Yeytuo injekcija je u kombinaciji s provođenjem mjera sigurnijeg spolnog odnosa indicirana za predekspozicijsku profilaksu (engl. pre-exposure prophylaxis, PrEP) kako bi se smanjio rizik od infekcije virusom HIV-1 prenesene spolnim putem u odraslih i adolescenata s povišenim rizikom od infekcije virusom HIV-1, tjelesne težine od najmanje 35 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Yeytuo mora propisati liječnik koji ima iskustva u prevenciji infekcije HIV-om. Svaku injekciju mora primijeniti zdravstveni radnik.

Prije početka liječenja lenakapavirom, prije primjene svake sljedeće injekcije te dodatno kada je to klinički indicirano, potrebno je provesti probir svih osoba na HIV-1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kombinirani test na antigen/protutijela kao i test utemeljen na HIV-RNA moraju biti negativni. Liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se provođenje oba testa, čak i ako će nalazi testa utemeljenog na HIV-RNA biti dostupni tek nakon početka liječenja lenakapavirom. Ako kombinirana strategija testiranja koja obuhvaća oba testa nije dostupna, testiranje treba provesti u skladu s lokalnim smjernicama.

Prije početka liječenja lijekom Yeytuo, zdravstveni radnici moraju identificirati osobe za koje je raspored primjene obaveznog uvodnog liječenja i injekcija za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci odgovarajući te ih savjetovati o važnosti pridržavanja rasporeda posjeta radi primjene doza lijeka (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Raspored primjene doza lijeka u odraslih i adolescenata tjelesne težine od najmanje 35 kg sastoji se od obaveznog uvodnog liječenja (supkutane injekcije i peroralne tablete) nakon čega slijedi primjena doza za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci (supkutane injekcije) (tablica 1).

Peroralne tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Yeytuo

tablete).

Tablica 1: Raspored doziranja lenakapavira za uvodno liječenje i nastavak liječenja

1. Cjelokupan raspored primjene uvodnih doza koji se sastoji od supkutanih injekcija i peroralnih tableta je obavezan; djelotvornost lenakapavira ustanovljena je samo za taj režim doziranja.

2. Dvije injekcije, pri čemu je mjesto primjene druge injekcije najmanje 5 centimetara udaljeno od mjesta primjene prve

   injekcije (vidjeti „Način primjene lijeka”).

3. Od dana zadnje injekcije.

Propuštena doza

Očekivano kašnjenje primjene injekcija

Tijekom primjene doza za nastavak liječenja, ako se očekuje da će primjena injekcije nakon

6-mjesečnog razdoblja kasniti više od 2 tjedna, mogu se privremeno upotrijebiti tablete lenakapavira za peroralno premošćivanje (u trajanju do 6 mjeseci ako je potrebno), sve do ponovne primjene injekcije. Peroralno premošćivanje treba započeti unutar 26 do 28 tjedana od posljednje injekcije.

Raspored doziranja je 300 mg (1 tableta) peroralno svakih 7 dana. Primjenu injekcija za nastavak liječenja treba nastaviti unutar 7 dana od posljednje peroralne doze (vidjeti tablicu 1).

Propuštene injekcije

Tijekom razdoblja nastavka liječenja, ako je od posljednje injekcije prošlo više od 28 tjedana, a tablete lenakapavira nisu uzete radi peroralnog premošćivanja, treba ponovno započeti raspored doziranja za uvodno liječenje od 1. dana (vidjeti tablicu 1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u starijih osoba. Podaci o primjeni lenakapavira u osoba u dobi od 65 i više godina su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 15 ml/min). Lenakapavir nije ispitan u osoba sa završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min ili na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji) (vidjeti dio 5.2) te se stoga lenakapavir treba primjenjivati s oprezom u tih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u osoba s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Lenakapavir nije ispitan u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2) te se stoga lenakapavir treba primjenjivati s oprezom u tih osoba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lenakapavira u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu.

Injekcije lenakapavira smiju se primjenjivati samo supkutano u abdomen ili bedro (dvije injekcije, pri čemu je mjesto primjene druge injekcije najmanje 5 centimetara udaljeno od mjesta primjene prve injekcije), a primjenjivati ih smije samo zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6). NE smiju se primjenjivati intradermalno (vidjeti dio 4.4).

Za upute o pripremi i primjeni vidjeti „Upute za uporabu” u uputi o lijeku. „Upute za uporabu” dostupne su i u obliku kartice u kompletu za injekciju.

