Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), ATK oznaka: A10BJ06

Mehanizam djelovanja

Semaglutid je analog GLP-1 s podudarnošću sekvence od 94% s ljudskim GLP-1. Semaglutid djeluje kao agonist GLP-1 receptora koji se selektivno veže za GLP-1 receptor, ciljno mjesto nativnog GLP-1, i aktivira ga.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa kalorija, a GLP-1 receptor prisutan je u nekoliko područja mozga uključenih u regulaciju apetita.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da semaglutid djeluje u mozgu preko GLP-1 receptora. Semaglutid ima izravne učinke na područja u mozgu uključena u homeostatsku regulaciju unosa hrane u hipotalamusu i moždanom deblu. Semaglutid može utjecati na sustav zadovoljstva putem izravnih i neizravnih učinaka u područjima mozga uključujući septum, talamus i amigdalu.

Klinička ispitivanja pokazuju da semaglutid smanjuje unos energije, povećava osjećaj sitosti, punoće i kontrolu prehrane, smanjuje osjećaj gladi i učestalost i intenzitet želje za hranom. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za hranom s visokim udjelom masnoće.

Semaglutid upravlja doprinosima homeostaze i zadovoljstva svojom izvršnom funkcijom regulacije unosa kalorija, apetita, osjećaja zadovoljstva i odabira hrane.

Osim toga, u kliničkim ispitivanjima zabilježeno je da semaglutid snižava razinu glukoze u krvi, na način ovisan o glukozi, poticanjem lučenja inzulina i snižavanjem lučenja glukagona kad je razina glukoze u krvi visoka. Mehanizam snižavanja razine glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Tijekom hipoglikemije semaglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona.

GLP-1 receptori eksprimiraju se u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. U kliničkim ispitivanjima semaglutid je imao povoljan učinak na lipide u plazmi, snizio je sistolički krvni tlak i smanjio upalu. Nadalje, ispitivanja na životinjama pokazala su da semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze i ima protuupalno djelovanje u kardiovaskularnom sustavu.

Mehanizam djelovanja semaglutida na smanjenje kardiovaskularnog rizika vjerojatno je multifaktorski, djelomično potaknut učincima gubitka tjelesne težine i učincima na poznate kardiovaskularne faktore rizika (snižavanje krvnog tlaka, poboljšanje lipidnog profila i metabolizma glukoze te protuupalni učinci demonstrirani snižavanjem visoko osjetljivog C-reaktivnog proteina [engl. high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP]). Točan mehanizam smanjenja kardiovaskularnog rizika nije utvrđen.

Farmakodinamički učinci

Apetit, unos energije i odabir hrane

Semaglutid smanjuje apetit tako što povećava osjećaj punoće i sitosti, istodobno smanjujući glad i potencijalno konzumiranje hrane. U ispitivanju faze 1, unos energije tijekom obroka ad libitum bio je za 35% niži uz semaglutid u usporedbi s placebom nakon 20 tjedana primjene. To je bilo potpomognuto poboljšanom kontrolom prehrane, manjom željom za hranom i relativno manjom željom za hranom s visokim udjelom masnoća. Želja za hranom je bila dodatno procijenjena u ispitivanju STEP 5 pomoću Upitnika o kontroli prehrane (Control of Eating Questionnaire, CoEQ). U

104. tjednu, procijenjena razlika u liječenju i za kontrolu želje za hranom i želju za slanom hranom značajno je favorizirala semaglutid, dok jasan učinak na želju za slatkom hranom nije uočen.

Lipidi natašte i postprandijalno

Semaglutid u dozi od 1 mg je u usporedbi s placebom snizio koncentracije triglicerida natašte i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) za 12%, odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih triglicerida i VLDL kolesterola na obrok s visokim udjelom masnoća smanjen je za >40%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost semaglutida za kontrolu tjelesne težine u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću ispitane su u četiri 68-tjedna dvostruko slijepa randomizirana placebom kontrolirana ispitivanja faze 3a (STEP 1-4). U ispitivanja je bilo uključeno ukupno 4684 odraslih bolesnika (2652 randomizirano na liječenje semaglutidom). Nadalje, u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3b (STEP 5), koje je uključivalo 304 bolesnika (152 liječena semaglutidom) procijenjene su dvogodišnja djelotvornost i sigurnost semaglutida u usporedbi s placebom.

Liječenje semaglutidom pokazalo je superiorno, klinički značajno i održano smanjenje tjelesne težine u usporedbi s placebom u bolesnika s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom.

Nadalje, u svim ispitivanjima veći udio bolesnika postigao je smanjenje tjelesne težine ≥5%, ≥10%,

≥15% i ≥20% uz primjenu semaglutida nego uz placebo. Do sniženja tjelesne težine došlo je bez obzira na prisutnost gastrointestinalnih simptoma poput mučnine, povraćanja ili proljeva.

