Lynparza 150 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK01 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Olaparib je snažan inhibitor enzima humane poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP-1, PARP-2, i PARP-3) te se pokazalo da inhibira rast odabranih tumorskih staničnih linija in vitro i rast tumora in vivo kada se koristi u monoterapiji ili u kombinaciji s utvrđenim kemoterapijama ili novim hormonskim lijekovima.

PARP je neophodan za učinkovit popravak jednolančanih lomova DNA, a važan aspekt popravka potaknutog djelovanjem PARP-a iziskuje da se nakon modifikacije kromatina PARP samostalno modificira i odvoji od DNA kako bi olakšao pristup enzimima koji popravljaju DNA izrezivanjem oštećene baze (engl. base excision repair, BER). Nakon što se olaparib veže za aktivno mjesto PARP-a spojenog za DNA, on sprječava odvajanje PARP-a i drži ga pričvršćenim za DNA te tako onemogućuje popravak. U replicirajućim stanicama to uzrokuje i nastanak dvolančanih lomova DNA

(engl. double-strand braks, DSB) kada replikacijske vilice naiđu na PARP-DNA adukte. U normalnim se stanicama ti dvolančani lomovi DNA učinkovito popravljaju homolognom rekombinacijom (engl. homologous recombination repair, HRR). Kod karcinomskih stanica kojima nedostaju kritične funkcionalne sastavnice potrebne za učinkovit popravak homolognom rekombinacijom, kao što su geni BRCA1 ili 2, dvolančani lomovi DNA ne mogu se pravilno ni učinkovito popraviti, što dovodi do značajne deficijencije homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency, HRD). Umjesto toga se aktiviraju drugi putovi kod kojih često dolazi do pogrešaka, poput klasičnog povezivanja nehomolognih krajeva (engl. non-homologous end joining, NHEJ), što dovodi do visokog stupnja genomske nestabilnosti. Nakon nekoliko replikacijskih ciklusa genomska nestabilnost može poprimiti neodržive razmjere i dovesti do smrti karcinomske stanice, jer su karcinomske stanice već

visoko opterećene oštećenjem DNA u odnosu na normalne stanice. Popravak homolognom rekombinacijom mogu ometati i drugi mehanizmi, iako uzročna aberacija i penetrantnost nisu potpuno razjašnjeni. Nepostojanje potpuno funkcionalnog puta kojim se odvija popravak homolognom rekombinacijom jedna je od ključnih odrednica osjetljivosti na platinu kod karcinoma jajnika, a možda i kod drugih karcinoma.

U in vivo modelima s deficijentnim BRCA1/2 genom, olaparib primijenjen nakon liječenja platinom usporio je progresiju tumora i produljio ukupno preživljenje u usporedbi s liječenjem samo platinom koje je bilo u korelaciji s razdobljem terapije održavanja olaparibom.

Kombinirani protutumorski učinak kod primjene u kombinaciji s novim hormonskim lijekovima

U nekliničkim ispitivanjima na modelima raka prostate prijavljen je kombinirani protutumorski učinak kod istodobne primjene inhibitora PARP-a i hormonskih lijekova nove generacije. PARP sudjeluje u pozitivnoj koregulaciji signalizacije putem androgenih receptora, što dovodi do pojačane supresije ciljnih gena za androgene receptore kod istodobne inhibicije signalizacije putem PARP-a/androgenih receptora. U drugim je nekliničkim ispitivanjima prijavljeno da liječenje novim hormonskim lijekovima inhibira transkripciju nekih gena za popravak homolognom rekombinacijom i tako inducira deficijenciju popravka homolognom rekombinacijom i pojačanu osjetljivost na inhibitore PARP-a putem negenetičkih mehanizama.

Detekcija mutacija gena BRCA1/2

Genetičko testiranje mora se provoditi u iskusnom laboratoriju primjenom validiranog testa. U različitim se ispitivanjima provodilo lokalno ili centralno testiranje uzoraka krvi i/ili tumora radi utvrđivanja germinativnih i/ili somatskih mutacija gena BRCA1/2. U većini se ispitivanja analizirala DNA dobivena iz uzorka tkiva ili krvi, dok se analiza cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) provodila u eksploracijske svrhe. Ovisno o upotrijebljenom testu i usuglašenoj međunarodnoj klasifikaciji, mutacije gena BRCA1/2 klasificirale su se kao štetne/suspektne štetne mutacije ili patogene/vjerojatno patogene mutacije. Pozitivan status na deficijenciju homologne rekombinacije (HRD) može se definirati kao pronalazak mutacije gena BRCA1/2 koja se klasificira kao štetna/suspektna štetna ili patogena/vjerojatno patogena. Za utvrđivanje pozitivnog statusa na HRD, pronalazak tih mutacija može se kombinirati s pozitivnim HRD rezultatom (vidjeti u nastavku).

Utvrđivanje genomske nestabilnosti

Genomske promjene povezane s deficijencijom homologne rekombinacije koje su se ocjenjivale u ispitivanju PAOLA-1 uključuju gubitak heterozigotnosti u cijelom genomu, regije s neuravnoteženom ekspresijom alela koja se proteže do telomera (engl. telomeric–allelic imbalance) i velike kromosomske lomove (large-scale state transitions), koji su kontinuirana mjerila s unaprijed definiranim kriterijima i rezultatom. Objedinjen rezultat za genomsku nestabilnost (engl. genomic instability score, GIS) – koji se naziva i HRD rezultatom – utvrđuje se kada se za ocjenu opsega specifičnih genomskih aberacija akumuliranih u tumorskim stanicama koristi kombinacija mjerila i pripadajućih rezultata. Niži rezultat označava manju vjerojatnost deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim stanicama, dok viši rezultat označava veću vjerojatnost deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim stanicama u vrijeme prikupljanja uzorka u odnosu na izloženost agensima koji oštećuju DNA. Za utvrđivanje pozitivnog GIS statusa treba koristiti validirane granične vrijednosti.

Pozitivan status na HRD može se definirati objedinjenim GIS rezultatom za genomske promjene povezane s deficijencijom homologne rekombinacije utvrđene validiranim testom u iskusnom laboratoriju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na mutacije BRCA gena Ispitivanje SOLO1

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao terapije održavanja ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III kod bolesnica s

novodijagnosticiranim uznapredovalim (stadij III - IV prema FIGO klasifikaciji) seroznim ili endometrioidnim karcinomom jajnika visokog gradusa pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2, nakon završetka prve linije kemoterapije utemeljene na platini. U tom je ispitivanju 391 bolesnica randomizirana u omjeru 2:1 za primanje lijeka Lynparza (300 mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) ili placeba. Bolesnice su bile stratificirane prema odgovoru na prvu liniju kemoterapije utemeljene na platini: potpun odgovor (engl. complete response, CR) ili djelomičan odgovor (engl. partial response, PR). Liječenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Kod bolesnica u kojih se održao potpuni klinički odgovor (tj. kod kojih nije bilo radioloških dokaza bolesti) maksimalno trajanje liječenja iznosilo je 2 godine; međutim, bolesnice kod kojih su postojali dokazi stabilne bolesti (tj. kod kojih nije bilo dokaza progresije bolesti) mogle su nastaviti primati lijek Lynparza i nakon 2 godine.

Bolesnice s germinativnim ili somatskim mutacijama gena BRCA1/2 utvrđene su prospektivno, testiranjem na germinativne mutacije provedenom na uzorku krvi primjenom lokalnog (n=208) ili centralnog testa (n=181) ili testiranjem tumorskog uzorka primjenom lokalnog testa (n=2). Centralnim su testiranjem na germinativne mutacije kod 95,3% (365/383) bolesnica utvrđene štetne mutacije, a kod njih 4,7% (18/383) suspektne štetne mutacije. Velika preslagivanja u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,5% (21/383) randomiziranih bolesnica. Pozitivan status gBRCA mutacija kod bolesnica koje su u ispitivanje uključene na temelju lokalnog testiranja retrospektivno je potvrđen centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje bolesnica s dostupnim tumorskim uzorcima provedeno je primjenom centralnog testa; dobiveni su uspješni rezultati za 341 bolesnicu, od kojih je njih 95% imalo mutaciju koja ih je činila pogodnima za liječenje (patogenu [n=47] ili vjerojatno patogenu [n=277]), dok je kod 2 bolesnice s gBRCA divljim tipom potvrđena samo somatska BRCA mutacija. U ispitivanju SOLO1 bilo je 389 bolesnica s germinativnim BRCA1/2 mutacijama, dok su 2 bolesnice imale somatske BRCA1/2 mutacije.

Demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene između skupine liječene olaparibom i one koja je primala placebo. U obje je skupine medijan dobi iznosio 53 godine. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 85% bolesnica. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrioidni tip prijavljen kod 2% bolesnica. Većina je bolesnica imala ECOG funkcionalni status 0 (78%), dok nema podataka o bolesnicama s funkcionalnim statusom 2 - 4. Šezdeset i tri posto (63%) bolesnica prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske mase te većina njih (75%) nije imala makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sekundarni kirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase (engl. interval debulking) proveden je kod 35% bolesnica, od kojih 82% nije imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sedam bolesnica, koje su sve imale bolest stadija IV, nije podvrgnuto citoredukciji. Sve su bolesnice prethodno primile prvolinijsku terapiju utemeljenu na platini. Pri uključivanju u ispitivanje kod 73% bolesnica u skupini liječenoj olaparibom i 77% bolesnica u skupini koja je primala placebo nije bilo znakova bolesti (potpun odgovor), što je prema definiciji ispitivača značilo izostanak radioloških dokaza bolesti te vrijednost tumorskog antigena 125 (engl. cancer antigen 125, CA-125) unutar normalnog raspona.

Djelomičan odgovor, koji se definirao kao prisutnost bilo koje mjerljive ili nemjerljive lezije na početku ispitivanja ili povišena vrijednost CA-125, prijavljen je kod 27% bolesnica u skupini liječenoj olaparibom i 23% bolesnice u skupini koja je primala placebo. Devedeset i tri posto (93%) bolesnica randomizirano je unutar 8 tjedana od posljednje doze kemoterapije utemeljene na platini. Budući da u ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice koje su prethodno bile liječene bevacizumabom, nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti olapariba kod bolesnica koje su prethodno primale bevacizumab. Podaci o bolesnicama sa somatskim BRCA mutacijama vrlo su ograničeni.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) ili do smrti. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), vrijeme od randomizacije do prekida liječenja ili smrti (engl. time to discontinuation of treatment or death, TDT), vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za rak ili smrti (engl. time to first subsequent therapy or death, TFST) i kvalitetu života vezanu uz zdravlje

(engl. health related quality of life, HRQoL). Kod bolesnika je provedena tumorska ocjena na početku ispitivanja te svakih 12 tjedna tijekom 3 godine, a zatim svaka 24 tjedna u odnosu na datum randomizacije, sve do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača kod primjene olapariba u odnosu na placebo. Rezultate za PFS prema ocjeni ispitivača poduprla je zaslijepljena neovisna središnja radiološka ocjena (engl. blinded independent central radiological review, BICR) PFS-a. Deskriptivna analiza provedena sedam godina nakon randomizacije posljednje bolesnice pokazala je klinički značajne korisne učinke na OS, koji su brojčano govorili u prilog skupini liječenoj olaparibom. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 3 te na Slikama 1 i 2.

Tablica 3 Rezultati za djelotvornost kod novodijagnosticiranih bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije u ispitivanju SOLO1

a Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udio bolesnica kod kojih nije nastupila progresija bolesti do

24. odnosno 36. mjeseca iznosio je 74% odnosno 60% uz olaparib naspram 35% odnosno 27% uz placebo; medijan trajanja praćenja iznosio je 41 mjesec i u skupini liječenoj olaparibom i u onoj koja je primala placebo.

b Vrijednost < 1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnih hazarda, u kojem je kovarijanta bila odgovor na prethodnu kemoterapiju platinom (CR ili PR).

c Od 97 bolesnica iz skupine koja je primala placebo, a koje su naknadno primile sljedeću terapiju, njih 58 (60%) primilo je inhibitor PARP-a.

d Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udio bolesnica koje su bile žive nakon 84 mjeseca iznosio je 67% uz olaparib u odnosu na 47% uz placebo.