Nakon injekcije lenakapavira formira se potkožna nakupina (depo) lijeka iz koje se lenakapavir polako otpušta s mjesta primjene. U nekih osoba to može dovesti do stvaranja kvržice na mjestu injekcije (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primjena u osoba čiji HIV-1 status nije poznat (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s jakim induktorima enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 kao što su:

• antimikobakterijski lijekovi: rifampicin

• antikonvulzivi: karbamazepin, fenitoin

• biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum)

  (vidjeti dio 4.5).

Strategija prevencije

Lijek Yeytuo treba upotrebljavati isključivo za prevenciju infekcije virusom HIV-1 u osoba u kojih je potvrđen negativan HIV status. Negativan status HIV-1 infekcije mora se potvrditi prije početka liječenja lenakapavirom. Osobe treba ponovno testirati na HIV-1 prije svake sljedeće injekcije lenakapavira te dodatno kada je to klinički indicirano.

Ako se sumnja na nedavno izlaganje virusu HIV-1 (< 1 mjeseca) ili su prisutni klinički simptomi koji su u skladu s akutnom infekcijom virusom HIV-1, potrebno je ponovno provjeriti status HIV-1 infekcije.

Lijek Yeytuo upotrebljava se za prevenciju infekcije virusom HIV-1 u sklopu strategije smanjenja rizika spolno prenosivih infekcija (SPI). Potrebno je identificirati osobe za koje je raspored primjene obaveznog uvodnog liječenja i injekcija za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci odgovarajući.

Nepridržavanje rasporeda primjene obaveznog uvodnog liječenja i doza za nastavak liječenja (vidjeti dio 4.2) može dovesti do infekcije virusom HIV-1. Potrebno je savjetovati osobe o pridržavanju rasporeda primjene lenakapavira, o primjeni drugih mjera za prevenciju SPI-ja i važnosti testiranja na HIV-1 i druge SPI-je te im pružiti potporu u tome.

Srednje vrijednosti koncentracija lenakapavira u plazmi povezane sa značajnom antivirusnom aktivnošću dosegnute su do 2. dana obaveznog uvodnog liječenja i održane su tijekom cijelog intervala doziranja od 26 tjedana (vidjeti dio 5.2). Točno vrijeme od početka primjene lenakapavira za PrEp infekcije virusom HIV-1 do maksimalne zaštite od infekcije virusom HIV-1 nije poznato.

Rizik od rezistencije

Lenakapavir možda neće uvijek biti učinkovit u prevenciji infekcije virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1). Postoji rizik od razvoja rezistencije na lenakapavir ako se osoba inficira virusom HIV-1 prije ili tijekom liječenja lijekom Yeytuo ili nakon prekida liječenja lijekom Yeytuo. Kako bi se minimizirao taj rizik, važno je potvrditi negativan status na virus HIV-1 prije primjene svake sljedeće injekcije te

dodatno kako je klinički indicirano. Lijek Yeytuo sam ne predstavlja cjelovit režim liječenja HIV-1 infekcije, a u nekih su se osoba s neutvrđenom infekcijom virusom HIV-1 koje su uzimale samo Yeytuo razvile mutacije. Osobe u kojih je potvrđena HIV-1 infekcija moraju odmah započeti režim cjelovitog liječenja HIV-1 infekcije kako bi se smanjio rizik od razvijanja rezistencije.

Dugodjelujuća svojstva

Rezidualne koncentracije lenakapavira mogu se zadržati u sistemskoj cirkulaciji osoba tijekom duljeg razdoblja (do 12 mjeseci ili dulje).

Te koncentracije mogu utjecati na izloženost drugim lijekovima (tj. osjetljivim supstratima CYP3A i/ili P-gp-a) koji su uvedeni u roku od 9 mjeseci nakon zadnje supkutane doze lenakapavira (vidjeti dio 4.5).

Ako se primjena lenakapavira prekine, a klinički je indicirano nastaviti PrEP, u obzir treba uzeti druge oblike PrEP-a te s njihovom primjenom treba početi unutar 28 tjedana od posljednje primijenjene injekcije lenakapavira.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Reakcije na mjestu primjene injekcije zbog nepravilne primjene

Nepravilna primjena (intradermalna injekcija) povezana je s ozbiljnim reakcijama na mjestu primjene injekcije, uključujući nekrozu i ulkus. Injekcije lijeka Yeytuo smiju se primjenjivati samo supkutano (vidjeti dio 4.2).