Liječenje semaglutidom također je pokazalo statistički značajna poboljšanja opsega struka, sistoličkog krvnog tlaka i fizičkog funkcioniranja u usporedbi s placebom.

Djelotvornost je dokazana bez obzira na dob, spol, rasu, etničku pripadnost, početnu tjelesnu težinu, ITM, prisutnost šećerne bolesti tipa 2 i razinu bubrežne funkcije. Varijacije u djelotvornosti postojale su unutar svih podskupina. Relativno veći gubitak težine primijećen je u žena i u bolesnika bez šećerne bolesti tipa 2, kao i u bolesnika s manjom u odnosu na veću početnu tjelesnu težinu.

STEP 1: Kontrola tjelesne težine

U 68-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 1961 bolesnik s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili s prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom randomiziran je na semaglutid ili placebo. Svi bolesnici bili su na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i obavljali povećanu fizičku aktivnost tijekom ispitivanja.

Do smanjenja tjelesne težine došlo je rano i nastavilo se tijekom ispitivanja. Na kraju liječenja (68. tjedan) smanjenje tjelesne težine bilo je superiorno i klinički značajno u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4 i sliku 1). Nadalje, veći udio bolesnika postigao je ≥5%, ≥10%, ≥15% i ≥20% smanjenja tjelesne težine uz semaglutid u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4). U bolesnika s

predijabetesom na početku ispitivanja, veći udio bolesnika imao je normoglikemiju na kraju liječenja sa semaglutidom u usporedbi s placebom (84,1% naspram 47,8%).

Tablica 4 STEP 1: Rezultati u 68. tjednu

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestrukih imputacija na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 17,1% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 22,4% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68 tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva opažanja do prvog prekida, bile su -16,9% za semaglutid 2,4 mg i -2,4% za placebo.

Promjena u tjelesnoj težini (%)

3 Procjena iz binarnog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

-2.8

-2.4

-14.9

-15.6

(MI)

Wegovy

Tjedni

Placebo

Višestruka imputacija (engl.

multiple imputation, MI)

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su obavili svaki zakazani posjet i procjene s višestrukim imputacijama (MI) iz vrijednosti dobivenih od bolesnika koji su prijevremeno napustili ispitivanje

Slika 1 STEP 1: Srednja vrijednost promjene u tjelesnoj težini (%) od početne vrijednosti do

68. tjedna

Nakon 68-tjednog ispitivanja, proveden je 52-tjedni nastavak ispitivanja bez liječenja u koji je bilo uključeno 327 bolesnika koji su završili razdoblje glavnog ispitivanja na dozi održavanja semaglutida ili placebu. U periodu bez liječenja od 68. do 120. tjedna srednja vrijednost tjelesne težine povećala se u obje liječene skupine. Međutim, u bolesnika koji su bili liječeni semaglutidom u razdoblju glavnog ispitivanja, težina je ostala 5,6% niža od početne vrijednosti, u usporedbi s 0,1% u skupini liječenoj placebom.

STEP 2: Kontrola tjelesne težine u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U 68-tjednom, dvostruko slijepom ispitivanju 1210 bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću (ITM ≥27 kg/m²) i šećernom bolešću tipa 2 randomizirano je na semaglutid 2,4 mg, semaglutid 1 mg jedanput na tjedan ili placebo. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su nedovoljno ^{kontroliranu šećernu bolest (HbA}1c ^{7-10%) i bili su liječeni ili: samo dijetom i tjelovježbom ili s 1-3} oralna antidijabetika. Svi bolesnici bili su na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i obavljali povećanu fizičku aktivnost tijekom ispitivanja.

Liječenje semaglutidom tijekom 68 tjedana rezultiralo je superiornim i klinički značajnim smanjenjem tjelesne težine i HbA1c u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 5 i sliku 2).

Tablica 5 STEP 2: Rezultati u 68. tjednu

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost; **p<0,05 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 11,6% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 13,9% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68. tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -10,6% za semaglutid 2,4 mg i -3,1% za placebo.

Promjena u tjelesnoj težini (%)

3 Procjena iz binarnog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

-3.3 -3.4

-9.9

-9.6

(MI)

Wegovy

Tjedni

Placebo

Višestruka imputacija (MI)

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su obavili svaki zakazani posjet i procjene s višestrukim imputacijama (MI) iz vrijednosti dobivenih od bolesnika koji su prijevremeno napustili ispitivanje

Slika 2 STEP 2: Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početne vrijednosti do 68. tjedna

STEP 3: Kontrola tjelesne težine uz intenzivnu terapiju ponašanja

U 68-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju 611 bolesnika s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili s prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom randomizirano je na semaglutid ili placebo. Tijekom ispitivanja svi su

bolesnici imali intenzivnu terapiju ponašanja (engl. intensive behavioural therapy, IBT) koja se sastojala od vrlo restriktivne dijete, povećane fizičke aktivnosti i savjetovanja o ponašanju.