ND = nije dosegnuto; CI = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; PFS2 = vrijeme do druge progresije ili smrti; OS = ukupno preživljenje; TFST = vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za rak ili smrti.

Slika 1 SOLO1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a kod novodijagnosticiranih bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 51% - ocjena ispitivača)

Slika 2 SOLO1: Kaplan-Meierova krivulja OS-a kod novodijagnosticiranih bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 38%)

Udio bolesnica bez događaja

Olaparib tableta 300 mg dvaput na dan Placebo tableta dvaput na dan

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom:

Olaparib tableta 300 mg dvaput na dan Placebo tableta dvaput na dan

Opaženi su dosljedni rezultati u podskupinama bolesnica definiranima prema dokazu bolesti pri uključivanju u ispitivanje. Kod bolesnica koje su prema definiciji ispitivača imale potpun odgovor HR je iznosio 0,34 (95% CI 0,24 - 0,47; medijan PFS-a u skupini koja je primala olaparib nije dosegnut, dok je uz placebo iznosio 15,3 mjeseca). U 24. odnosno 36. mjesecu potpuni se odgovor održao kod 68% odnosno 45% bolesnica u skupini liječenoj olaparibom te kod 34% odnosno 22% bolesnica koje su primale placebo. Kod bolesnica koje su pri uključivanju u ispitivanje imale djelomičan odgovor HR za PFS iznosio je 0,31 (95% CI 0,18; 0,52; medijan PFS-a iznosio je

30,9 mjeseci uz olaparib naspram 8,4 mjeseca uz placebo). Bolesnice koje su pri uključivanju u ispitivanje imale djelomičan odgovor postigle su ili potpun odgovor (15% u skupini liječenoj olaparibom i 4% u skupini koja je primala placebo u 24. mjesecu, potpun odgovor održao se i do

36. mjeseca) ili održan djelomičan odgovor/stabilnu bolest (43% u skupini liječenoj olaparibom i 15% u skupini koja je primala placebo u 24. mjesecu; 17% u skupini liječenoj olaparibom i 15% u skupini koja je primala placebo u 36. mjesecu). Udio bolesnica kod kojih je progresija bolesti nastupila unutar 6 mjeseci od posljednje doze kemoterapije utemeljene na platini iznosio je 3,5% uz olaparib te 8,4% uz placebo.

Terapija održavanja kod relapsnog karcinoma jajnika osjetljivog na platinu Ispitivanje SOLO2

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao terapije održavanja u liječenju relapsnog na platinu osjetljivog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog karcinoma peritoneuma u bolesnica s germinativnom mutacijom BRCA1/2 gena ispitana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (SOLO2). U ispitivanju se uspoređivala djelotvornost terapije održavanja lijekom Lynparza (300 mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan), koja se primjenjivala do progresije bolesti, u odnosu na placebo kod 295 bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim seroznim ili endometrioidnim karcinomom jajnika visokog gradusa (randomizacija u omjeru 2:1 – 196 za olaparib i 99 za placebo) koje su ostvarile odgovor (potpun odgovor [CR] ili djelomičan odgovor [PR]) nakon završetka kemoterapije utemeljene na platini.

Bolesnice koje su primile dva ili više protokola utemeljenih na platini, te kod kojih je recidiv bolesti nastupio > 6 mjeseci nakon završetka pretposljednje kemoterapije utemeljene na platini uključene su u ispitivanje. Bolesnice prethodno nisu smjele biti liječene olaparibom ni drugim inhibitorom PARP-a. Bolesnice su mogle ranije biti liječene bevacizumabom, osim u protokolu primijenjenom neposredno prije randomizacije.

Sve su bolesnice imale potvrdu gBRCA1/2 mutacije na početku liječenja. Bolesnice s mutacijama BRCA1/2 gena utvrđene su krvnim testom na germinativne mutacije pomoću lokalnog testa ili centralnim testiranjem u laboratoriju tvrtke Myriad ili testiranjem tumorskog uzorka lokalnim testom. Velika preslagivanja u BRCA1/2 genima zabilježena su u 4,7% (14/295) randomiziranih bolesnica.

Demografske karakteristike, i karakteristike na početku liječenja općenito su bile uravnotežene između skupine na olaparibu i skupine na placebu. Medijan godina u obje skupine bio je 56. Karcinom jajnika bio je primarni tumor u > 80% bolesnica. Najčešći histološki tip je bio serozni (> 90%), endometrioidni je zabilježen u 6% bolesnika. U skupini liječenoj olaparibom 55% bolesnica primile su prethodno samo 2 linije liječenja, dok je 45% prethodno primilo 3 ili više linije liječenja. U skupini sa placebom 61% bolesnica prethodno je primilo samo 2 linije liječenja , dok je 39% prethodno primilo 3 ili više linija liječenja. Većina bolesnica bila je s ECOG funkcionalnim statusom 0 (81%), dok nema podataka o bolesnicama s funkcionalnim statusom 2 - 4. Interval bez platine bio je >12 mjeseci u 60% i >6-12 mjeseci u 40% bolesnica . Odgovor na prethodnu kemoterapiju platinom bio je potpun u 47% i djelomičan u 53% bolesnica. U skupinama liječenim olaparibom i placebom, 17% i 20% bolesnica prethodno su primile bevacizumab.

Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS2; OS, TDT, TFST, TSST i HRQoL.

Ispitivanje je postiglo primarni cilj i pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača kod primjene olapariba u odnosu na placebo, uz HR od 0,30 (95% CI:

0,22-0,41; p<0,0001; medijan: 19,1 mjesec uz olaparib naspram 5,5 mjeseci uz placebo). Ispitivačevu ocjenu PFS-a poduprla je zaslijepljena neovisna centralizirana radiološka procjena PFS-a (HR: 0,25; 95% CI: 0,18-0,35; p<0,0001; medijan: 30,2 mjeseca uz olaparib naspram 5,5 mjeseci uz placebo).

Nakon 2 godine bolest nije progredirala kod 43% bolesnica liječenih olaparibom u usporedbi sa samo 15% onih koje su primale placebo.

Sažetak mjere ishoda primarnog cilja kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom gBRCA1/2 u ispitivanju SOLO2 prikazan je u Tablici 4 i na Slici 3.

Tablica 4 Sažetak mjere ishoda primarnog cilja kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom gBRCA1/2m u ispitivanju SOLO2

a HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda. Vrijednost < 1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnog hazarda u kojem su kovarijante bile odgovor na prethodnu kemoterapiju platinom (CR ili PR) i vrijeme do progresije bolesti (> 6 ‒ 12 mjeseci i > 12 mjeseci) nakon pretposljednje kemoterapije utemeljene na platini.

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; CI = interval pouzdanosti

Udio bolesnica bez događaja

Slika 3 SOLO2: Kaplan-Meierov dijagram za PFS kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom gBRCA1/2m (zrelost podataka: 63% – ocjena ispitivača)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

- - - - - - - - - Placebo dvaput na dan Olaparib 300 mg dvaput na dan

Broj bolesnica pod rizikom:

PFS = preživljenje bez progresije bolesti

Olaparib 300 mg 2x na dan Placebo 2x na dan

U završnoj analizi OS-a (zrelost podataka: 61%) omjer hazarda (HR) iznosio je 0,74 (95% CI:

0,54-1,00; p = 0,0537; medijan od 51,7 mjeseci uz olaparib, naspram 38,8 mjeseci uz placebo) te nije dosegnuo statističku značajnost. Sekundarne mjere ishoda TFST i PFS2 pokazale su kontinuirano i statistički značajno poboljšanje za olaparib u usporedbi sa placebom. Rezultati za OS, TFST i PFS2 prikazani su u Tablici 5 i na Slici 4.

Tablica 5 Sažetak ključnih mjera ishoda sekundarnog cilja za bolesnice s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom gBRCA1/2m u ispitivanju SOLO2

* Nije kontrolirana za višestrukost.

^a HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda. Vrijednost < 1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnog hazarda u kojem su kovarijante bile odgovor na prethodnu kemoterapiju platinom (CR ili PR) i vrijeme do progresije bolesti (> 6 ‒ 12 mjeseci i > 12 mjeseci) nakon pretposljednje kemoterapije utemeljene na platini.

ND = nije dosegnuto; CI = interval pouzdanosti; PFS2 = vrijeme od randomizacije do druge progresije; TFST = vrijeme od randomizacije do početka prve sljedeće terapije ili smrti.

Olaparib tableta 300 mg dvaput na dan

Placebo tableta dvaput na dan

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom:

Olaparib tableta 300 mg dvaput na dan

Placebo tableta dvaput na dan

Udio bolesnica bez događaja

Slika 4 SOLO2: Kaplan-Meierov dijagram za OS kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom gBRCA1/2m (zrelost podataka: 61%)

Među bolesnicama koje su ušle u ispitivanje s mjerljivom bolešću (ciljne lezije na početku ispitivanja), u skupini liječenoj lijekom Lynparza postignuta je stopa objektivnog odgovora od 41% naspram 17% u skupini koja je primala placebo. Među bolesnicama liječenima lijekom Lynparza koje su ušle u ispitivanje s dokazima bolesti (ciljne ili druge lezije na početku ispitivanja), potpun odgovor postiglo je njih 15,0%, dok je isto zabilježeno u 9,1% bolesnica koje su primale placebo.

U vrijeme analize PFS-a, medijan trajanja liječenja bio je 19,4 mjeseca za olaparib i 5,6 mjeseci za placebo. Većina bolesnica nastavila je liječenje početnom dozom od 300 mg olapariba dvaput na dan. Incidencija privremenog prekida doziranja bila je 45,1%, smanjenja doziranja 25,1% i prekida doziranja zbog pojava nuspojava 10,8%. Privremeni prekidi doziranja pojavili su se najčešće u prva tri mjeseca, a smanjenje doziranja u prva 3-6 mjeseci liječenja. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja ili do smanjenja doziranja su anemija, mučnina i povraćanje.

Podaci o ishodu koji su prijavile bolesnice (engl. Patient-reported outcome, PRO) pokazuju da nema razlike između bolesnica liječenih olaparibom u usporedbi sa placebom, što je ocjenjivano promjenom početne vrijednosti indeksa za ocjenu ishoda ispitivanja (engl. Trial Outcome Index, TOI) i početnog rezultata upitnika za funkcionalnu procjenu terapije za rak jajnika (engl. Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian, FACT-O).

Ispitivanje 19 (D0810C00019)

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao terapije održavanja u liječenju relapsnog na platinu osjetljivog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog karcinoma peritoneuma nakon liječenja s dva ili više protokola baziranih na platini ispitivani su u velikom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontrolirana ispitivanju faze II (ispitivanje 19). U ispitivanju se uspoređivala djelotvornost lijeka Lynparza kao terapije održavanja koja se uzimala do progresije bolesti, u odnosu na placebo kod

265 bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim seroznim karcinomom jajnika visokog gradusa (136 bolesnica primalo je olaparib, a 129 placebo) koje su ostvarile odgovor (CR ili PR) nakon završetka kemoterapije koja je sadržavala platinu. Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.0 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), koja se definirala kao potvrđen CR/PR + SB (stabilna bolest), HRQoL i simptome povezane s bolešću. Provedene su i eksploracijske analize TFST-a i TSST-a.

Bolesnice kod kojih je recidiv bolesti nastupio > 6 mjeseci nakon završetka pretposljednje kemoterapije utemeljene na platini uključene su u ispitivanje. Za uključivanje nije bio potreban dokaz o mutaciji BRCA1/2 gena (BRCA status za neke bolesnice je određen retrospektivno). Bolesnice prethodno nisu smjele biti liječene olaparibom ni drugim inhibitorom PARP-a. Bolesnice su mogle ranije biti liječene bevacizumabom, osim u protokolu primijenjenom neposredno prije randomizacije. Kod progresije poslije liječenja olaparibom, ponovno liječenje olaparibom nije bilo dopušteno.

Bolesnice s mutacijama BRCA1/2 gena identificirane su krvnim testom na germinativne mutacije pomoću lokalnog testa ili centralnim testiranjem u laboratoriju tvrtke Myriad ili testiranjem tumorskog uzorka pomoću koji je provodio kompanija Foundation Medicine. Velika preslagivanja u BRCA1/2 genima zabilježene su u 7,4% (10/136) randomiziranih bolesnica.

