Mirabegron PharmaS 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Farmakoterapijska skupina: Urologici, lijekovi za učestalo mokrenje i inkontinenciju ATK oznaka: G04BD12.

Mehanizam djelovanja

Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adrenoreceptora. Mirabegron je izazvao opuštanje glatke muskulature mjehura u štakora i u izoliranom ljudskom tkivu, porast koncentracije cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i relaksirajući učinak na funkcionalnim modelima mjehura štakora. Mirabegron je na modelima hiperaktivnog mjehura štakora povećao srednju vrijednost volumena uriniranja po mikciji i smanjio učestalost kontrakcija bez uriniranja, bez djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Na modelu mjehura majmuna mirabegron je smanjio učestalost uriniranja. Ovi rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3-adrenoreceptora u mjehuru.

Tijekom faze zadržavanja urina, kada se on akumulira u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkog živčanog sustava. Noradrenalin se oslobađa iz živčanih završetaka dovodeći do aktivacije pretežno beta adrenoreceptora u muskulaturi mjehura, i posljedične relaksacije glatke muskulature mjehura.

Tijekom faze pražnjenja mjehura, mjehur je prvenstveno pod kontrolom parasimpatičkog živčanog sustava. Acetilkolin, otpušten iz zdjeličnih živčanih završetaka, stimulira M2 i M3 kolinergične receptore potičući time kontrakciju mjehura. Aktivacija puta prijenosa živčanog impulsa preko M2-receptora također inhibira porast koncentracije cAMP induciranog stimulacijom beta 3-adrenoreceptora. Zato stimulacija beta 3-adrenoreceptora ne utječe na proces pražnjenja mjehura. Ovo je potvrđeno na štakorima s parcijalnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija mjehura bez pražnjenja mjehura, ne utječući na volumen pražnjenja mjehura po mikciji, tlak uriniranja ili volumen rezidualnog urina.

Farmakodinamički učinci

Urodinamika

Mirabegron primijenjen u muškaraca sa simptomima donjeg urinarnog trakta i opstrukcijom na izlazu iz mjehura u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan kroz 12 tjedana, nije imao utjecaja na parametre cistometrije i njegova je primjena bila sigurna i dobro tolerirana. Učinak mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka procijenjen je u ispitivanju urodinamike na 200 muških bolesnika sa simptomima donjeg mokraćnog sustava i opstrukcijom na izlazu iz mjehura. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan tijekom 12 tjedana nje imala neželjenog učinka na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškim bolesnicima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije na izlazu iz mjehura, prilagođena srednja (SE) vrijednost razlike rezidualnog volumena (ml) nakon mokrenja, od polaznih vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja, iznosila je 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) odnosno 30,77 (10,598) za placebo skupinu, odnosno mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg liječenih skupina.

Učinak na QT-interval

Mirabegron u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imao učinka na QT-interval, pojedinačno korigiran prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je bio procjenjivan bilo po spolu ili sveukupno po skupinama.

U temeljitom ispitivanju QT (TQT) (n = 164 zdravih muških i n = 153 zdravih ženskih ispitanika dobrovoljaca srednje dobi 33 godine) procjenjivao se učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u indiciranoj dozi (50 mg jedanput na dan) i 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jedanput na dan) na QTcI interval. Supraterapijske doze predstavljale su oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću izloženost od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina korištena je kao pozitivna kontrola.

Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina ocjenjivana je odvojeno, svaka u svojoj terapijskoj skupini, s placebo-kontrolnom skupinom (paralelno križno ispitivanje). I kod muškaraca i kod žena na kojima je primjenjen mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 msek (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku mjerenja u usporedbi s placebo skupinom. Kod žena kojima je primjenjen mirabegron u dozi od 50 mg, razlika srednje vrijednosti naspram placebo skupine za QTcI interval 5 sati nakon primjene doze, iznosila je

3,67 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 msek). Kod muškaraca razlika je iznosila 2,89 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 msek). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI interval nije prelazio 10 msek u niti jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95 % CI prelazila 10 msek između 0,5–6 sati, s maksimalnom razlikom u placebo

skupini nakon 5 sati, dok je srednja vrijednost učinka bila 10,42 msek (gornja granica jednostranog 95

% CI 13,44 msek). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su sukladni rezultatima za QTcI.