Liječenje semaglutidom i IBT-om tijekom 68 tjedana rezultiralo je superiornim i klinički značajnim smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 6).

Tablica 6 STEP 3: Rezultati u 68. tjednu

* p<0,005 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestrukih imputacija na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 16,7% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 18,6% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68. tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -17,6% za semaglutid 2,4 mg i -5,0% za placebo

3 Procijenjeno iz binarnarnog regresijskog modela zasnovanog na istom postupku u svrhu primarne analize.

STEP 4: Održavanje kontrole tjelesne težine

U 68-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, 902 bolesnika s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom uključena su u ispitivanje. Svi bolesnici bili su na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i obavljali povećanu fizičku aktivnost tijekom ispitivanja. Od 0. do 20. tjedna (uvod) svi bolesnici primali su semaglutid. U 20. tjednu (početak), bolesnici koji su dostigli dozu održavanja od 2,4 mg randomizirani su za nastavak liječenja ili prelazak na placebo. U 0. tjednu (početak uvodnog razdoblja) bolesnici su imali prosječnu tjelesnu težinu od 107,2 kg i prosječni ITM od 38,4 kg/m².

Bolesnici koji su dostigli dozu održavanja od 2,4 mg u 20. tjednu (početak) i nastavili liječenje semaglutidom u trajanju od 48 tjedana (od 20. do 68. tjedna) nastavili su gubiti tjelesnu težinu te su imali superiorno i klinički značajno smanjenje tjelesne težine u usporedbi s onima koji su prešli na placebo (vidjeti tablicu 7 i sliku 3). Tjelesna težina neprestano se povećavala od 20. do 68. tjedna u bolesnika koji su prešli na placebo u 20. tjednu (početak). Ipak, zabilježena srednja vrijednost tjelesne težine bila je niža u 68. tjednu nego na početku uvodnog razdoblja (0. tjedan) (vidjeti sliku 3).

Bolesnici liječeni semaglutidom od 0. tjedna (uvod) do 68. tjedna (kraj liječenja) postigli su prosječnu promjenu u tjelesnoj težini od -17,4%, uz smanjenje tjelesne težine ≥5% postignuto u 87,8%, ≥10% postignuto u 78,0%, ≥15% postignuto u 62,2% i ≥20% postignuto u 38,6% tih bolesnika.

Tablica 7 STEP 4: Rezultati od 20. do 68. tjedna

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Početna vrijednost = 20. tjedan

2 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

Promjena u tjelesnoj težini (%)

3 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 5,8% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 11,6% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68. tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -8,8% za semaglutid 2,4 mg i 6,5% za placebo.

-5.4

-5.0

-17.7

-17.4

(MI)

Wegovy

Tjedni

Placebo

Višestruka imputacija (MI)

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su obavili svaki zakazani posjet i procjene s višestrukim imputacijama (MI) iz vrijednosti dobivenih od bolesnika koji su prijevremeno napustili ispitivanje

Slika 3 STEP 4: Srednja vrijednost promjene u tjelesnoj težini (%) od 0. tjedna do 68. tjedna

STEP 5: Dvogodišnji podaci

U 104-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, 304 bolesnika s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom, randomizirano je na semaglutid ili placebo. Svi bolesnici bili su na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i obavljali povećanu fizičku aktivnost tijekom ispitivanja. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost ITM bolesnika iznosila je 38,5 kg/m², a srednja vrijednost tjelesne težine 106,0 kg.

Liječenje semaglutidom tijekom 104 tjedna rezultiralo je superiornim i klinički značajnim smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s placebom. Uz semaglutid, srednja vrijednost tjelesne težine smanjivala se od početka ispitivanja do 68. tjedna, nakon čega je postignuta stabilna razina. Uz placebo, srednja vrijednost tjelesne težine se manje smanjila, a stabilna razina postignuta je nakon otprilike 20 tjedana liječenja (vidjeti tablicu 8 i sliku 4). Bolesnici liječeni semaglutidom postigli su srednju vrijednost promjene u tjelesnoj težini od -15,2%; uz smanjenje tjelesne težine ≥5% postignuto u 74,7%, ≥10% postignuto u 59,2% i ≥15% postignuto u 49,7% tih bolesnika. U bolesnika s predijabetesom na početku ispitivanja, 80% naspram 37% bolesnika postiglo je normoglikemiju na kraju liječenja semaglutidom u usporedbi s placebom.

Tablica 8 STEP 5: Rezultati u 104. tjednu

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost,

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 13,2% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 27% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 104. tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -16,7% za semaglutid i -0,6% za placebo.