Demografske karakteristike, i karakteristike na početku liječenja općenito su bile uravnotežene između skupine na olaparibu i skupine na placebu. Medijan dobi u obje skupine bio je 59 godina. Karcinom jajnika bio je primarni tumor u 86% bolesnica. U skupini lječenoj olaparibom 44% bolesnica prethodno su primile samo 2 linije liječenja, dok je 56% prethodno primilo 3 ili više linije liječenja. U skupini sa placebom 49% bolesnica prethodno je primilo samo 2 linije liječenja , dok je 51% prethodno primilo 3 ili više linija liječenja. Većina bolesnica bila je s ECOG funkcionalnim statusom 0 (77%), dok nema podataka o bolesnicama s funkcionalnim statusom 2 ‒ 4. Interval bez platine bio je

> 12 mjeseci u 60% i 6 ‒ 12 mjeseci u 40% bolesnica. Odgovor na prethodnu kemoterapiju platinom bio je potpun u 45% i djelomičan u 55% bolesnica. U skupinama liječenim olaparibom i placebom, 6% i 5% bolesnica prethodno su primile bevacizumab.

Ispitivanje je postiglo primarni cilj i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a kod primjene olapariba u odnosu na placebo u ukupnoj populaciji, uz HR od 0,35 (95% CI: 0,25 ‒ 0,49;

p < 0,00001; medijan: 8,4 mjeseca uz olaparib naspram 4,8 mjeseci uz placebo). U trenutku završne analize (datum prestanka prikupljanja podataka: 9. svibnja 2016.) pri zrelosti podataka od 79% omjer hazarda za OS za olaparib u odnosu na placebo iznosio je 0,73 (95% CI: 0,55 ‒ 0,95; p = 0,02138 [nije postignuta unaprijed specificirana razina značajnosti od < 0,0095]; medijan: 29,8 mjeseci uz olaparib naspram 27,8 mjeseci uz placebo). U skupini liječenoj olaparibom, 23,5% (n = 32/136) bolesnica nastavilo je liječenje tijekom ≥ 2 godine u usporedbi sa 3,9% (n = 5/128) bolesnica koje su primale placebo. Iako je broj bolesnica ograničen, 13,2% (n = 18/136) bolesnica u skupini liječenoj olaparibom nastavilo je liječenje tijekom ≥ 5 godina u usporedbi sa 0,8% (n = 1/128) bolesnica koje su primale placebo.

Unaprijed planirana analiza podskupina pokazala je da su bolesnice oboljele od karcinoma jajnika s mutacijom BRCA1/2 gena (n=136; 51,3%; uključujući 20 bolesnica kod kojih je pronađena somatska tumorska mutacija BRCA1/2 gena) činile podskupinu koja je imala najveću kliničku korist od monoterapije održavanja olaparibom. Korist je također opažena u bolesnica sa BRCA1/2 divljim tipom/varijante nepoznatog značaja (engl. BRCA wild-type/variants of uncertain significance, BRCA1/2 wt/VUS), iako u manjem opsegu. Nije postojala strategija za višestruko testiranje u analizama podskupina, pa su sve p-vrijednosti nominalne.

Sažetak mjere ishoda primarnog cilja kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i sa BRCA1/2 wt/VUS u ispitivanju 19 prikazan je u Tablici 6, a za sve bolesnice iz ispitivanja 19 u Tablici 6 te na Slici 5.

Tablica 6 Sažetak mjere ishoda primarnog cilja kod svih bolesnica i bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i s BRCA1/2 wt/VUS u ispitivanju 19

a Skupina sve bolesnice se sastoji od sljedećih podskupina: bolesnice s mutacijom BRCA1/2 gena, bolesnice s BRCA1/2 wt/VUS i bolesnice s nepoznatim BRCA1/2 statusom (11 bolesnica kojima nije poznat status, nisu prikazane kao posebna podskupina u tablici).

b HR = omjer hazarda. Vrijednost <1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnog hazarda s faktorima za liječenje, etničko podrijetlo, osjetljivost na platinu i odgovor na posljednju terapiju platinom.

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; CI = interval pouzdanosti;

Udio bolesnica bez događaja

Slika 5 Ispitivanje 19: Kaplan-Meierov dijagram za PFS u FAS-u (zrelost podataka: 58% – ocjena ispitivača); završni datum prikupljanja podataka: 30. lipnja 2010.

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

--------------Placebo Olaparib

Broj bolesnica pod rizikom:

FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu; PFS = preživljenje bez progresije bolesti

Sažetak ključnih mjera ishoda sekundarnog cilja za bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i sa BRCA1/2 wt/VUS u ispitivanju 19 prikazan je u Tablici 7 a za sve bolesnice u ispitivanju 19 u Tablici 7 i Slici 6.

Tablica 7 Sažetak ključnih mjera ishoda sekundarnog cilja za sve bolesnice i za bolesnice sa relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika i mutacijom BRCA1/2 gena i s BRCA1/2 wt/VUS u ispitivanju 19

* Nije postojala strategija za višestruko testiranje za analize podskupina niti za TFST kod svih bolesnica.

^aSkupina sve bolesnice sastojala se od sljedećih podskupina: bolesnice s mutacijom BRCA1/2 gena, bolesnice s BRCA1/2 wt/VUS i bolesnica sa nepoznatim BRCA1/2 statusom (11 bolesnica kojima nije poznat status, nisu prikazane kao posebna podskupina u tablici).

b HR = omjer hazarda. Vrijednost <1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnog hazarda s faktorima za liječenje, etničko podrijetlo, osjetljivost na platinu i odgovor na posljednju terapiju platinom.

c Približno jedna četvrtina bolesnica koje su uzimale placebo iz podskupine bolesnica s mutacijom BRCA gena (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP-a.

OS = ukupno preživljenje; CI = interval pouzdanosti; TFST = vrijeme od randomizacije do početka prve sljedeće terapije ili smrti.

Udio živih bolesnica

Slika 6 Ispitivanje 19: Kaplan-Meierov dijagram za OS u FAS-u (zrelost podataka: 79%); završni datum prikupljanja podataka: 9. svibnja 2016.

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

--------------Placebo Olaparib

Broj bolesnica pod rizikom:

136 129 117 97 79 62 52 43 42 41 37 35 33 21 4 0 0 ^Olaparib

129 122 112 90 75 57 44 37 32 27 24 18 14 9 1 0 0 ^Placebo

FAS = potpuni skup podataka za analizu; OS = ukupno preživljenje

U vrijeme analize PFS-a medijan trajanja liječenja bio je 8 mjeseci za olaparib i 4 mjeseca za placebo. Većina bolesnica nastavila je liječenje početnom dozom olapariba. Incidencija privremenog prekida doziranja bila je 34,6%, smanjenja doziranja 25,7% i prekida doziranja zbog pojava nuspojava 5,9%. Privremeni prekid doziranja i smanjenje doze pojavili su se najčešće u prva tri mjeseca. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja ili do smanjenja doziranja su mučnina, anemija, povraćanje, neutropenija i umor. Incidencija nuspojave anemije bio je 22,8% (stupanj ≥ 3 7,4%).

Podaci o ishodu koji su prijavile bolesnice (PRO) pokazuju da nema razlike između bolesnica liječenih olaparibom u usporedbi sa placebom, što je ocjenjivano stopama poboljšanja i pogoršanja indeksa TOI i FACT-O.

Ispitivanje OPINION

Ispitivanje OPINION bilo je multicentrično ispitivanje faze IIIb s jednom skupinom u kojem se olaparib ispitivao kao terapija održavanja u bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnog karcinoma peritoneuma nakon 2 ili više linija kemoterapije utemeljene na platini koje nisu imale poznate ili suspektne štetne germinativne mutacije gena BRCA. U ispitivanje su bile uključene bolesnice koje su ostvarile odgovor na liječenje (potpun ili djelomičan) nakon završetka kemoterapije utemeljene na platini. Ukupno je uključeno 279 bolesnica, koje su primale liječenje olaparibom u sklopu ispitivanja do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Centralnim je testiranjem potvrđeno da 90,7% bolesnica nije imalo germinativne mutacije gena BRCA, dok su kod njih 9,7% utvrđene somatske mutacije gena BRCA.

Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 modificiranih RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OS.

Olaparib primijenjen za terapiju održavanja pokazao je kliničku aktivnost u bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika negativnim na gBRCA mutacije. U trenutku završne analize

ukupnog preživljenja (završni datum prikupljanja podataka: 17. rujna 2021.) zrelost podataka za OS iznosila je 52,3%.

Sažetak mjera ishoda za primarni (PFS) i sekundarni (OS) cilj kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika bez mutacije gBRCA u ispitivanju OPINION prikazan je u Tablici 8.

Tablica 8 Sažetak ključnih mjera ishoda za ciljeve kod bolesnica s relapsnim na platinu osjetljivim karcinomom jajnika bez mutacije gBRCA u ispitivanju OPINION

a Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

Intervali pouzdanosti za medijan PFS-a i OS-a dobiveni su temeljem Brookmeyer-Crowleyjeve metode. PFS = preživljenje bez progresije bolesti; OS = ukupno preživljenje; CI = interval pouzdanosti.

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na HRD

Ispitivanje PAOLA-1

Ispitivanje PAOLA-1 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze III u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost lijeka Lynparza (300 mg

[2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) u kombinaciji s bevacizumabom (15 mg/kg tjelesne težine, primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput svaka 3 tjedna) u odnosu na placebo plus bevacizumab za terapiju održavanja kod uznapredovalog (stadij III - IV prema FIGO klasifikaciji) karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog karcinoma peritoneuma visokog gradusa nakon prve linije liječenja kemoterapijom temeljenom na platini i bevacizumabom. Liječenje bevacizumabom trajalo je do ukupno 15 mjeseci/22 ciklusa, uključujući razdoblje primjene uz kemoterapiju i razdoblje terapije održavanja.

U ispitivanje je bilo randomizirano 806 bolesnica (u omjeru 2:1; 537: olaparib/bevacizumab;

269: placebo/bevacizumab) koje nisu imale dokaze bolesti zbog potpune kirurške resekcije ili koje su ostvarile potpun (CR) ili djelomičan odgovor (PR) nakon završetka prvolinijskog liječenja kemoterapijom temeljenom na platini i bevacizumabom. Bolesnice su dovršile najmanje 4, a najviše 9 ciklusa liječenja, pri čemu ih je većina (63%) primila 6 ciklusa prvolinijske kemoterapije temeljene

na platini i taksanu, uključujući najmanje 2 ciklusa bevacizumaba u kombinaciji s posljednja 3 ciklusa kemoterapije. Medijan broja ciklusa bevacizumaba prije randomizacije iznosio je 5.

Bolesnice su bile stratificirane prema ishodu prvolinijskog liječenja (vrijeme i ishod kirurškog zahvata radi smanjenja tumorske mase i odgovor na kemoterapiju temeljenu na platini) i statusu tumorskih mutacija gena BRCA, utvrđenom prospektivnim lokalnim testiranjem. Bolesnice su nastavile primati bevacizumab za terapiju održavanja te su započele liječenje lijekom Lynparza najmanje 3 tjedna, a najviše 9 tjedana nakon završetka posljednje doze kemoterapije. Liječenje lijekom Lynparza nastavilo se do progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Bolesnice koje su prema mišljenju nadležnog liječnika mogle ostvariti daljnju korist od nastavka liječenja, mogle su se liječiti i dulje od 2 godine.