U ovom TQT ispitivanju mirabegron je ubrzao frekvenciju srca na EKG-u na način ovisno o dozi, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrijednost razlike frekvencije srca u zdravih dobrovoljaca u odnosu na placebo kretala se između 6,7 otkucaja u minuti uz 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti uz 200 mg mirabegrona.

Učinak na frekvenciju pulsa i krvni tlak odraslih bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mjehura

Kod bolesnika s OAB-om (srednje dobi od 59 godina) ispitivanih tijekom 12 tjedana dvostruko slijepog, placebo kontroliranog ispitivanja faze 3, koji su primali 50 mg mirabegrona jedanput na dan, zabilježen je porast srednje vrijednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko

1 otkucaj u minuti i sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od oko 1 mm Hg ili manje. Promjene u frekvenciji pulsa i krvnog tlaka bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

Učinci na krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika s NDO

Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Potrebno je izmjeriti krvni tlak na početku liječenja te redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.

Učinak na intraokularni tlak (IOT)

Mirabegron primjenjivan kod zdravih odraslih ispitanika u dozi od 100 mg jedanput dnevno nakon 56 dana nije utjecao na porast IOT-a. U ispitivanju faze 1 procjene učinka mirabegrona na IOT korištenjem aplanacijskog tonometra po Goldmannu kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna placebu za primarni ishod razlike liječenja u srednjoj vrijednosti promjene od početnih prosječnih vrijednosti IOT-a za ispitanike i vrijednosti nakon 56 dana liječenja; gornja granica dvostranog 95% CI razlike liječenja između 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je

0,3 mm Hg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prekomjerno aktivni mokraćni mjehur u odraslih bolesnika

Djelotvornost mirabegrona ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sa simptomima nagona na mokrenje i učestalog mokrenja s inkontinencijom ili bez inkontinencije.

Ispitivanje je uključivalo ženske (72%) i muške (28%) bolesnike srednje dobi od 59 godina (u rasponu od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od oko 48% bolesnika koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju, te oko 52% bolesnika koji su ranije liječeni s antimuskarinskim lijekovima. U jednom ispitivanju 495 bolesnika primalo je aktivni kontrolni lijek (tolterodin u obliku pripravka s produljenim oslobađanjem).

Višestruki primarni ishodi djelotvornosti bili su (1) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata, te (2) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata, na temelju vođenja dnevnika mikcije kroz 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom kako za višestruke primarne, tako i za sekundarne ishode ispitivanja (vidjeti Tablice 3 i 4).

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođeni za početnu vrijednost, spol i ispitivanje.

† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja zbog multipliciteta.

‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem zbog multipliciteta. FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

CI: Interval pouzdanosti

*najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol i geografsku regiju.

† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja multipliciteta.

‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta.

§ Nije statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

50 mg mirabegrona jedanput na dan bilo je djelotvorno u vrijeme prvog mjerenja rezultata nakon navršenih 4 tjedna liječenja, njegova djelotvornost je održana tijekom svih 12 tjedana liječenja. Randomizirano, aktivno kontrolirano dugoročno ispitivanje pokazalo je da je djelotvornost održana kroz jednogodišnje razdoblje liječenja.

Subjektivna poboljšanja na temelju mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju

U 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana, liječenje simptoma OAB-a primjenom mirabegrona jedanput na dan, rezultiralo je, u usporedbi s placebom, statistički značajnim poboljšanjem sljedećih parametara mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju: zadovoljstvo liječenjem i podnošenje simptoma.

Djelotvornost kod bolesnika s ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima

Djelotvornost je utvrđena u bolesnika s ranijim ili bez ranije terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima. Nadalje, mirabegron je bio djelotvoran kod bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju OAB-a antimuskarinskim lijekovima radi nedovoljnog učinka (vidjeti Tablicu 5).

Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).

* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, ispitivanje, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za objedinjena ispitivanja i najmanji kvadrat srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, geografsku regiju, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za ispitivanje 046.

FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.

FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.

Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 52-tjednom, otvorenom, početno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze za liječenje NDO-a u pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici su imali dijagnozu NDO s nevoljnim kontrakcijama detruzora s povećanjem tlaka detruzora većim od 15 cm H2O i izvršili su čistu intermitentnu kateterizaciju (CIC). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili između 3-6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili između 6-11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini). Razdoblje titracije doze bilo je maksimalno 8 tjedana nakon čega je slijedilo razdoblje održavanja doze od najmanje 52 tjedna.