3 Procjena iz binarnog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

Wegovy

Tjedni

Placebo

Višestruka imputacija (MI)

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su obavili svaki zakazani posjet i procjene s višestrukim imputacijama (engl. multiple imputations, MI) iz vrijednosti dobivenih od bolesnika koji su prijevremeno napustili ispitivanje

Slika 4 STEP 5: Srednja vrijednost promjene u tjelesnoj težini (%) od 0. tjedna do 104. tjedna

STEP 8: Semaglutid u odnosu na liraglutid

U 68-tjednom, randomiziranom, otvorenom, placebom kontroliranom ispitivanju u parovima, 338 bolesnika s pretilošću (ITM ≥30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 do <30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom randomizirano je na semaglutid jedanput tjedno, liraglutid 3 mg jedanput dnevno ili placebo. Semaglutid jedanput tjedno i liraglutid 3 mg bili su primjenjivani bez zasljepljivanja, ali svaka skupina s aktivnim liječenjem bila je dvostruko slijepa u odnosu na placebo primjenjivan s istom učestalošću. Svi bolesnici bili su na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i obavljali povećanu fizičku aktivnost tijekom ispitivanja. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost ITM-a bolesnika iznosila je 37,5 kg/m², a srednja vrijednost tjelesne težine

104,5 kg.

Liječenje semaglutidom jedanput tjedno tijekom 68 tjedana pokazalo je superiorno, klinički značajno smanjenje tjelesne težine u usporedbi s liraglutidom. Srednja vrijednost tjelesne težine smanjivala se od početka ispitivanja do 68. tjedna uz semaglutid. Uz liraglutid, srednja vrijednost tjelesne težine smanjivala se manje (vidjeti tablicu 9). 37,4% bolesnika liječenih semaglutidom je izgubilo ≥20%, u usporedbi sa 7,0% bolesnika liječenih liraglutidom. Tablica 9 prikazuje rezultate potvrdnih mjera ishoda gubitka težine od ≥10%, ≥15% i ≥20%.

Tablica 9 STEP 8: Rezultati 68-tjednog ispitivanja koje je uspoređivalo semaglutid i liraglutid

* p<0,005 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 13,5% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 27,6% bolesnika randomiziranih na liraglutid 3 mg. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68. tjedna za tjelesnu težinu zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -16,7% za semaglutid i -6,7% za liraglutid.

3 Procjena iz binarnog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

STEP 9: Kontrola tjelesne težine u bolesnika s osteoartritisom koljena

U 68-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, 407 bolesnika s pretilošću i umjerenim osteoartritisom jednog ili oba koljena randomizirano je na semaglutid ili placebo, kao dodatak savjetovanju o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj tjelesnoj aktivnosti. Učinak liječenja na bol povezanu s osteoartritisom koljena ocijenjen je pomoću indeksa WOMAC (engl. Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index). Ovaj je indeks osmišljen za ocjenjivanje promjena u simptomima i funkcioniranju donjih ekstremiteta povezanih s liječenjem u bolesnika koji boluju od osteoartritisa kuka i/ili koljena. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost ITM-a bolesnika iznosila je 40,3 kg/m², a srednja vrijednost tjelesne težine 108,6 kg. Svi su bolesnici imali kliničku dijagnozu osteoartritisa koljena sa srednjom početnom vrijednošću rezultata WOMAC indeksa boli od 70,9 (na ljestvici od 1 do 100).

Liječenje semaglutidom tijekom 68 tjedana rezultiralo je superiornim i klinički značajnim smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 10).

Liječenje semaglutidom pokazalo je klinički značajno smanjenje boli povezane s osteoartritisom koljena u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 10). Smanjenja boli povezane s osteoartritisom koljena uz semaglutid ostvarena su bez povećanja uporabe lijekova protiv boli.

Tablica 10 STEP 9: Rezultati u 68. tjednu

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili drugih intervencija za osteoartritis koljena i bez obzira jesu li se pridržavali perioda potpune eliminacije lijekova protiv boli (posljednje je relevantno samo za mjeru ishoda povezanu s indeksom WOMAC). Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 12,5% odnosno 21,3% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg odnosno placebo.

2 Zasnovano na miješanom modelu za ponovljene mjere uz pretpostavku da su svi randomizirani bolesnici nastavili liječenje i nisu dobivali dodatno liječenje protiv pretilosti ili dodatne intervencije za osteoartritis koljena te da su se pridržavali perioda potpune eliminacije lijekova protiv boli (posljednje je relevantno samo za bol povezanu s osteoartritisom koljena), uključujući sva zapažanja do prvog prekida primjene, procijenjene promjene od početnih vrijednosti do 68. tjedna iznosile su -14,5% odnosno -2,3% za tjelesnu težinu (uz semaglutid 2,4 mg odnosno placebo) i -43,0 odnosno -28,3 za rezultat WOMAC indeksa boli (uz semaglutid 2,4 mg odnosno placebo).