Demografske i početne značajke bile su ujednačene između dviju skupina u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) kao i u biološkim biljezima definiranim podskupinama prema tumorskim mutacijama gena BRCA (utvrđenima prospektivno i retrospektivno), GIS rezultatu i HRD statusu (koji se u ovom ispitivanju definirao kombinacijom obaju bioloških biljega). Medijan dobi svih bolesnica iznosio je 61 godinu. Većina bolesnica u obje skupine imala je funkcionalni ECOG status 0 (70%). Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 86% bolesnica. Histološki je najčešći tip tumora

bio serozni (96%), dok je endometrioidni tip prijavljen kod 2% bolesnica. Većini bolesnica karcinom je dijagnosticiran u stadiju IIIC prema FIGO klasifikaciji (63%). Sve su bolesnice prethodno primile prvolinijsku terapiju temeljenu na platini i bevacizumab. Bolesnice nisu bile ograničene ishodom kirurškog zahvata, pa je 63% njih imalo potpunu citoredukciju ostvarenu primarnim ili sekundarnim kirurškim zahvatom radi smanjenja tumorske mase, dok je njih 37% imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Trideset posto (30%) bolesnica u obje skupine imalo je tumorsku mutaciju gena BRCA pri probiru. Demografske i početne značajke u podskupinama prema biološkim biljezima odgovarale su onima u ITT populaciji. U podskupini pozitivnoj na HRD, 65% bolesnica imalo je potpunu citoredukciju, a 35% bolesnica makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. U populaciji svih uključenih bolesnica, 30% bolesnica u obje skupine imale su tumorsku mutaciju gena BRCA (štetnu/ patogenu mutaciju) pri probiru utvrđenu lokalnim testiranjem, dok je za 4% bolesnica status tumorskih mutacija gena BRCA bio nepoznat. Retrospektivna analiza dostupnih kliničkih uzoraka provedena je u 97% bolesnica kako bi se potvrdio status tumorskih mutacija gena BRCA i istražio rezultat za genomsku nestabilnost, kako je prethodno opisano. Među bolesnicama koje nisu imali tumorske mutacije gena BRCA, njih 29% (19% ukupne populacije) imalo je pozitivan GIS rezultat, koji je u ovom ispitivanju unaprijed definiran kao objedinjeni rezultat ≥ 42. Kad se status tumorskih mutacija gena BRCA kombinira s pozitivnim GIS rezultatom, udio bolesnica s pozitivnim statusom na HRD u ukupnoj populaciji bolesnica iznosio je 48%, udio onih s negativnim statusom na HRD 34%, a udio onih čiji je HRD status bio nepoznat 18%.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 modificiranih Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) ili smrti. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljenje (OS), vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za rak ili smrti (TFST) te kvaliteta života vezana uz zdravlje (HRQoL). Kod bolesnica je tumorska ocjena prema verziji 1.1 RECIST kriterija provedena na početku ispitivanja te svaka 24 tjedna nakon toga (uz CT/MR oslikavanje u 12. tjednu u slučaju kliničke progresije ili porasta vrijednosti CA 125) tijekom razdoblja do 42 mjeseca ili do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda u ITT populaciji, pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača uz olaparib/bevacizumab u odnosu na placebo/bevacizumab (HR: 0,59; 95% CI: 0,49 ‒ 0,72; p < 0,0001 uz medijan od 22,1 mjesec liječenja za olaparib/bevacizumab naspram 16,6 mjeseci za placebo/bevacizumab). To je bilo u skladu s analizom PFS-a koju je provelo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR). Međutim, najveću su korist ostvarile bolesnice definirane kao pozitivne na biološke biljege (tumorsku mutaciju gena BRCA, GIS, pozitivan status na HRD, koji se definirao kao tumorska mutacija gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat).

Završna analiza podataka za PFS2 (završni datum prikupljanja podataka: 22. ožujka 2020.; zrelost podataka: 53%) u ukupnoj populaciji pokazala je statističku značajnost (HR: 0,78; 95% CI:

0,64 ‒ 0,95; p = 0,0125, uz medijan od 36,5 mjeseci za olaparib/bevacizumab naspram 32,6 mjeseci za placebo/bevacizumab).

U završnoj analizi podataka za OS (završni datum prikupljanja podataka: 22. ožujka 2022.) u skupini bolesnica s pozitivnim statusom na HRD (s tumorskom mutacijom gena BRCA i/ili pozitivnim GIS rezultatom) liječenih olaparibom/bevacizumabom zabilježeno je brojčano poboljšanje OS-a u odnosu na skupinu koja je primala placebo/bevacizumab (vidjeti Tablicu 9).

U podskupini bolesnica koje su pri randomizaciji imale tumorsku mutaciju gena BRCA (241/806 bolesnica) medijan PFS-a u skupini koja je primala olaparib/bevacizumab iznosio je 37,2 mjeseca naspram 22,0 mjeseci u skupini koja je primala placebo/bevacizumab (HR = 0,34;

95% CI: 0,23; 0,51). U trenutku provedbe završne analize podataka za ukupno preživljenje (završni datum prikupljanja podataka: 22. ožujka 2022.), u podskupini bolesnica koje su pri randomizaciji imale tumorsku mutaciju gena BRCA ostvareno je brojčano smanjenje rizika od smrti uz olaparib/bevacizumab u odnosu na placebo/bevacizumab (HR: 0,63; 95% CI: 0,41; 0,97).

Rezultati za djelotvornost u drugim analizama podskupina prema biološkim biljezima temeljem retrospektivno analiziranih tumorskih uzoraka prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9 Sažetak ključnih nalaza djelotvornosti kod bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na deficijenciju homologne rekombinacije (HRD), koji se definirao kao tumorska mutacija gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat, u ispitivanju PAOLA-1

* Unaprijed planirana podskupina

a Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udio bolesnica kod kojih nije nastupila progresija bolesti do 12. odnosno

24. mjeseca iznosio je 89% odnosno 66% uz olaparib/bevacizumab naspram 71% odnosno 29% uz placebo/bevacizumab. ^b Vrijednost < 1 ide u korist olapariba. Analiza je provedena uz primjenu Coxova modela proporcionalnih hazarda stratificiranog prema ishodu prvolinijskog liječenja pri probiru te statusu tumorske mutacije gena BRCA prema laboratorijskim nalazima pri probiru.

c Status tumorske mutacije gena BRCA određivao se u laboratoriju tvrtke Myriad

d Pozitivan status na HRD izuzevši tumorsku mutaciju gena BRCA definirao se kao rezultat za genomsku nestabilnost (GIS)

≥ 42 (unaprijed definirana granična vrijednost) utvrđen u laboratoriju tvrtke Myriad CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto

Olaparib + bevacizumab

Placebo + bevacizumab

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom: Olaparib + bevacizumab

Placebo + bevacizumab

Udio bolesnica bez događaja

Slika 7 PAOLA-1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a za bolesnice s uznapredovalim karcinomom jajnika definiranim kao pozitivnim na HRD u ispitivanju PAOLA-1 (zrelost podataka 46% - ocjena ispitivača)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Olaparib + bevacizumab

Placebo + bevacizumab

Broj bolesnica pod rizikom:

Olaparib + bevacizumab Placebo + bevacizumab

Udio bolesnica bez događaja

Slika 8 PAOLA-1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja nakon završne analize prema pozitivnom statusu na HRD (uključujući tumorsku mutaciju gena BRCA) (završni datum prikupljanja podataka: 22. ožujka 2022.)

Adjuvantno liječenje visokorizičnog ranog raka dojke s germinativnim mutacijama gena BRCA OlympiA

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao adjuvantne terapije kod bolesnika s germinativnim mutacijama gena BRCA1/2 i HER2-negativnim visokorizičnim ranim rakom dojke koji su dovršili definitivno lokalno liječenje i neoadjuvantnu ili adjuvantnu kemoterapiju ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III s paralelnim skupinama (OlympiA). Bolesnici su morali dovršiti najmanje 6 ciklusa neoadjuvantne ili adjuvantne kemoterapije koja je sadržavala antracikline, taksane ili oboje. Bilo je dopušteno prethodno liječenje platinom za prethodni rak (npr. karcinom jajnika) ili u sklopu adjuvantne ili neoadjuvantne terapije za rak dojke. Bolesnici s visokorizičnim ranim rakom dojke definirali su se na sljedeći način:

• bolesnici koji su prethodno primili neoadjuvantnu kemoterapiju: bolesnici s trostruko negativnim rakom dojke ili rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor morali su imati rezidualni invazivni tumor u dojci i/ili reseciranim limfnim čvorovima (izostanak potpunog patološkog odgovora) u trenutku kirurškog zahvata. Nadalje, bolesnici s rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor morali su imati kombinirani CPS+EG rezultat ≥ 3 na temelju kliničkog stadija prije liječenja i patološkog stadija nakon liječenja (engl. clinical and pathologic stage CPS), statusa estrogenskih receptora (ER) i histološkog gradusa (G), kako je prikazano u Tablici 10.

  Tablica 10 Kriteriji za ocjenu stadija ranog raka dojke, statusa receptora i gradusa za uključivanje u ispitivanje*

  Stadij/značajka		Bodovi
  Klinički stadij (prije liječenja)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2
  	0/I	0

  Stadij/značajka		Bodovi
  Patološki stadij (nakon liječenja)	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Status receptora	Pozitivan na ER	0
  	Negativan na ER	1
  Nuklearni gradus	Nuklearni gradus 1-2	0
  	Nuklearni gradus 3	1

  * Za bolesnike s HR-pozitivnim rakom dojke potreban je ukupan rezultat ≥ 3.

• bolesnici koji su prethodno primili adjuvantnu kemoterapiju: bolesnici s trostruko negativnim rakom dojke morali su imati bolest koja zahvaća limfne čvorove ili primarni tumor ≥ 2 cm bez zahvaćenosti limfnih čvorova; bolesnici s HR-pozitivnim i HER2-negativnim tumorom morali su imati ≥ 4 patološki potvrđena pozitivna limfna čvora.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje olapariba u dozi od 300 mg (2 tablete od 150 mg) dvaput na dan (n = 921) ili placeba (n = 915). Randomizacija je bila stratificirana prema statusu hormonskih receptora (HR-pozitivan/HER2-negativan naspram trostruko negativnog raka dojke), prema prethodnoj neoadjuvantnoj naspram adjuvantne kemoterapije te prema prethodnoj primjeni platine za trenutni rak dojke (da ili ne). Liječenje se nastavilo do 1 godine ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici s HR-pozitivnim tumorima primali su i endokrinu terapiju.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease free survival, IDFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do datuma prvog recidiva bolesti, pri čemu se recidiv definirao kao invazivan lokoregionalan ili udaljen recidiv bolesti, kontralateralan invazivan rak dojke, novi rak ili smrt zbog bilo kojeg uzroka. Sekundarni ciljevi uključivali su OS, preživljenje bez udaljene bolesti (engl. distant disease free survival, DDFS; koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do dokaza prvog udaljenog recidiva raka dojke), incidenciju novih primarnih kontralateralnih tumora dojke (invazivnih i neinvazivnih), novog primarnog karcinoma jajnika, novog primarnog karcinoma jajovoda i novog primarnog karcinoma peritoneuma te ishode koje prijavljuju bolesnici temeljem Upitnika za funkcionalnu procjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) za umor i Upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30).

Pogodnost za sudjelovanje u ispitivanju utvrđivala se centralnim testiranjem u laboratoriju tvrtke Myriad ili lokalnim testiranjem na gBRCA mutacije, ako je ono bilo dostupno. Bolesnici uključeni u ispitivanje na temelju rezultata lokalnog testiranja na gBRCA mutacije dali su uzorak za retrospektivno potvrdno testiranje. Od 1836 bolesnika uključenih u ispitivanje OlympiA, gBRCA mutacije su prospektivnim ili retrospektivnim centralnim testiranjem potvrđene kod njih 1623.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene između dviju liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 42 godine. Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika bili su bijelci, 29% Azijci, a njih 2,6% crnci. Dva bolesnika (0,2%) u skupini koja je primala olaparib i četiri bolesnika (0,4%) u skupini koja je primala placebo bili su muškarci. Šezdeset i jedan posto (61%) bolesnica bilo je u predmenopauzi. Osamdeset i devet posto (89%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 11% funkcionalni ECOG status 1. Osamdeset i dva posto (82%) bolesnika imalo je trostruko negativan rak dojke, a 18% njih bolest pozitivnu na hormonske receptore. Pedeset posto (50%) bolesnika prethodno je primilo neoadjuvantnu, a 50% adjuvantnu kemoterapiju. Devedeset i četiri posto (94%) bolesnika primilo je antraciklin i taksan. Sveukupno je 26% bolesnika prethodno primilo terapiju platinom za rak dojke. Istodobnu endokrinu terapiju primalo je 87% bolesnika s

HR-pozitivnom bolešću u skupini liječenoj olaparibom odnosno 92% bolesnika s HR-pozitivnom bolešću u skupini koja je primala placebo. Ukupno je 89,5% bolesnika s HR-pozitivnom bolešću primalo endokrinu terapiju, koja je uključivala letrozol (23,7%), tamoksifen (40,9%), anastrozol (17,2%) ili eksemestan (14,8%).

