži bez blasta (N = 4), djelomičnim odgovorom (N = 0), bez odgovora (N = 9) ili ne može ih se procijeniti (N = 3).
-
P-vrijednost izračunana je Wilcoxonovim testom.
Medijan vršnih vrijednosti za anti-CD19 CAR T-stanice bio je 34,8 stanica/μl u bolesnika s ALL-om u dobi ≥ 65 godina (n = 8) i 17,4 stanica/μl u bolesnika s ALL-om < 65 godina (n = 47). Medijan vrijednosti AUC-a za anti-CD19 CAR T-stanice bio je 425,0 stanica/μl∙dan u bolesnika s ALL-om u dobi ≥ 65 godina i 137,7 stanica/μl∙dan u bolesnika s ALL-om u dobi < 65 godina.
U bolesnika s MCL-om i ALL-om spol nije imao značajan utjecaj na AUC0–28dana i Cmax lijeka
Tecartus.
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bubrega nisu provedena ispitivanja s lijekom Tecartus.
Farmaceutski podaci - Tecartus 10 8
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
1 godina.
Nakon odmrzavanja Tecartus je stabilan na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C) do 3 sata. Međutim, primjena infuzije lijeka Tecartus mora započeti u roku od 30 minuta od završetka odmrzavanja, a ukupno trajanje infuzije ne smije prelaziti 30 minuta.
Tecartus se mora čuvati na temperaturi ≤ -120 °C, a kako bi se osiguralo da će se bolesniku primijeniti vijabilne žive autologne stanice, mora ostati zamrznut sve dok bolesnik ne bude spreman za infuziju.
Tecartus se može jednokratno čuvati na temperaturi od -80 °C (± 10 °C) najdulje 90 dana. Nakon čuvanja na temperaturi od -80 °C (± 10 °C), lijek se mora upotrijebiti u roku od 90 dana ili do isteka označenog roka valjanosti, ovisno o tome što nastupi prije. Nakon isteka tih razdoblja lijek se ne smije upotrebljavati i mora se baciti.
Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
i posebna oprema za uporabu, primjenu ili ugradnju
Vrećica od etilenvinilacetata za kriopohranu sa zatvorenom dodatnom cjevčicom i dva dostupna priključka sadrži približno 68 ml stanične disperzije.
Svaka vrećica za kriopohranu zasebno je pakirana u metalnu kazetu za isporuku.
i druga rukovanja lijekom
Zračenje bi moglo dovesti do inaktivacije lijeka.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka
Unutar ustanove lijek Tecartus treba prenositi u zatvorenim, nelomljivim, nepropusnim spremnicima.
Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Pri rukovanju lijekom Tecartus zdravstveni radnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nositi rukavice i zaštitu za oči) kako bi izbjegli moguće prenošenje zaraznih bolesti.
Priprema prije primjene
-
Provjerite odgovara li bolesnikov identitet (ID) identifikacijskim oznakama bolesnika na metalnoj kazeti lijeka Tecartus.
-
Infuzijska vrećica lijeka Tecartus ne smije se izvaditi iz metalne kazete ako podaci o bolesniku
navedeni na naljepnici ne odgovaraju bolesniku kojemu je infuzijska vrećica namijenjena.
-
Infuzijsku vrećicu izvadite iz metalne kazete tek nakon potvrđenog identiteta bolesnika.
-
Provjerite da se podaci bolesnika navedeni na naljepnici metalne kazete podudaraju s onima na
naljepnici infuzijske vrećice.
-
Prije odmrzavanja pregledajte infuzijsku vrećicu kako bi isključili postojanje bilo kakvih oštećenja. Ako na infuzijskoj vrećici opazite nedostatke, slijedite nacionalne smjernice za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla (i odmah se obratite tvrtki Kite).
Odmrzavanje
-
Infuzijsku vrećicu stavite u drugu vrećicu.
-
Odmrzavajte Tecartus na temperaturi od približno 37 °C s pomoću vodene kupelji ili metode suhog odmrzavanja sve dok se više ne može uočiti prisutnost leda unutar infuzijske vrećice. Sadržaj infuzijske vrećice pažljivo promiješajte kako bi se raspršile nakupine staničnog materijala. Ako vidljive nakupine staničnog materijala i dalje budu prisutne, nastavite pažljivo miješati sadržaj infuzijske vrećice. Pažljivim ručnim miješanjem male bi se nakupine staničnog materijala trebale raspršiti. Tecartus se prije infuzije ne smije ispirati, centrifugirati i/ili ponovno suspendirati u novom mediju. Odmrzavanje treba trajati približno od 3 do 5 minuta.
-
Tecartus je nakon odmrzavanja stabilan na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C) do 3 sata. Međutim, primjena infuzije lijeka Tecartus mora započeti u roku od 30 minuta od završetka odmrzavanja.
Primjena
-
Samo za autolognu jednokratnu primjenu.
-
Tocilizumab i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni prije infuzije i tijekom razdoblja praćenja. U iznimnom slučaju, kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u Popisu lijekova Europske agencije za lijekove kojima prijeti nestašica, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
-
Ne smije se upotrijebiti filtar za leukocitnu depleciju.
-
Za primjenu lijeka Tecartus preporučuje se centralni venski pristup.
-
Ponovno provjerite odgovara li bolesnikov identitet (ID) identifikacijskim oznakama bolesnika
navedenim na infuzijskoj vrećici lijeka Tecartus.
-
Prije infuzije napunite cjevčice 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju (0,154 mmol natrija po ml) kako biste provjerili protok.
-
Cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice lijeka Tecartus infuzijski primijenite u roku od 30 minuta pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.
-
Tijekom infuzije lagano protresite infuzijsku vrećicu kako bi se spriječilo nakupljanje stanica.
-
Nakon što se cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice primijeni infuzijom, isperite cjevčice
0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju (0,154 mmol natrija po ml) pri
istoj brzini infuzije kako bi se osiguralo da je primijenjena cijela količina.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti pri zbrinjavanju lijeka
S neiskorištenim lijekom i svim materijalima koji su bili u doticaju s lijekom Tecartus (kruti i tekući otpad) mora se rukovati i zbrinuti ih kao potencijalno infektivni otpad u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla.
Nehotično izlaganje
U slučaju nehotičnog izlaganja lijeku Tecartus treba se pridržavati nacionalnih smjernica za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla. Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Tecartus moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.