3 Procjena iz logističkog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

4 Rezultati WOMAC indeksa predstavljeni su na ljestvici od 0 do 100, gdje niži rezultati predstavljaju manju onesposobljenost.

5 Promjena vrijednosti rezultata WOMAC indeksa boli ≤ -37,3 korištena je kao prag značajnog poboljšanja. Prag je izveden iz podataka iz ispitivanja korištenjem metode temeljene na sidru.

Učinak na tjelesni sastav

U podispitivanju STEP 1 ispitivanja (N=140) tjelesni sastav izmjeren je apsorpciometrijom pomoću X-zraka dviju različitih energija (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Rezultati DEXA procjene pokazali su da je liječenje semaglutidom praćeno većim smanjenjem količine masnog tkiva nego količine mišićne mase, što je dovelo do poboljšanja tjelesnog sastava u usporedbi s placebom

nakon 68 tjedana. Nadalje, to smanjenje ukupne količine masnog tkiva popraćeno je smanjenjem količine visceralnog masnog tkiva. Ovi rezultati ukazuju na to da se najveći dio ukupnog smanjenja tjelesne težine može pripisati smanjenju količine masnog tkiva, uključujući visceralno masno tkivo.

Poboljšanje fizičkog stanja

Semaglutid je pokazao mala poboljšanja u rezultatima fizičkog stanja. Fizičko stanje procijenjeno je pomoću generičkog upitnika o kvaliteti života vezanog za zdravlje Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) i upitnika specifičnog za pretilost o utjecaju težine na kvalitetu života Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

Kardiovaskularna procjena

SELECT: Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću

Ispitivanje SELECT bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje vođeno događajem koje je uključivalo 17 604 bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću i ITM-om ≥27 kg/m². Bolesnici su bili randomizirani na semaglutid 2,4 mg (n=8803) ili placebo (n=8801) kao dodatak standardnom liječenju. Medijan vremena u ispitivanju bio je 41,8 mjeseci. Vitalni status bio je dostupan za 99,4% ispitanika u ispitivanju.

Ispitivana populacija sastojala se od 27,7% ženskih i 72,3% muških bolesnika, sa srednjom vrijednosti dobi od 61,6 godina, uključujući 38,2% bolesnika ≥ 65 godina (n=6728) i 7,8% bolesnika ≥ 75 godina (n=1366). Srednja vrijednost ITM-a bila je 33,3 kg/m², a srednja vrijednost tjelesne težine 96,7 kg.

Isključeni su bolesnici s anamnezom šećerne bolesti tipa 1 i tipa 2.

Primarna mjera ishoda bila je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), definiranog kao kompozitna mjera ishoda koja se sastoji od smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem (uključujući smrt neodređenog uzroka), infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Primarna mjera ishoda, vrijeme do prvog MACE-a, nastupila je u 1270 od 17 604 bolesnika uključena u ispitivanje SELECT. Specifično, 569 prvih MACE-a (6,5%) zabilježeno je među 8803 bolesnika liječena semaglutidom, u usporedbi sa 701 prvih MACE-a (8,0%) među 8801 bolesnikom liječenim placebom. Ukupno 63 (11,1%) prvih MACE-a uz semaglutid i 80 (11,4%) uz placebo bile su smrti neodređenog uzroka.

Superiornost semaglutida 2,4 mg u usporedbi s placebom za MACE potvrđena je omjerom hazarda od 0,80 [0,72; 0,90][95% CI], što odgovara relativnom smanjenju rizika od MACE-a za 20% (vidjeti sliku 5). Učinak na svaku sastavnicu za smanjenje MACE-a prikazan je na slici 6. Na smanjenje MACE-a uz semaglutid 2,4 mg nisu utjecali dob, spol, rasa, porijeklo, ITM na početku ispitivanja niti razina oštećenja bubrežne funkcije.

Analiza kardiovaskularne smrti (prve potvrdne sekundarne mjere ishoda) je rezultirala omjerom hazarda od 0,85 [0,71; 1,01][95% CI].

Placebo

Sema 2,4 mg

HR: 0,80

95% CI[0,72 - 0,90]

10

Bolesnici s događajem(%)

8

6

4

2

0

Bolesnici s rizikom

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Podaci iz razdoblja u ispitivanju. Procjene kumulativne incidencije temelje se na vremenu od randomizacije do prvog MACE-a potvrđenog od strane EAC-a sa smrću koja nije uzrokovana KV događajem modeliranom kao konkurentski rizik pomoću Aalen-Johansenovog procjenitelja. Ispitanici bez događaja od interesa bili su cenzurirani na kraju njihovog razdoblja promatranja u ispitivanju. Vrijeme od randomizacije do prvog MACE-a analizirano je pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda s liječenjem kao kategoričkim fiksnim faktorom. Omjer hazarda i interval pouzdanosti prilagođeni su za grupni sekvencijalni dizajn korištenjem redoslijeda omjera vjerojatnosti. Os X je skraćena na 50 mjeseci gdje je približno 10% populacije još uvijek bilo u ispitivanju.