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, pokazavši statistički značajno poboljšanje IDFS-a u skupini liječenoj olaparibom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Događaji IDFS-a zabilježeni su kod 284 bolesnika, što predstavlja 12% bolesnika u skupini liječenoj olaparibom (udaljen recidiv: 8%, lokalan/regionalan recidiv: 1,4%, kontralateralan invazivan rak dojke: 0,9%, druge primarne zloćudne bolesti koje nisu rak dojke: 1,2%, smrt: 0,2%) odnosno 20% bolesnika u skupini koja je primala placebo (udaljen recidiv: 13%, lokalan/regionalan recidiv: 2,7%, kontralateralan invazivan rak dojke: 1,3%, druge primarne zloćudne bolesti koje nisu rak dojke: 2,3%, smrt: 0%). Opaženo je i statistički značajno poboljšanje DDFS-a u skupini liječenoj olaparibom u odnosu na onu koja je primala placebo. U primarnoj analizi OS-a (zrelost podataka: 10%, završni datum prikupljanja podataka: 12. srpnja 2021.) opaženo je statistički značajno poboljšanje OS-a u skupini liječenoj olaparibom u odnosu na onu koja je primala placebo (HR=0,68 [98,5% CI: 0,47; 0,97], p-vrijednost=0,0091). U unaprijed specificiranoj analizi provedenoj približno pet godina nakon randomizacije posljednjeg bolesnika, uz medijan praćenja od 6,2 godine u skupini liječenoj olaparibom odnosno 6,1 godinu u skupini koja je primala placebo, olaparib je i dalje ostvarivao bolji OS u odnosu na placebo. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na potpunom skupu podataka za analizu (FAS) prikazani su u Tablici 11 i na slikama 9 i 10.

Tablica 11 Rezultati za djelotvornost kod adjuvantnog liječenja bolesnika s ranim rakom dojke pozitivnim na germinativne mutacije gena BRCA u ispitivanju OlympiA

IDFS (zrelost podataka: 15%) – završni datum prikupljanja podataka: 27. ožujka 2020.

Olaparib 300 mg dvaput na dan (N = 921)

Placebo (N = 915)

Broj događaja: ukupan broj bolesnika (%) 106:921 (12) 178:915 (20)

HR (99,5% CI)^a 0,58 (0,41; 0,82)

P-vrijednost (dvostrana)^b 0,0000073

DDFS (zrelost podataka: 13%) – završni datum prikupljanja podataka: 27. ožujka 2020.

Postotak (95% CI) bolesnika bez invazivne bolesti nakon 3 godine^c

86 (83; 88) 77 (74; 80)

Broj događaja: ukupan broj bolesnika (%) 89:921 (10) 152:915 (17)

HR (99,5% CI)^a 0,57 (0,39; 0,83)

P-vrijednost (dvostrana)^b 0,0000257

OS (zrelost podataka: 14%) – završni datum prikupljanja podataka: 5. lipnja 2024. [analiza nakon 5-godišnjeg praćenja]

Postotak (95% CI) bolesnika bez udaljene bolesti nakon 3 godine^c

88 (85; 90) 80 (77; 83)

Broj događaja: ukupan broj bolesnika (%) 107:921 (12) 143:915 (16)

HR (95% CI)^a 0,72 (0,56; 0,93)

a Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda; vrijednost < 1 ukazuje na niži rizik uz olaparib u odnosu na placebo.

b P-vrijednost dobivena na temelju stratificiranog log-rang testa.

c Postoci su izračunati Kaplan-Meierovim procjenama.

CI = interval pouzdanosti; DDFS = preživljenje bez udaljene bolesti; IDFS = preživljenje bez invazivne bolesti; HR = omjer hazarda; OS = ukupno preživljenje.

Slika 9 Kaplan-Meierova krivulja IDFS-a za adjuvantno liječenje bolesnika s visokorizičnim ranim rakom dojke pozitivnim na germinativne mutacije gena BRCA u ispitivanju OlympiA (završni datum prikupljanja podataka:

Olaparib Placebo

Mjeseci od randomizacije

Broj bolesnika pod rizikom: Olaparib 300 mg dvaput na dan

Placebo

Postotak bolesnika koji su živi i bez invazivne bolesti

27. ožujka 2020.)

Slika 10 Kaplan-Meierova krivulja OS-a za adjuvantno liječenje bolesnika s visokorizičnim ranim rakom dojke pozitivnim na germinativne mutacije gena BRCA u ispitivanju OlympiA (završni datum prikupljanja podataka:

Olaparib Placebo

Mjeseci od randomizacije

Broj bolesnika pod rizikom: Olaparib 300 mg dvaput na dan

Placebo

ka

Postotak živih bolesnika

5. lipnja 2024.)

Metastatski rak dojke pozitivan na gBRCA1/2 mutacije i negativan na HER2 OlympiAD (ispitivanje D0819C00003)

Sigurnost i djelotvornost olapariba kod bolesnika s gBRCA1/2 mutacijama i HER2-negativnim metastatskim rakom dojke ispitivale su se u randomiziranom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju faze III (OlympiAD). U tom su ispitivanju 302 bolesnika s potvrđenom ili suspektnom gBRCA mutacijom randomizirana u omjeru 2:1 za primanje lijeka Lynparza (300 mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) ili kemoterapije prema odabiru liječnika (kapecitabin u 42%, eribulin u 35% ili vinorelbin u 17% slučajeva) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici s BRCA1/2 mutacijama utvrđeni su krvnim testom na germinativne mutacije uz pomoć lokalnog testa ili centralnim testiranjem u laboratoriju tvrtke Myriad. Bolesnici su bili stratificirani na temelju prethodne primjene kemoterapije za liječenje metastatskog raka dojke (da/ne), pozitivnog nalaza testa na hormonski receptor (HR) naspram trostruko negativnog raka dojke te prethodnog liječenja platinom za rak dojke (da/ne). Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR) na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda uključivale su PFS2, OS, stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i kvalitetu života vezanu uz zdravlje.

Bolesnici su morali prethodno biti liječeni antraciklinom (osim ako on nije bio kontraindiciran) i taksanom u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske bolesti. Bolesnici s HR+

(ER i/ili PgR pozitivnim) tumorom morali su prethodno primiti najmanje jednu endokrinu terapiju (u sklopu adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske bolesti) i doživjeti progresiju bolesti tijekom te terapije ili biti nepogodni za endokrinu terapiju prema ocjeni nadležnog liječnika. Prethodno liječenje platinom u sklopu terapije za metastatsku bolest bilo je dopušteno pod uvjetom da nije bilo dokaza progresije bolesti tijekom (neo)adjuvantne terapije platinom i pod uvjetom da je bolesnik posljednju dozu primio najmanje 12 mjeseci prije randomizacije. Nije bilo dopušteno prethodno liječenje inhibitorom PARP-a, uključujući olaparib.

Demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene između skupine liječene olaparibom i usporedne skupine (vidjeti Tablicu 12).

Tablica 12 Demografske i početne značajke bolesnika u ispitivanju OlympiAD

U sljedećoj je liniji liječenja 0,5% bolesnika iz skupine liječene olaparibom te 8% onih iz usporedne skupine primalo inhibitor PARP-a, dok je 29% bolesnika iz skupine koja je primala olaparib te 42% onih iz usporedne skupine kasnije bilo liječeno platinom.

U odnosu na bolesnike iz usporedne skupine, kod bolesnika liječenih olaparibom dokazano je statistički značajno poboljšanje PFS-a, koji je bio primarni ishod za djelotvornost (vidjeti Tablicu 13 i Sliku 11).

Tablica 13 Sažetak ključnih rezultata za djelotvornost kod bolesnika s metastatskim rakom dojke pozitivnim na gBRCA1/2 mutacije i negativnim na HER2 u ispitivanju OlympiAD

Medijan, mjeseci (95% CI) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2)

a Na temelju stratificiranog log-rang testa

b Rezultati post-hoc analize

c Medijan praćenja kod cenzuriranih bolesnika iznosio je 25,3 mjeseca za olaparib u odnosu na 26,3 mjeseca za usporednu terapiju.

d Potvrđen odgovor (prema ocjeni BICR-a) definirao se kao zabilježen potpuni ili djelomični odgovor, potvrđen ponovljenim oslikavanjem provedenim najmanje 4 tjedna nakon posjeta tijekom kojeg je odgovor prvi put opažen. U skupini liječenoj olaparibom potpuni je odgovor imalo 8% bolesnika s mjerljivom bolešću naspram 1,5% bolesnika u usporednoj skupini, dok je djelomičan odgovor imalo 74/167 (44%) bolesnika u skupini liječenoj olaparibom naspram 14/66 (21%) bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju. U podskupini bolesnika s trostruko negativnim rakom dojke potvrđeni ORR iznosio je 48% (41/86) u skupini koja je primala olaparib te 12% (4/33) u usporednoj skupini. U podskupini HR+ bolesnika potvrđeni ORR iznosio je 57% (46/81) u skupini koja je primala olaparib te 33% (11/33) u usporednoj skupini.

CI, interval pouzdanosti; HR, omjer hazarda; HR+, pozitivan na hormonski receptor, ORR, stopa objektivnog odgovora; OS, ukupno preživljenje; PFS, preživljenje bez progresije bolesti; PFS2, vrijeme do druge progresije ili smrti.

Kemoterapija (N = 97) Olaparib 300 mg dvaput na dan (N = 205)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Olaparib 300 mg dvaput na dan (tablete)

Kemoterapija

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 11 OlympiAD: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni BICR-a kod bolesnika s rakom dojke pozitivnim na gBRCA1/2 mutacije i negativnim na HER2 (zrelost podataka: 77%; završni datum prikupljanja podataka: 9. prosinca 2016.

Dosljedni su rezultati opaženi u svim unaprijed definiranim podskupinama bolesnika (vidjeti

Sliku 12). Analiza podskupina pokazala je da je olaparib ostvario korisne učinke na PFS u odnosu na usporednu terapiju u podskupini s trostruko negativnim rakom dojke (HR: 0,43; 95% CI: 0,29 ‒ 0,63; n = 152) te u podskupini bolesnika s HR+ rakom dojke (HR: 0,82; 95% CI: 0,55 - 1,26; n = 150).

Slika 12 PFS (prema ocjeni BICR-a) po unaprijed specificiranim podskupinama, grafikon raspona pouzdanosti

KT = kemoterapija

Na temelju post hoc analize podskupine bolesnika koji nisu doživjeli progresiju tijekom kemoterapije koja se nije temeljila na platini, medijan PFS-a iznosio je 8,3 mjeseca (95% CI: 3,1 ‒ 16,7) u skupini liječenoj olaparibom (n = 22) te 2,8 mjeseci (95% CI: 1,4 ‒ 4,2) u skupini koja je primala kemoterapiju (n = 16), pri čemu je HR iznosio 0,54 (95% CI: 0,24 ‒ 1,23). Međutim, broj bolesnika premalen je da bi se mogli donijeti smisleni zaključci o djelotvornosti lijeka u toj podskupini.

U sklopu ispitivanja randomizirano je sedam bolesnika muškog spola (5 u skupinu koja je primala olaparib i 2 u skupinu koja je primala usporednu terapiju). U trenutku provođenja analize PFS-a jedan je bolesnik iz skupine liječene olaparibom imao potvrđen djelomičan odgovor, čije je trajanje iznosilo 9,7 mjeseci. U usporednoj skupini nije zabilježen nijedan potvrđen odgovor.

Slika 13 OlympiAD: Kaplan-Meierova krivulja OS-a kod bolesnika s metastatskim rakom dojke pozitivnim na gBRCA1/2 mutacije i negativnim na HER2 (zrelost podataka: 64%; završni datum prikupljanja podataka: 25. rujna 2017.)

Analiza OS-a kod bolesnika koji prethodno nisu primali kemoterapiju za metastatski rak dojke ukazala je na korisne učinke kod tih bolesnika, pri čemu je HR iznosio 0,45 (95% CI: 0,27 ‒ 0,77), dok je za sljedeće terapijske linije HR bio veći od 1.