Ukupno 86 bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina primilo je mirabegron. Od toga je

71 bolesnik završio liječenje do 24. tjedna, a 70 je završilo 52 tjedna liječenja. Ukupno 68 bolesnika imalo je važeća urodinamička mjerenja za procjenu djelotvornosti. Ispitivana populacija uključivala je 39 (45,3%) muškaraca i 47 (54,7%) žena. Optimizirana doza održavanja unutar ove ispitivane populacije uključivala je 94% bolesnika s maksimalnom dozom i 6% bolesnika s početnom dozom.

Najčešća (u više od 10% svih bolesnika) prethodno postojeća medicinska stanja povezana s NDO u djece i adolescenata uključenih u ispitivanju bila su kongenitalna anomalija središnjeg živčanog sustava (54,5% odnosno 48,4%), meningomijelokela (27,3% odnosno 19,4%) i spina bifida (10,9% odnosno 12,9%). U adolescenata, 12,9% imalo je ozljedu leđne moždine.

Primarni ishodi djelotvornosti bili su promjena maksimalnog cistometrijskog kapaciteta (MCC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom. Poboljšanja MCC-a primijećena su u svim skupinama bolesnika (vidjeti Tablicu 6).

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u

24. tjednu.

Sekundarni ishodi djelotvornosti bili su promjena intravezikularnog pritiska u mjehuru u odnosu na početnu vrijednost, broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora, tlak detruzora na kraju punjenja mjehura, volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora, maksimalni volumen kateteriziranog urina po danu i broj epizoda curenja po danu nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom (vidjeti Tablicu 7).

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u

24. tjednu.

† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan; Intravezikularni pritisak u mjehuru: n=33/21; Broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora: n=36/22; Tlak detruzora na kraju punjenja mjehura: n=36/22; Volumen mjehura prije prve kontrakcije detruzora: n=38/24; Maksimalni kateterizirani dnevni volumen: n=41/23; Broj epizoda curenja po danu: n=26/21.

Krajnji ishodi upitnika koje su prijavili bolesnici ili liječnici uključivali su prihvatljivost, promjenu u odnosu na početnu vrijednost u Upitniku pedijatrijske inkontinencije (PIN-Q), promjenu u odnosu na početnu vrijednost na Ljestvici općeg dojma bolesnika o ozbiljnosti (PGI-S) i Kliničkom općem dojmu o promjenama (CGI-C) (vidjeti Tablicu 8).

* N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u

24. tjednu.

† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan rezultat PIN-Q: n=24/21, Ukupan rezultat PGI-S: n =25/22; Ukupan CGI-C u 24. tjednu: n=41/24.

Pedijatrijska populacija

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Djelotvornost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 12-tjednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju sekvencijalne titracije doze na paralelnim skupinama za liječenje OAB-a u pedijatrijskih bolesnika (5 do manje od 18 godina). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili 3 do 6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili na 6 do 11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini). Titracija doze na višu dozu izvodila se nakon 4 tjedna liječenja, osim ako je ispitivač odlučio drukčije.

Ukupno 23 djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina) i 3 adolescenta (u dobi od 12 do manje od 18 godina) primilo je ispitivani lijek: 13 ispitanika primilo je placebo, 13 ispitanika primilo je mirabegron. 10 od 12 ispitanika u skupini koja je primala placebo i 9 od 11 ispitanika u skupini koja je primala mirabegron završilo je 12 tjedana liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne vrijednosti u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata nakon 12 tjedana liječenja i procijenjen je samo u djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina). Zbog malog broja ispitanika, nije bila moguća odgovarajuća procjena ishoda djelotvornosti, a opaženi rezultati bili su nepotpuni.

Prilagođena promjena srednje vrijednost najmanjih kvadrata (SEM) od početne vrijednosti do

12 tjedna / završetka liječenja i učestalost događaja mikcija tijekom 24 sata bila je -3,84 (0,89) u djece koja su primala placebo i -1,62 (0,89) u djece koja su primala mirabegron. Razlika srednje vrijednosti najmanjih kvadrata između liječenih skupina (placebo – mirabegron) nije statistički značajna:

2,22 (1,34) (90%CI: -0,15; 4,59; P = 0,121).