HR: omjer hazarda, CI: interval pouzdanosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskularni, EAC (engl. event adjudication committee): odbor za ocjenjivanje događaja, MACE: veliki kardiovaskularni štetni događaj.

Slika 5: Vrijeme od randomizacije do prvog MACE-a, grafikon funkcije kumulativne incidencije

Primarne mjere ishoda i sastavnice

Sekundarne potvrdne mjere ishoda

Sastavnica zatajenja srca

300/8803; 361/8801

U korist

Smrt zbog bilo kojeg uzroka ^{Sema 2,4 mg}

U korist Placebo

0,82 [0,71; 0,96]

0,81 [0,71; 0,93]

375/8803; 458/8801

HR [95% CI]

Broj događaja/analizirani ispitanici

(Sema 2,4 mg; Placebo)

0.4 0.6 1 1.4 2

Podaci iz razdoblja ispitivanja. Vrijeme od randomizacije do svake mjere ishoda analizirano je pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda s liječenjem kao kategoričkim fiksnim faktorom. Ispitanici bez događaja od interesa bili su cenzurirani na kraju njihovog razdoblja ispitivanja. Za primarnu mjeru ishoda, HR i CI su prilagođeni za grupni sekvencijalni dizajn korištenjem redoslijeda omjera vjerojatnosti. Sekundarne mjere ishoda nisu pod kontrolom višestrukosti. KV smrt uključuje i kardiovaskularnu smrt i smrt neodređenog uzroka.

HR: omjer hazarda, CI: interval pouzdanosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskularni, MI: infarkt miokarda, Sastavnica zatajenja srca (HF) sastoji se od hospitalizacije zbog zatajenja srca, hitnog posjeta zbog zatajenja srca ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem.

Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti vremena od randomizacije do prvog MACE-a, sastavnica MACE-a i sekundarnih potvrdnih mjera ishoda

SUSTAIN 6: Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U ispitivanju SUSTAIN 6, 3297 bolesnika s nedovoljno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 i visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja randomizirano je na supkutani semaglutid 0,5 mg ili 1 mg jedanput na tjedan ili placebo, kao dodatak standardnom liječenju. Trajanje liječenja bilo je 104 tjedna. Srednja vrijednost dobi bila je 65 godina, a srednja vrijednost ITM-a 33 kg/m².

Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE): smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj MACE-a bio je 254, uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo.

Kardiovaskularna sigurnost liječenja semaglutidom 0,5 mg ili 1 mg potvrđena je jer je omjer hazarda (HR) [95% CI] za semaglutid naspram placeba bio 0,74, [0,58; 0,95], zbog smanjenja stope moždanog udara bez smrtnog ishoda i infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, bez razlike u kardiovaskularnoj smrti (vidjeti sliku 7).

HR: 0,74

95% CI 0,58: 0,95

Broj ispitanika s rizikom

Semaglutid Placebo

Vrijeme od randomizacije (tjedan)

Semaglutid Placebo

Bolesnici s događajem (%)

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve pojave kompozitnog ishoda: smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF i STEP-HFpEF-DM: ispitivanja funkcionalnih ishoda u bolesnika sa zatajenjem srca s

očuvanom ejekcijskom frakcijom bez i sa šećernom bolešću tipa 2

U dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja u trajanju od 52 tjedna, 529 bolesnika sa zatajenjem srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (STEP-HFpEF) povezanim s pretilošću i 616 bolesnika s HFpEF-om povezanim s pretilošću i šećernom bolešću tipa 2 (STEP-HFpEF-DM) randomizirano je na liječenje semaglutidom 2,4 mg ili placebom jednput na tjedan kao dodatak standardnom liječenju.

Na početku ispitivanja, 66,2% odnosno 70,6% bolesnika bilo je klasificirano kao NYHA klasa II prema Njujorškom kardiološkom društvu (engl. New York Heart Association, NYHA), 33,6% odnosno 29,2% bili su NYHA klasa III, a 0,2% odnosno 0,2% bili su NYHA klasa IV, u ispitivanju STEP - HFpEF odnosno STEP HFpEF-DM. Srednja vrijednost dobi bila je 68 godina u oba ispitivanja, medijan ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bio je 57,0% i 56,0%, a srednja vrijednost ITM-a bila je 38,5 kg/m² i 37,9 kg/m². Ispitivanje STEP-HFpEF uključivalo je 56,1% žena, a ispitivanje STEP-HFpEF-DM 44,3% žena. Veliki udio bolesnika bio je liječen kardiovaskularnim lijekovima, uključujući ~ 81% diureticima, ~ 81% beta blokatorima, ~ 34% inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin converting enzyme, ACE) i ~ 45% blokatorima angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).