Kvržice i induracije na mjestu primjene injekcije koje sporo prolaze ili ne prolaze

Primjena lijeka Yeytuo može uzrokovati lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući kvržice i induracije. Zdravstveni radnik treba obavijestiti bolesnike da kvržice i induracije na mjestu primjene injekcije mogu prolaziti dulje od drugih reakcija na mjestu primjene injekcije ili se možda neće ni povući (vidjeti dio 4.8). Mehanizam po kojem se kvržice zadržavaju na mjestu primjene injekcije u nekih osoba nije u potpunosti poznat, no možda je povezan s prisutnošću potkožne nakupine lijeka i povezanom reakcijom na strano tijelo na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu primjene injekcije koje se ne povlače treba podvrgnuti kliničkom praćenju.

Istodobna primjena drugih lijekova

Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su umjereni induktori enzima CYP3A i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i

UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta) (vidjeti dio 4.5). Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku lenakapavira

Lenakapavir je supstrat enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1. Jaki induktori enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 mogu značajno smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti do smanjene učinkovitosti lenakapavira. Kontraindicirana je istodobna primjena lenakapavira i jakih induktora enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 (vidjeti dio 4.3). Umjereni induktori enzima CYP3A i P-gp-a mogu smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi. Istodobna primjena lenakapavira i umjerenih induktora enzima CYP3A i P-gp-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta) mogu znatno povećati koncentracije lenakapavira u plazmi, pa se stoga istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Jaki inhibitori samo enzima CYP3A4 ili jaki inhibitori enzima CYP3A4 i P-gp-a zajedno ne dovode do klinički značajnog povećanja u izloženosti lenakapaviru.

Učinak lenakapavira na farmakokinetiku drugih lijekova

Lenakapavir je umjereni inhibitor enzima CYP3A i inhibitor P-gp-a. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni lenakapavira s osjetljivim supstratom enzima CYP3A i/ili P-gp-a uske terapijske širine.

Lenakapavir nije klinički značajan inhibitor BCRP-a i ne inhibira OATP.

Klinički podaci o interakcijama drugih lijekova s lenakapavirom kao pogođenim lijekom (engl. victim drug) potječu iz ispitivanja peroralne formulacije lenakapavira. Klinički podaci o interakciji s lijekovima za supkutanu formulaciju lenakapavira nisu dostupni.

Tablica 2: Interakcije lijeka Yeytuo i drugih lijekova

• za primjenu prema potrebi: ne više od 10 mg svaka 72 sata

• za primjenu jedanput na dan: doza ne smije premašiti 2,5 mg.

1. Natašte.

2. Ovo ispitivanje provedeno je primjenom jednokratne doze lenakapavira od 300 mg primijenjene peroralno.

3. Nakon obroka.

4. Ti antiretrovirusni lijekovi su probe za odgovarajuće enzime/transportere i ne treba ih primjenjivati istodobno s lenakapavirom za PrEP.

5. Ovo ispitivanje provedeno je primjenom jednokratne doze lenakapavira od 600 mg nakon režima udarne doze od 600 mg dvaput na dan tijekom 2 dana, jednokratne doze lenakapavira od 600 mg primijenjene su peroralno sa svakim istodobno primijenjenim lijekom.

6. Tenofoviralafenamid se konvertirao u tenofovir in vivo.

7. Glavni aktivni metabolit midazolama.

8. Ovo ispitivanje provedeno je primjenom udarne doze od 400 mg vorikonazola dvaput na dan tijekom jednog dana, nakon koje je slijedila doza održavanja od 200 mg dvaput na dan.

Osobe u reproduktivnoj dobi

Osobe u reproduktivnoj dobi treba upozoriti na dugodjelujuća svojstva injekcije lenakapavira.

Ako osoba planira trudnoću, s njom treba razgovarati o rizicima uvođenja lijeka Yeytuo i nastavka liječenja tijekom trudnoće.

Trudnoća

Podaci o primjeni lenakapavira u trudnica su ograničeni (130 ishoda trudnoća). Stope negativnih ishoda trudnoće u sudionica koje su primale lijek Yeytuo bile su slične onima u općoj populaciji.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti

dio 5.3).

Primjena lijeka Yeytuo može se razmotriti tijekom trudnoće ako očekivana korist nadilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Lenakapavir se izlučuje u majčino mlijeko. Lenakapavir je u niskim razinama otkriven u dojenčadi koju su dojile osobe koje su zatrudnjele dok su primale lijek Yeytuo (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o učinku lenakapavira u novorođenčadi/dojenčadi.