Terapija održavanja nakon prve linije liječenja metastatskog adenokarcinoma gušterače pozitivnog na germinativne mutacije gena BRCA:

Ispitivanje POLO

Sigurnost i djelotvornost olapariba kao terapije održavanja ispitivale su se u randomiziranom (3:2), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju provedenom kod

154 bolesnika s germinativnim mutacijama gena BRCA1/2 koji su imali metastatski adenokarcinom gušterače. Bolesnici su primali ili lijek Lynparza u dozi od 300 mg (2 tablete od 150 mg) dvaput na dan (n=92) ili placebo (n=62) do radiološke progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici nisu smjeli doživjeti progresiju bolesti tijekom prvolinijske kemoterapije utemeljene na platini te su morali primiti najmanje 16 tjedana neprekidnog liječenja platinom, koje se moglo prekinuti u bilo kojem trenutku nakon toga zbog neprihvatljive toksičnosti, uz nastavak primjene ostalih lijekova prema planiranom protokolu ili do pojave neprihvatljive toksičnosti druge(ih) sastavnice(a). Bolesnici koji su mogli podnositi cijeli kemoterapijski protokol koji je sadržavao platinu do progresije bolesti nisu se razmatrali za ovo ispitivanje. Terapija održavanja započela je 4 do

8 tjedana nakon posljednje doze sastavnice(a) prvolinijske kemoterapije ako nije došlo do progresije bolesti i ako su se svi toksični učinci prethodnih terapija za rak ublažili do 1. stupnja prema

CTCAE kriterijima, uz izuzetak alopecije, periferne neuropatije 3. stupnja i razine hemoglobina

≥ 9 g/dl.

Germinativne mutacije gena BRCA1/2 utvrđene su na temelju rezultata prethodnog lokalnog testiranja u trideset i jedan posto (31%) bolesnika, dok je njih 69% utvrđeno centralnim testiranjem. U skupini liječenoj olaparibom 32% bolesnika imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA1, njih 64% imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA2, a 1% bolesnika imalo je i germinativnu mutaciju gena BRCA1 i

germinativnu mutaciju gena BRCA2. U skupini koja je primala placebo 26% bolesnika imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA1, njih 73% imalo je germinativnu mutaciju gena BRCA2, a nijedan bolesnik nije imao i germinativnu mutaciju gena BRCA1 i germinativnu mutaciju gena BRCA2. Status mutacije gena BRCA kod svih bolesnika utvrđenih na temelju rezultata prethodnog lokalnog testiranja bio je potvrđen centralnim testiranjem (ako je bio poslan uzorak). Devedeset i osam posto (98%) bolesnika imalo je štetnu mutaciju, a njih 2% suspektnu štetnu mutaciju. Velika preslagivanja u genima BRCA1/2 utvrđena su kod 5,2% (8/154) randomiziranih bolesnika.

Demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene između skupine liječene olaparibom i one koja je primala placebo. U obje je skupine medijan dobi iznosio 57 godina;

30% bolesnika u skupini liječenoj olaparibom imalo je ≥ 65 godina, u usporedbi s njih 20% u skupini koja je primala placebo. Pedeset i osam posto (58%) bolesnika u skupini liječenoj olaparibom i

50% njih u skupini koja je primala placebo bili su muškarci. U skupini liječenoj olaparibom 89% bolesnika bili su bijelci, dok je njih 11% bilo druge rase; u skupini koja je primala placebo 95% bolesnika bili su bijelci, a njih 5% bilo je druge rase. Većina je bolesnika imala ECOG funkcionalni status 0 (71% u skupini liječenoj olaparibom i 61% u onoj koja je primala placebo).

Sveukupno su metastatska sijela prije kemoterapije bila jetra (72%), pluća (10%) i druga sijela (50%). Medijan vremena od prvobitne dijagnoze do randomizacije u objema je skupinama iznosio 6,9 mjeseci (raspon: 3,6 – 38,4 mjeseca).

Sveukupno je 75% bolesnika primalo protokol FOLFIRINOX tijekom medijana od 9 ciklusa (raspon: 4 – 61), njih 8% primalo je protokol FOLFOX ili XELOX, 4% primalo je protokol GEMOX, a 3% gemcitabin plus cisplatin; preostalih 10% bolesnika primalo je druge kemoterapijske protokole.

Trajanje prvolinijske kemoterapije za metastatsku bolest iznosilo je 4 do 6 mjeseci, > 6 do

< 12 mjeseci i ≥ 12 mjeseci u 77%, 19% odnosno 4% bolesnika liječenih olaparibom te 80%, 17% odnosno 3% bolesnika koji su primali placebo, uz razdoblje od oko mjesec dana od posljednje doze sastavnice(a) prvolinijske kemoterapije do početka primjene ispitivane terapije u obje skupine.

Najbolji odgovor na prvolinijsku kemoterapiju bio je potpun odgovor u 7% bolesnika liječenih olaparibom i 5% onih koji su primali placebo, djelomičan odgovor u 44% bolesnika liječenih olaparibom i 44% onih koji su primali placebo te stabilna bolest u 49% bolesnika liječenih olaparibom i 50% onih koji su primali placebo. U trenutku randomizacije mjerljiva je bolest zabilježena u 85% bolesnika u skupini liječenoj olaparibom i 84% onih koji su primali placebo. Medijan vremena od početka prvolinijske kemoterapije utemeljene na platini do randomizacije iznosio je 5,7 mjeseci (raspon: 3,4 – 33,4 mjeseca).

U trenutku provođenja analize PFS-a, 33% bolesnika u skupini liječenoj olaparibom i 13% onih u skupini koja je primala placebo i dalje je primalo ispitivanu terapiju. Četrdeset i devet posto (49%) bolesnika u skupini liječenoj olaparibom i 74% onih u skupini koja je primala placebo primilo je sljedeću terapiju; 42% bolesnika liječenih olaparibom i 55% onih koji su primali placebo kao sljedeću je terapiju primilo platinu, a 1% bolesnika liječenih olaparibom i 15% onih koji su primali placebo kao sljedeću je terapiju primilo inhibitor PARP-a. Među 33 (36%) bolesnika liječena olaparibom i

28 (45%) onih koji su primali placebo i čija je prva sljedeća terapija sadržavala platinu, stabilna je bolest prijavljena u 8 odnosno 6 bolesnika, dok su 1 odnosno 2 bolesnika ostvarili odgovore.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST), modificiranih da se mogu ocijeniti bolesnici bez dokaza bolesti, ili do smrti. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno

preživljenje (OS), vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za rak ili smrti (TFST), stopu objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora, stopu odgovora, vrijeme do odgovora i kvalitetu života vezanu uz

zdravlje (HRQoL).

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a kod primjene olapariba u odnosu na placebo (Tablica 14). PFS prema ocjeni BICR-a odgovarao je onome prema ocjeni ispitivača.

U završnoj analizi OS-a, postotak bolesnika koji su bili živi i u praćenju bio je 28% u skupini liječenoj olaparibom i 18% u skupini koja je primala placebo.

Tablica 14 Rezultati za djelotvornost kod bolesnika s metastatskim adenokarcinomom gušterače pozitivnim na gBRCA mutacije u ispitivanju POLO

Olaparib 300 mg 2x na dan

Placebo

a Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru, udio bolesnika koji su bili živi i bez progresije bolesti nakon 12 odnosno 24 mjeseca iznosio je 34% odnosno 22% uz olaparib te 15% odnosno 10% uz placebo.

b Za PFS je medijan trajanja praćenja kod cenzuriranih bolesnika iznosio 9,1 mjesec u skupini liječenoj olaparibom i 3,8 mjeseci u onoj koja je primala placebo.

c Vrijednost < 1 ide u korist olapariba.

d Analiza je provedena primjenom log-rang testa.

e Za OS je medijan trajanja praćenja kod cenzuriranih bolesnika iznosio 31,3 mjeseca u skupini liječenoj olaparibom i 23,9 mjeseci u onoj koja je primala placebo.

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti.

Olaparib 300 mg dvaput na dan (tablete)

_ _ _ Placebo dvaput na dan (tablete)

Broj bolesnika pod rizikom:

Olaparib 300 mg dvaput na dan (tablete)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Placebo dvaput na dan (tablete)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 14 POLO: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a za bolesnike s metastatskim adenokarcinomom gušterače pozitivnim na gBRCA mutacije (zrelost podataka: 68%; prema ocjeni BICR-a; završni datum prikupljanja podataka: 15. siječnja 2019.)

Olaparib 300 mg dvaput na dan (N=92)

Placebo dvaput na dan (N=62)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Olaparib 300 mg dvaput na dan

Placebo dvaput na dan

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 15 POLO: Kaplan Meierova krivulja OS-a za bolesnike s metastatskim adenokarcinomom gušterače pozitivnim na gBRCA mutacije (zrelost podataka: 70%, završni datum prikupljanja podataka: 21. srpnja 2020.)

Metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju i pozitivan na mutacije gena BRCA1/2: Ispitivanje PROfound

Sigurnost i djelotvornost olapariba kod muškaraca s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) ispitivale su se u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III u kojem se ocjenjivala djelotvornost lijeka Lynparza u odnosu na usporednu skupinu koja je primala novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača (enzalutamid ili abirateronacetat).

Bolesnici su morali doživjeti progresiju bolesti tijekom prethodne primjene novog hormonskog lijeka za liječenje metastatskog raka prostate i/ili raka prostate rezistentnog na kastraciju. Za uključivanje u kohortu A bolesnici su morali imati štetne ili suspektne štetne mutacije gena BRCA1 ili BRCA2.

Bolesnici s mutacijama gena ATM također su bili randomizirani u kohortu A, no u toj se potpopulaciji bolesnika nije mogao dokazati pozitivan omjer koristi i rizika. Bolesnici s mutacijama drugih gena bili su randomizirani u kohortu B.

U ovom je ispitivanju 387 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje olapariba (300 mg [2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) ili usporednog lijeka. Kohortu A činilo je 245 bolesnika (olaparib: 162; usporedni lijek: 83), a kohortu B 142 bolesnika (olaparib: 94; usporedni lijek: 48).

Bolesnici su bili stratificirani prema prethodnoj primjeni taksana i dokazima mjerljive bolesti. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti. Bolesnici randomizirani za primanje usporednog lijeka mogli su prijeći na olaparib nakon radiološke progresije bolesti koju je potvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR). Bolesnici u čijim su tumorima utvrđene mutacije gena BRCA1 i BRCA2 uključeni su u ispitivanje na temelju prospektivnog centralnog testiranja, uz izuzetak 3 bolesnika koja su u ispitivanje bila uključena na temelju nalaza lokalnog testiranja. Od 160 bolesnika

s mutacijama gena BRCA1 ili BRCA2 u ispitivanju PROfound, 114 bolesnika podvrgnuto je retrospektivnom testiranju da bi se utvrdilo je li otkrivena mutacija gena BRCA1/2 germinativnog ili somatskog porijekla. Među njima su kod 63 bolesnika mutacije gena BRCA1/2 utvrđene u krvnom uzorku za testiranje na germinativne mutacije, pa se stoga smatralo da su germinativnog porijekla. Preostali 51 bolesnik nije imao mutacije gena BRCA1/2 u uzorku krvi za testiranje na germinativne mutacije, pa su se kod tih bolesnika mutacije gena BRCA1/2 smatrale somatskima. Za preostalih

46 bolesnika nije bilo poznato imaju li somatske ili germinativne mutacije.

Demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene između skupine liječene olaparibom i one liječene usporednim lijekom u bolesnika s mutacijama gena BRCA1/2. Medijan dobi iznosio je 68 godina u skupini liječenoj olaparibom te 67 godina u onoj koja je primala usporedni lijek. U skupini liječenoj olaparibom 71% bolesnika prethodno je primalo taksan, 41% enzalutamid,

37% abirateronacetat, a 20% i enzalutamid i abirateronacetat. U skupini koja je primala usporedni lijek 60% bolesnika prethodno je primalo taksan, 50% enzalutamid, 36% abirateronacetat, a 14% i enzalutamid i abirateronacetat. Pedeset i osam posto (58%) bolesnika u skupini liječenoj olaparibom i 55% onih u skupini koja je primala usporedni lijek imalo je mjerljivu bolest pri uključivanju u ispitivanje. Udio bolesnika s metastazama u kostima, limfnim čvorovima, dišnom sustavu i jetri iznosio je 89%, 62%, 23% odnosno 12% u skupini liječenoj olaparibom te 86%, 71%, 16% odnosno 17% u skupini koja je primala usporedni lijek. Većina je bolesnika u obje liječene skupine imala funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (93%). Početni rezultat za bol (najjača bol prema kratkom upitniku o boli [engl. Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF]) iznosio je 0 - < 2 (52%), 2 - 3 (10%) ili

> 3 (34%) u skupini liječenoj olaparibom te 0 - < 2 (45%), 2 - 3 (7%) ili > 3 (45%) u onoj liječenoj usporednim lijekom. Medijan početne vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) iznosio je 57,48 µg/l u skupini liječenoj olaparibom te 103,95 µg/l u skupini koja je primala usporedni lijek.

Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bilo je preživljenje bez radiološke progresije bolesti (engl. radiological progression free survival, rPFS) u kohorti A prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija (meko tkivo) odnosno kriterija radne skupine za rak prostate (engl. Prostate Cancer Working Group, PCWG3) (kosti). Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu objektivnog odgovora (ORR) koji je potvrdio BICR, rPFS prema ocjeni BICR-a, vrijeme do progresije boli i ukupno preživljenje (OS).

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje rPFS-a prema ocjeni BICR-a i OS-a prema rezultatima završne analize uz olaparib u odnosu na usporedni lijek u kohorti A.

Rezultati za bolesnike s mutacijama gena BRCA1/2 prikazani su u Tablici 15. Među bolesnicima s mutacijama gena BRCA1/2 opaženo je statistički značajno poboljšanje rPFS-a prema ocjeni BICR-a u skupini liječenoj olaparibom u usporedbi sa skupinom koja je primala novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača. Završna analiza OS-a pokazala je nominalno statistički značajno poboljšanje OS-a kod bolesnika s mutacijama gena BRCA1/2 koji su bili randomizirani za primanje lijeka Lynparza u odnosu na one liječene usporednim lijekom.

Tablica 15 Sažetak ključnih rezultata za djelotvornost kod bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju i pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2 u ispitivanju PROfound

Broj događaja: ukupan broj bolesnika (%) 62:102 (61)^c 51:58 (88) ^c

Medijan rPFS-a (95% CI) [mjeseci] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6)

HR (95% CI)^c 0,22 (0,15; 0,32)

Broj bolesnika s objektivnim odgovorom: ukupan broj bolesnika s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja (%)

25:57 (44) 0:33 (0)

Omjer izgleda (95% CI) NI (NI; NI)

Broj događaja: ukupan broj bolesnika (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

Medijan OS-a (95% CI) [mjeseci] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95% CI) 0,63 (0,42; 0,95)

a Nije kontrolirano za višestrukost

b Zrelost podataka za rPFS iznosila je 71%

c HR i CI izračunati su primjenom Coxova modela proporcionalnih hazarda u kojem su se kao varijable koristile liječenje, faktor i interakcija liječenja i faktora.

BICR = Zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; NI = ne može se izračunati; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljenje; rPFS = preživljenje bez radiološke progresije bolesti.

Olaparib 300 mg dvaput na dan

Novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

Olaparib 300 mg dvaput na dan

Novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača

Vjerojatnost preživljenja bez radiološke

progresije bolesti

Slika 16 Bolesnici s BRCA1/2 mutacijama: Kaplan-Meierova krivulja rPFS-a (prema ocjeni BICR-a)

Olaparib 300 mg dvaput na dan

Novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

Olaparib 30 mg dvaput na dan

Novi hormonski lijek prema odabiru ispitivača

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 17 Bolesnici s BRCA1/2 mutacijama: Kaplan-Meierova krivulja OS-a

Prvolinijsko liječenje bolesnika s mCRPC-om Ispitivanje PROpel

Sigurnost i djelotvornost olapariba kod muškaraca s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (mCRPC) ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III u kojem se ocjenjivala djelotvornost lijeka Lynparza (300 mg

[2 tablete od 150 mg] dvaput na dan) u kombinaciji s abirateronom (1000 mg [2 tablete od 500 mg] jedanput na dan) u odnosu na placebo plus abirateron kao usporednu terapiju. U obje su skupine bolesnici primali i prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg dvaput na dan.

U ispitivanje je bilo randomizirano 796 bolesnika (u omjeru 1:1; 399 za primanje olapariba/abiraterona: 397 za primanje placeba/abiraterona) koji su imali dokaze histološki potvrđenog adenokarcinoma prostate i metastatski status koji se definirao kao najmanje jedna dokumentirana metastatska lezija utvrđena oslikavanjem kostiju ili CT/MR oslikavanjem, a koji prethodno nisu primali kemoterapiju ili novi hormonski lijek za liječenje mCRPC-a. Prije progresije do mCRPC-a bilo je dopušteno liječenje novim hormonskim lijekovima (osim abirateronom), pod uvjetom da nije došlo do progresije PSA (kliničke ili radiološke) tijekom liječenja i da je terapija prekinuta najmanje 12 mjeseci prije randomizacije. Bilo je dopušteno i liječenje antiandrogenim lijekovima prve generacije (npr. bikalutamidom, nilutamidom, flutamidom), pod uvjetom da su bolesnici prošli razdoblje ispiranja od 4 tjedna. Bolesnici su mogli primati docetaksel u sklopu neoadjuvantnog/adjuvantnog liječenja lokaliziranog raka prostate i za liječenje metastatskog hormonski osjetljivog raka prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC), pod uvjetom da se tijekom ili neposredno nakon te terapije nisu javili nikakvi znakovi progresije bolesti. Svi su bolesnici primali analog GnRH-a ili su prethodno bili podvrgnuti obostranoj orhidektomiji. Bolesnici su bili stratificirani prema metastazama (samo koštane, visceralne ili druge) i primjeni docetaksela za liječenje mHSPC-a (da ili ne). Liječenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene između dviju liječenih skupina. Sveukupno je medijan dobi bolesnika iznosio 69 godina, a većina je bolesnika (71%) imala ≥ 65 godina. Sto osamdeset i devet (189) bolesnika (24%) prethodno je primalo docetaksel za liječenje mHSPC-a.

Sveukupno su 434 (55%) bolesnika imala koštane metastaze (metastaze na kostima i ni na jednom drugom udaljenom mjestu), 105 (13%) njih imalo je visceralne metastaze (udaljene metastaze u mekom tkivu organa poput jetre ili pluća), a 257 (32%) njih imalo je druge metastaze (ta je skupina mogla uključivati, primjerice, bolesnike s metastazama u kostima i udaljenim limfnim čvorovima ili bolesnike kojima je bolest zahvaćala samo udaljene limfne čvorove). Većina bolesnika iz obje skupine (70%) imala je funkcionalni ECOG status 0. U skupini koja je primala olaparib bila su

103 (25,8%) simptomatska bolesnika, a u onoj koja je primala placebo njih 80 (20,2%). Simptomatski bolesnici bili su oni koji su imali rezultat ≥ 4 za 3. pitanje kratkog upitnika o boli (BPI-SF) i/ili koji su primjenjivali opijate na početku ispitivanja.

Uključivanje bolesnika u ispitivanje nije se temeljilo na statusu bioloških biljega. Status mutacija gena za popravak homolognom rekombinacijom (HRR) ocjenjivao se retrospektivno analizama ctDNA i tumorskog tkiva radi ocjene dosljednosti terapijskog učinka u FAS populaciji. Među testiranim je bolesnicima kod njih 198 mutacija gena za HRR utvrđena analizom ctDNA, a kod njih 118 analizom tumorskog tkiva. Bolesnici s mutacijom gena za HRR bili su ravnomjerno raspoređeni u obje liječene skupine.

Primarna mjera ishoda bio je rPFS, koji se definirao kao vrijeme od randomizacije do radiološke progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1. RECIST kriterija odnosno PCWG-3 kriterija (kosti). Glavna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (OS). Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su PFS2, TFST i HRQoL.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, pokazavši statistički značajno poboljšanje rizika od radiološke progresije bolesti ili smrti uz olaparib/abirateron u odnosu na placebo/abirateron prema ocjeni ispitivača, uz HR od 0,66; 95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001; medijan rPFS-a od 24,8 mjeseci u skupini koja je primala olaparib/abirateron u odnosu na 16,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo/abirateron. Rezultate za rPFS prema ocjeni ispitivača poduprla je zaslijepljena neovisna središnja radiološka ocjena (BICR). Rezultati analize osjetljivosti za rPFS prema ocjeni BICR-a odgovarali su rezultatima analize rPFS-a prema ocjeni ispitivača, uz HR od 0,61; 95% CI: 0,49; 0,74; p < 0,0001; medijan rPFS-a od 27,6 mjeseci u skupini koja je primala olaparib/abirateron u odnosu na 16,4 mjeseca u skupini koja je primala placebo/abirateron.

Rezultati za podskupine odgovarali su ukupnim rezultatima opaženima uz olaparib/abirateron u usporedbi s placebom/abirateronom u svim unaprijed definiranim podskupinama, uključujući bolesnike koji su prethodno primali i one koji nisu primali taksan za liječenje mHSPC-a, bolesnike s različitim tipovima metastatske bolesti na početku ispitivanja (samo koštana ili visceralna ili drugo) te bolesnike s mutacijom gena za HRR ili bez takve mutacije (Slika 20).

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablicama 16 i 17 te na Slikama 18 i 19.

Tablica 16 Sažetak ključnih rezultata za djelotvornost kod bolesnika s mCRPC-om u ispitivanju PROpel

a HR i CI izračunati su primjenom Coxova modela proporcionalnih hazarda prilagođenog za sljedeće varijable odabrane u sklopu primarne strategije objedinjavanja podataka: metastaze i primjena docetaksela za liječenje mHSPC-a. U slučaju izjednačenih vrijednosti koristila se Efronova metoda. HR < 1 ide u korist olapariba 300 mg dvaput na dan + abiraterona 1000 mg jedanput na dan.

b 2-strana p-vrijednost izračunata je na temelju log-rang testa stratificiranog prema istim varijablama odabranima u sklopu primarne strategije objedinjavanja podataka.

c Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

Tablica 17 Analize rPFS-a prema ocjeni ispitivača u podskupinama – ispitivanje PROpel (završni datum prikupljanja podataka: 30. srpnja 2021.)

a Objedinjene podskupine sastoje se od onih utvrđenih analizom ctDNA i onih utvrđenih analizom tumorskog tkiva.

b Analiza je provedena korištenjem Coxova modela proporcionalnih hazarda u kojem su varijable bile liječena skupina, faktor podskupine i interakcija između liječenja i podskupine. Interval pouzdanosti izračunat je primjenom metode vjerojatnosti profila. HR < 1 ide u korist olapariba 300 mg dvaput na dan.

Olaparib 300 mg dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan (N=399) Placebo dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan (N=397)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

Olaparib 300 mg dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan

Placebo dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan

Vjerojatnost preživljenja bez radiološke progresije bolesti

Slika 18 PROpel: Kaplan-Meierova krivulja rPFS-a (prema ocjeni ispitivača) (zrelost podataka: 50%); završni datum prikupljanja podataka: 30. srpnja 2021.

Olaparib 300 mg dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan (N=399) Placebo dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan (N=397)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

Olaparib 300 mg dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan

Placebo dvaput na dan + abirateron 1000 mg jedanput na dan

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 19 PROpel: Kaplan-Meierova krivulja OS-a (zrelost podataka: 48%); završni datum prikupljanja podataka: 12. listopada 2022.

Slika 20 PROpel: Analiza rPFS-a (prema ocjeni ispitivača) u podskupinama, grafikon raspona pouzdanosti (zrelost podataka: 50%); završni datum prikupljanja podataka: 30. srpnja 2021.

Broj događaja / broj bolesnika (%)

Za svaku se analizu podskupina koristio Coxov model proporcionalnih hazarda u kojem su varijable bile liječenje, faktor i interakcija između liječenja i faktora. Omjer hazarda < 1 ukazuje na niži rizik od progresije uz olaparib. Veličina kruga proporcionalna je broju događaja. Sve se podskupine na ovoj slici temelje ne podacima iz elektroničke test liste ispitanika.