U ispitivanju STEP-HFpEF-DM, bolesnici su također primali standardno liječenje lijekovima za snižavanje glukoze od kojih je 32,8% liječeno inhibitorom suprijenosnika natrija/glukoze 2 (SGLT-2 inhibitori), a 20,8% inzulinom.

Učinak liječenja semaglutidom 2,4 mg na simptome zatajenja srca procijenjen je korištenjem KCCQ- CSS (engl. Clinical Summary Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) upitnika koji uključuje domene simptoma (učestalost i teret) i tjelesnih ograničenja. Rezultat je u rasponu od 0 do 100, pri čemu viši rezultati predstavljaju bolji zdravstveni status. Učinak liječenja semaglutidom

2,4 mg na 6-minutnu udaljenost hodanja (engl. 6 minutes walk distance, 6MWD) procijenjen je testom 6-minutnog hodanja (engl. 6 minutes walk test, 6MWT). Početne vrijednosti KCCQ-CSS i 6MWD odražavaju izrazito simptomatsku populaciju.

U oba ispitivanja liječenje semaglutidom 2,4 mg rezultiralo je superiornim učinkom i na KCCQ-CSS i

na 6MWD (tablica 11). Koristi liječenja uočene su i u simptomima zatajenja srca i u tjelesnoj funkciji.

Tablica 11 Rezultati 6MWD, KCCQ-CSS i tjelesne težine iz dva 52-tjedna randomizirana ispitivanja STEP-HFpEF i STEP-HFpEF-DM

1Opažena srednja vrijednost.

2 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA korištenjem višestruke imputacije i za KCCQ i 6MWD, također kompozitne imputacije temeljene na svim podacima neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

³ Značajno unutar praga promjene u bolesnika od 17,2 boda za ispitivanje STEP-HFpEF i 16,3 boda za ispitivanje STEP-HFpEF-DM (izvedeno korištenjem metode temeljene na sidru temeljem poboljšanja 1 kategorije u Općem dojmu bolesnika o statusu [engl. Patient Global Impression of Status, PGI-S]). Postoci se temelje na ispitanicima s promatranjem tijekom posjeta.

⁴ Značajno unutar praga promjene u bolesnika od 22,1 metar za ispitivanje STEP-HFpEF i 25,6 metara za ispitivanje STEP-HFpEF-DM (izvedeno korištenjem metode temeljene na sidru koristeći „umjereno bolje“ u Općem dojmu bolesnika o promjeni (engl. Patient Global Impression of Change, PGI-C)). Postoci se temelje na ispitanicima s promatranjem tijekom posjeta.

Korist liječenja semaglutidom u odnosu na placebo bila je dosljedna u svim subpopulacijama definiranim prema dobi, spolu, ITM-u, rasi, etničkom podrijetlu, regiji, sistoličkom krvnom tlaku, LVEF-u i istodobnoj terapiji zatajenja srca.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijekom Wegovy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za kontrolu tjelesne težine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

STEP TEENS: Regulacija tjelesne težine u adolescentnih bolesnika

U 68-tjednom, dvostruko slijepom ispitivanju, 201 pubertetski adolescent, u dobi od 12 do <18 godina, s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom, randomiziran je 2:1 na semaglutid ili placebo. Svi su bolesnici bili na dijeti sa smanjenim unosom kalorija i režimu povećane fizičke aktivnosti tijekom ispitivanja.

Na kraju liječenja (68. tjedan), poboljšanje ITM uz semaglutid bilo je superiorno i klinički značajno u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 12 i sliku 8). Nadalje, veći udio bolesnika postigao je gubitak tjelesne težine od ≥5%, 10% i ≥15% uz semaglutid u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 12).

Tablica 12 STEP TEENS: Rezultati u 68. tjednu

* p<0,0001 (neprilagođena dvostrana) za superiornost.

1 Procijenjeno korištenjem modela ANCOVA primjenom višestruke imputacije na temelju svih podataka, neovisno o prekidu randomiziranog liječenja ili uvođenju drugih lijekova protiv pretilosti ili barijatrijskom kirurškom zahvatu.

2 Tijekom ispitivanja, randomizirano liječenje trajno je prekinulo 10,4% bolesnika randomiziranih na semaglutid 2,4 mg i 10,4% bolesnika randomiziranih na placebo. Pod pretpostavkom da su svi randomizirani bolesnici ostali na liječenju i da nisu primali dodatne terapije protiv pretilosti, procijenjene promjene od randomizacije do 68. tjedna za ITM zasnovane na miješanom modelu za ponovljene mjere, uključujući sva zapažanja do prvog prekida, bile su -17,9% za semaglutid 2,4 mg i 0,6% za placebo.