Primjena lijeka Yeytuo tijekom dojenja može se razmotriti ako očekivana korist nadilazi potencijalni rizik za dijete.

Plodnost

Nema podataka o učinku lenakapavira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinak lenakapavira na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Očekuje se da lijek Yeytuo neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u ispitivanju PURPOSE 1 i PURPOSE 2 bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (71 % odnosno 85 %).

Tablični popis nuspojava

Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Tablični popis nuspojava

1. Učestalost na temelju svih štetnih događaja u ispitivanju PURPOSE 1 i PURPOSE 2 (vidjeti dio 5.1) koje je ispitivač pripisao lenakapaviru (ili postupku).

2. Obuhvaća kvržicu na mjestu injekcije, bol, induraciju, eritem, oticanje, svrbež, nastanak modrica, toplinu, promjenu boje, edem, ulkus, hematom, krvarenje i nelagodu.

Opis nuspojava povezanih s injekcijom

Lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije

PURPOSE 1

U ispitivanju PURPOSE 1, u 71 % sudionika koji su primili lenakapavir javile su se reakcije na mjestu primjene injekcije, u usporedbi s 38 % sudionika koji su primili injekcije placeba (i emtricitabin/tenofoviralafenamid [FTC/TAF] ili emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat [FTC/TDF]). Većina sudionika koji su primili lenakapavir imala je blage (1. stupnja, 50 %) ili umjerene (2. stupnja, 21 %) reakcije na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu primjene injekcije 3. stupnja prijavljene su u 4 (0,2 %) sudionika, a obuhvaćale su ulkus i kvržicu. Primjena lenakapavira prekinuta je zbog reakcija na mjestu primjene u 4 (0,2 %) sudionika.

Kvržice: kvržice na mjestu primjene injekcije prijavljene su u 66 % sudionika koji su primili lenakapavir i povukle su se sporije nego druge reakcije na mjestu primjene injekcije. Medijan trajanja kvržica bio je 274 (180, 407) dana. Od kvržica na mjestu primjene injekcije povezanih s injekcijama lenakapavira na 1. dan, 70 % ih se povuklo s medijanom vremena od 276 dana.

Ostale reakcije na mjestu primjene injekcija: ostale reakcije na mjestu primjene injekcije prijavljene u više od 2 % sudionika koji su primili lenakapavir bile su bol (34 %), oticanje (5 %), induracija (4 %) i svrbež (3 %). Medijan trajanja reakcija na mjestu primjene injekcije, osim kvržica i induracija, bio je 9 (4 do 30) dana.

PURPOSE 2

U ispitivanju PURPOSE 2, u 85 % sudionika koji su primili lenakapavir javile su se reakcije na mjestu primjene injekcije, u usporedbi s 70 % sudionika koji su primili injekcije placeba (i FTC/TDF).

Većina sudionika imala je blage (1. stupnja, 66 %) ili umjerene (2. stupnja, 18 %) reakcije na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu primjene injekcije 3. stupnja prijavljene su u 14 (0,6 %) sudionika, a obuhvaćale su ulkus, bol, eritem, edem i dermatitis. Primjena lenakapavira prekinuta je zbog reakcija na mjestu primjene u 26 (1,2 %) sudionika.

Kvržice: kvržice na mjestu primjene injekcije prijavljene su u 65 % sudionika i povukle su se sporije nego druge reakcije na mjestu primjene injekcije. Medijan trajanja kvržica bio je 239 (163, 362) dana. Od kvržica na mjestu primjene injekcije povezanih s injekcijama lenakapavira na 1. dan, 70 % ih se povuklo s medijanom vremena od 269 dana.

Ostale reakcije na mjestu primjene injekcija: ostale reakcije na mjestu primjene injekcije prijavljene u više od 2 % sudionika koji su primili lenakapavir bile su bol (58 %), eritem (18 %), induracija (16 %), oticanje (7 %), svrbež (4 %), nastanak modrica (3 %) i toplina (2 %). Medijan trajanja reakcija na mjestu primjene injekcije, osim kvržica i induracija, bio je 4 (2 do 8) dana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost lenakapavira procijenjena je u 59 adolescenata u dobi od 16 do < 18 godina i tjelesne težine

≥ 35 kg u ispitivanjima PURPOSE 1 i PURPOSE 2. Nuspojave u adolescenata bile su u skladu s onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja lijekom Yeytuo obuhvaća opće potporne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja osobe. Budući da je lenakapavir u visokom postotku vezan za proteine, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.