* Ne uključuje bolesnike bez ocjene na početku ispitivanja. CI: interval pouzdanosti, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRR: popravak homolognom rekombinacijom; mHSPC: metastatski hormonski osjetljivi rak prostate; NI: ne može se izračunati; PSA: prostata specifičan antigen.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog ili rekurentnog raka endometrija s adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (pMMR)

Ispitivanje DUO-E

DUO-E bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ocjenjivala prva linija liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini u kombinaciji s durvalumabom, a zatim durvalumabom uz olaparib ili bez njega kod bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija. Bolesnice su morale imati rak endometrija koji je odgovarao jednoj od sljedećih kategorija: novodijagnosticirana bolest stadija III (mjerljiva bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija nakon kirurškog zahvata ili dijagnostičke biopsije), novodijagnosticirana bolest stadija IV (uz prisutnost ili bez prisutnosti bolesti nakon kirurškog zahvata ili dijagnostičke biopsije) ili rekurentna bolest (mjerljiva ili nemjerljiva bolest prema verziji 1.1

RECIST kriterija) kod koje je mogućnost izlječenja kirurškim zahvatom samostalno ili u kombinaciji slaba. Kod bolesnica s rekurentnom bolešću prethodna kemoterapija bila je dopuštena samo ako je bila primijenjena u sklopu adjuvantnog liječenja i ako je prošlo najmanje 12 mjeseci od datuma primjene posljednje doze kemoterapije do datuma sljedećeg relapsa. U ispitivanje su bile uključene bolesnice s epitelnim rakom endometrija svih histoloških tipova, uključujući karcinosarkome. Bolesnice sa sarkomom endometrija nisu bile uključene u ispitivanje.

Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (MMR) u tumorskom tkivu (adekvatan naspram nedostatnog), statusu bolesti (rekurentna naspram novodijagnosticirane) i geografskoj regiji (Azija naspram ostatka svijeta). Bolesnice su bile randomizirane u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• Kemoterapija utemeljena na platini: kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i placebo durvalumab svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su placebo durvalumab svaka 4 tjedna i placebo olaparib tablete dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

• Kemoterapija utemeljena na platini + durvalumab: kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i durvalumab u dozi od 1120 mg svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna i placebo olaparib tablete dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

• Kemoterapija utemeljena na platini + durvalumab + olaparib: kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i durvalumab u dozi od 1120 mg svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna i olaparib tablete u dozi od 300 mg dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

Bolesnice koje su prekinule liječenje bilo kojim lijekom (olaparibom/placebom ili durvalumabom/placebom) zbog nekog drugog razloga osim progresije bolesti mogle su nastaviti liječenje drugim lijekom ako je to bilo prikladno na temelju razmatranja toksičnosti i prema odluci ispitivača.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 RECIST kriterija ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjene tumorskog statusa provodile su se svakih 9 tjedana tijekom prvih 18 tjedana od randomizacije, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Primarna mjera ishoda bio je PFS, koji se definirao kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija ili do smrti. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, ORR i trajanje odgovora.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u ITT populaciji kod bolesnica koje su primale kemoterapiju utemeljenu na platini + durvalumab + olaparib u odnosu na one liječene samo kemoterapijom utemeljenom na platini (HR: 0,55; 95% CI: 0,43; 0,69). U vrijeme analize PFS-a zrelost interim podataka za OS iznosila je 28%, uz događaje zabilježene kod 199 od 718 bolesnica.

Status mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (MMR) utvrđivao se centralnim testiranjem uporabom imunohistokemijskog panela za MMR. Od ukupno 718 bolesnica randomiziranih u ispitivanje, kod njih 575 (80%) tumor je imao adekvatan mehanizam popravka pogrešno sparenih baza (pMMR status), dok su 143 (20%) bolesnice imale nedostatak tog mehanizma (dMMR status).

Među bolesnicama s pMMR tumorskim statusom, demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene među liječenim skupinama. Početne demografske značajke u svim trima skupinama bile su sljedeće: medijan dobi 64 godine (raspon: 22 – 86 godina); 48% u dobi od ≥ 65 godina, 8% u dobi od ≥ 75 godina; 56% bjelkinja, 30% Azijki, 6% crnkinja ili Afroamerikanki. Značajke bolesti bile su sljedeće: ECOG funkcionalni status 0 (69%) ili 1 (31%); novodijagnosticirana bolest 47%,

rekurentna bolest 53%. Histološki podtipovi bili su: endometrioidni (54%), serozni (26%), karcinosarkom (8%), mješoviti epitelni (4%), svjetlostanični (3%), nediferencirani (2%), mucinozni

(< 1%) i drugi (3%).

Rezultati kod bolesnica s pMMR tumorskim statusom sažeto su prikazani u Tablici 18 i na Slici 21. Medijan vremena praćenja cenzuriranih bolesnica s pMMR tumorskim statusom iznosio je

15,2 mjeseca u skupini liječenoj kemoterapijom utemeljenom na platini + durvalumabom + olaparibom te 12,8 mjeseci u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini. U vrijeme analize PFS-a zrelost interim podataka za OS bila je 29%, uz događaje zabilježene kod 110 od

383 bolesnice.

Tablica 18 Sažetak rezultata za djelotvornost kod bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija u ispitivanju DUO-E (bolesnice s pMMR tumorskim statusom)

a Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

b Na temelju prve interim analize

c Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor.

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti

Kemoterapija utemeljena na platini + durvalumab + olaparib

Kemoterapija utemeljena na platini

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom:

Kemoterapija utemeljena na platini + durvalumab + olaparib

Kemoterapija utemeljena na platini

Udio bolesnica bez događaja

Slika 21 DUO-E: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (bolesnice s pMMR tumorskim statusom)

Među bolesnicama s pMMR tumorskim statusom, HR za PFS u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini + durvalumab + olaparib u odnosu na kemoterapiju utemeljenu na platini iznosio je 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) kod bolesnica s pozitivnim statusom ekspresije PD-L1 (236/383; 62%) te

0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) kod bolesnica s negativnim statusom ekspresije PD-L1 (140/383; 37%). Pozitivan status ekspresije PD-L1 definirao se kao područje tumora pozitivno na ekspresiju (engl. tumor area positive, TAP) ≥ 1%.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lynparza kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ispitivanje D0816C00025 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 1 u kojem su se ocjenjivale sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika, farmakodinamika i preliminarna djelotvornost monoterapije lijekom Lynparza kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 6 mjeseci do

< 18 godina s relapsnim ili refraktornim solidnim tumorima ili primarnim tumorima središnjeg živčanog sustava (SŽS) (izuzev limfoidnih maligniteta) za koje nisu bile dostupne standardne mogućnosti liječenja. U ispitivanju je sudjelovalo 16 bolesnika u dobi od ≥ 6 godina do < 18 godina s deficijencijom popravka homolognom rekombinacijom (HRR) ili mutacijom gena za HRR utvrđenom lokalnim testiranjem odnosno gBRCA mutacijom utvrđenom centralnim testiranjem. Lynparza je primijenjena u jednoj dozi 1. dana, a nakon toga se kontinuirano primjenjivala dvaput na dan. Od

16 uključenih bolesnika, 13 bolesnika u dobi od ≥ 12 godina do < 18 godina primalo je olaparib tablete u dozi od 300 mg dvaput na dan, a 3 bolesnika u dobi od ≥ 6 godina do < 12 godina olaparib tablete u dozi od 200 mg dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kod 12 sudionika s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja nije zabilježen objektivan odgovor. Na temelju rezultata ispitivanja nije se mogao donijeti zaključak da koristi takve primjene nadmašuju njezine rizike. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetiku olapariba u obliku tableta u dozi od 300 mg karakteriziraju prividan plazmatski klirens od ~7 l/h, prividan volumen distribucije od ~158 l i terminalni poluvijek od 15 sati. Nakon primjene višestrukih doza primijećen je omjer kumulacije (AUC) od 1,8 dok je farmakokinetika u maloj mjeri bila ovisna o vremenu.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene olapariba u obliku tableta (2 x 150 mg), apsorpcija je brza, a medijan vršnih koncentracija u plazmi obično se postiže 1,5 sati nakon primjene doze.

Istodobna primjena s hranom usporila je brzinu apsorpcije olapariba (tmax je nastupio 2,5 sati kasnije, a Cmax se smanjio za približno 21%), ali to nije značajno utjecalo na njezin opseg (AUC se povećao za 8%). Stoga se Lynparza može uzimati neovisno o hrani (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

In vitro vezivanje za proteine u plazmi pri koncentraciji od 10 μg/ml, koja približno odgovara Cmax, iznosi približno 82%.

Vezivanje olapariba za proteine u plazmi ljudi in vitro ovisilo je o dozi; vezani udio iznosio je približno 91% pri koncentraciji od 1 μg/ml, a smanjio se na 82% pri 10 μg/ml te 70% pri 40 μg/ml. Udio olapariba vezanog za albumin u otopinama pročišćenih proteina iznosio je približno 56% i nije ovisio o koncentracijama olapariba. U istom je testu udio vezan za alfa-1-kiseli glikoprotein pri koncentraciji od 10 μg/ml iznosio 29%, uz trend smanjenog vezivanja pri višim koncentracijama.

Biotransformacija

Pokazalo se da su in vitro CYP3A4/5 glavni enzimi odgovorni za metabolizam olapariba (vidjeti dio 4.5).

Nakon peroralne primjene ¹⁴C-olapariba bolesnicama, olaparib je u neizmijenjenu obliku činio glavninu cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi (70%) te je bio glavna komponentna pronađena i u mokraći (15% doze) i u fecesu (6% doze). Metabolizam olapariba je opsežan. Glavnina metabolizma mogla se pripisati oksidacijskim reakcijama, nakon kojih je određen broj novonastalih komponenti prošao kroz glukuronidnu ili sulfatnu konjugaciju. U plazmi, mokraći odnosno fecesu pronađeno je čak do 20, 37 odnosno 20 metabolita, a većina njih činila je < 1% primijenjene doze. Piperazin-3-ol otvorena prstena i dva mono-oksigenirana metabolita (svaki ~10%) bili su glavne cirkulirajuće komponente, a jedan od dvaju mono-oksigeniranih metabolita bio je i glavni metabolit pronađen u izlučevinama (6% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 5% u fecesu).

In vitro je olaparib neznatno inhibirao ili nije inhibirao UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ni CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pa se ne očekuje da bi mogao djelovati kao klinički značajan i o vremenu ovisan inhibitor nekoga od tih CYP enzima. Olaparib je inhibirao UGT1A1 in vitro, ali PBPK (engl. physiologically based pharmacokinetic) simulacije pokazuju da to nije klinički važno. In vitro je olaparib supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a, međutim nije vjerojatno da je to klinički značajno (vidjeti dio 4.5).

In vitro podaci pokazuju i da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ili MRP2, i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze ¹⁴C-olapariba, ~86% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je unutar

7-dnevnog razdoblja prikupljanja uzoraka, pri čemu je ~44% radioaktivnosti pronađeno u mokraći, a

~42% u fecesu. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

Dob, spol, tjelesna težina, tumorsko sijelo i rasa bolesnika (uključujući bijelu rasu i japansko podrijetlo) nisu bile značajne kovarijante u populacijskim farmakokinetičkim analizama.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min), AUC se povećao za 24% i Cmax za 15% u usporedbi s bolesnicama s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije prilagodba doze lijeka Lynparza nije potrebna.

Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min), AUC se povećao za 44% i Cmax za 26% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze lijeka Lynparza (vidjeti dio 4.2).

Nema podataka o primjeni kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A), AUC se povećao za 15% i Cmax za 13% a kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B), AUC se povećao za 8% i Cmax se smanjio za 13% u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije prilagodba doze lijeka Lynparza nije potrebna (vidjeti dio 4.2). Nema podataka o primjeni kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika olapariba ocjenjivala se u ispitivanju D0816C00025 kod 14 djece i adolescenata u dobi od ≥ 6 godina do < 18 godina koji su primali dozu od 300 mg dvaput na dan (8 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina) ili 200 mg dvaput na dan (3 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina); tijekom faze identifikacije signala dodatna su 3 bolesnika primala Lynparza tablete od 300 mg dvaput na dan

(12 do < 18 godina) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U objema su skupinama plazmatske koncentracije pokazale sličnu izloženost kao kod odraslih liječenih dozom od 300 mg.

Jezgra tablete kopovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni manitol

natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete hipromeloza makrogol 400

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crni (E172) (samo tablete od 150 mg)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Al/Al neperforirani blister koji sadrži 8 filmom obloženih tableta. Veličine pakiranja:

56 filmom obloženih tableta (7 blistera).

Višestruko pakiranje koje sadrži 112 (2 pakiranja od 56) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.