3 Procjena iz logističkog regresijskog modela zasnovana na istom postupku imputacije kao u primarnoj analizi.

0.6

-0.1

-16.2 -16.1

(MI)

Tjedni

Wegovy

Placebo

Višestruke imputacije (MI)

Promjena ITM (%)

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su obavili svaki zakazani posjet i procjene s višestrukim imputacijama (MI) iz vrijednosti dobivenih od bolesnika koji su prijevremeno napustili ispitivanje

Slika 8 STEP TEENS: Srednja vrijednost promjene ITM (%) od početne vrijednosti do

68. tjedna

U usporedbi s nativnim GLP-1 semaglutid ima produljeni poluvijek od približno 1 tjedna, što ga čini prikladnim za supkutanu primjenu jedanput na tjedan. Glavni je mehanizam prolongacije vezanje na albumin, što rezultira smanjenim bubrežnim klirensom i zaštitom od metaboličke razgradnje. Osim toga, semaglutid je stabiliziran i zaštićen od razgradnje enzimom DPP-4.

Apsorpcija

Prosječna koncentracija semaglutida u stanju dinamičke ravnoteže nakon s.c. primjene doze održavanja bila je približno 75 nmol/l u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) ili pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²), na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a, gdje je 90% bolesnika imalo prosječne koncentracije između 51 nmol/l i 110 nmol/l. Izloženost semaglutidu u stanju dinamičke ravnoteže povećavala se proporcionalno s dozama od 0,25 mg do 2,4 mg jedanput na tjedan. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je stabilna u vremenu, što je procijenjeno do

68. tjedna. Slična izloženost postignuta je s.c. primjenom semaglutida u abdomen, bedro ili nadlakticu. Apsolutna bioraspoloživost semaglutida bila je 89%.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije semaglutida nakon s.c. primjene u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću bila je približno 12,4 l. Semaglutid se u velikoj mjeri veže za albumin u plazmi (>99%).

Metabolizam/biotransformacija

Prije izlučivanja semaglutid se u velikoj mjeri metabolizira proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Enzim neutralna endopeptidaza (engl. neutral endopeptidase, NEP) identificiran je kao jedan od aktivnih metaboličkih enzima.

Eliminacija

Primarni putevi izlučivanja tvari povezanih sa semaglutidom su putem urina i stolice. Približno 3% apsorbirane doze izlučuje se kao nepromijenjeni semaglutid putem urina.

Klirens semaglutida u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) ili pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) bio je približno 0,05 l/h. Uz poluvijek eliminacije od približno 1 tjedna, semaglutid će biti prisutan u krvotoku približno 7 tjedana nakon posljednje doze od 2,4 mg.

Posebne populacije

Starije osobe

Dob nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida na temelju podataka iz ispitivanja faze 3, koja su obuhvaćala bolesnike u dobi od 18 do 86 godina.

Spol, rasa i etničko porijeklo

Spol, rasa (bijelci, crnci ili Afroamerikanci, azijati) i etničko porijeklo (hispano ili latino, nehispano ili nelatino skupine) nisu imali nikakav učinak na farmakokinetiku semaglutida na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a.

Tjelesna težina

Tjelesna težina imala je učinak na izloženost semaglutidu. Veća tjelesna težina povezana je s nižom izloženošću; razlika od 20% u tjelesnoj težini između pojedinaca rezultirat će razlikom u izloženosti od približno 18%. Tjedna doza semaglutida od 2,4 mg osigurala je odgovarajuću sistemsku izloženost za tjelesnu težinu u rasponu od 54,4-245,6 kg procijenjenu u kliničkim ispitivanjima kao odgovor izloženosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. To je pokazala jedna doza od 0,5 mg semaglutida za bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (blago, umjereno, teško ili bolesnici na dijalizi) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. To se prikazalo i za bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥27 kg/m² do <30 kg/m²) ili pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na temelju podataka iz ispitivanja faze 3a.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav utjecaj na izloženost semaglutidu. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre u ispitivanju s jednom dozom od 0,5 mg semaglutida.

Predijabetes i šećerna bolest

Na temelju podataka iz ispitivanja faze 3 predijabetes i šećerna bolest nisu imali klinički značajan učinak na izloženost semaglutidu.

Imunogenost

Do razvoja protutijela na semaglutid kod liječenja semaglutidom rijetko je došlo (vidjeti dio 4.8) i čini se da odgovor nije utjecao na farmakokinetiku semaglutida.

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetička svojstva semaglutida procijenjena su u kliničkom ispitivanju u adolescentnih bolesnika s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom u dobi od 12 do <18 godina (124 bolesnika, tjelesne težine 61,6- 211,9 kg). Izloženost semaglutidu u adolescenata slična je onoj u odraslih s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom.

Sigurnost i djelotvornost semaglutida u djece mlađe od 12 godina nisu ispitivane.