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži mirabegron u svim podskupinama pedijatrijske populacije u “Liječenju idiopatskog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Odrasli

Nakon peroralne primjene mirabegrona u zdravih dobrovoljaca vršna koncentracija mirabegrona u plazmi (C^max) dostignuta je za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost porasla je s 29% pri dozi od

25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Srednja vrijednost C^max i AUC porasli su više nego proporcionalno s dozom u rasponu primijenjenih doza. U sveukupnoj odrasloj populaciji muškaraca i žena, udvostručavanjem doze s 50 mg na 100 mg mirabegrona njegova se C^max i AUC^tau povećavaju oko

2,9 odnosno 2,6 puta, dok se učetverostručenjem doze s 50 mg na 200 mg mirabegrona C^max i AUC^tau povećavaju oko 8,4 odnosno 6,5 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana primjenom 1 doze mirabegrona dnevno. Nakon primjene mirabegrona jedanput dnevno izloženost u plazmi mirabegrona u stanju dinamičke ravnoteže je oko 2 puta veća od one nakon pojedinačne doze.

Pedijatrijska populacija

Medijan Tmax mirabegrona nakon oralne primjene jedne doze tableta mirabegrona ili oralne suspenzije kod bolesnika koji su bili nahranjeni bilo je 4–5 sati. Populacijska farmakokinetička analiza predvidjela je da je medijan Tmax mirabegron tableta ili oralne suspenzije u stanju dinamičke ravnoteže bio 3–4 sata.

Bioraspoloživost formulacije oralne suspenzije manja je od one tablete. Omjer srednje izloženosti populacije (AUC^tau) oralnoj suspenziji prema tableti približno je 45%.

Učinak hrane na apsorpciju

Odrasli

Istodobna primjena tablete od 50 mg s obrokom s visokim sadržajem masnoće smanjuje C^max i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim sadržajem masnoće smanjuje C^max i AUC mirabegrona za 75% odnosno 51%. U ispitivanju faze 3, mirabegron je primjenjivan s hranom ili bez nje, pokazao se sigurnim i djelotvornim. Stoga se mirabegron može primjenjivati u preporučenim dozama s hranom ili bez nje.

Pedijatrijska populacija

Populacijski farmakokinetički model predviđa da će bolesnici koji primaju mirabegron nakon obroka imati 44,7% AUC^tau u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na jednaku dozu primijenjenu natašte.

Ova je vrijednost u skladu s rezultatima AUC^inf viđenim u ispitivanjima učinaka hrane s jednom dozom mirabegrona. U fazi 3 pedijatrijskog ispitivanja, mirabegron je davan s hranom i pokazao je sigurnost i djelotvornost. Preporuke za doziranje temelje se na očekivanoj izloženosti nakon obroka. Stoga, u pedijatrijskih bolesnika, mirabegron treba uzimati s hranom u preporučenoj dozi.

Distribucija

Odrasli

Distribucija mirabegrona je opsežna. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 l. Mirabegron se veže (oko 71%) na ljudske proteine plazme i pokazuje umjereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija ¹⁴C-mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta viša nego u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Volumen distribucije mirabegrona bio je relativno velik i povećavao se s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Dob, spol i populacija bolesnika nisu imali utjecaja na volumen distribucije nakon što su uzete u obzir potencijalne razlike u tjelesnoj težini.

Biotransformacija

Mirabegron se metabolizira višestrukim putevima uključujući dealkilaciju, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon jednostruke doze ¹⁴C-mirabegrona. U ljudskoj plazmi odraslih opažena su 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% i 11% od ukupne izloženosti. Ovi metaboliti nisu farmakološki aktivni.

Temeljeno na ispitivanjima in vitro nije vjerojatno da mirabegron inhibira metabolizam istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem sljedećih enzima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, budući da mirabegron nije inhibirao aktivnost ovih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije inducirao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta lijeka pomoću sustava OCT.

Premda in vitro ispitivanja upućuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobiveni in vivo indiciraju da ovi izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu sveukupne eliminacije. Ispitivanja in vitro i ex vivo pokazala su da uz CYP3A4 i CYP2D6 u metabolizmu mirabegrona sudjeluju i butirilkolinesteraza, UGT i vjerojatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizam CYP2D6

U zdravih odraslih osoba, koje po svom genotipu slabo metaboliziraju supstrate CYP2D6 (koji su korišteni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primjene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku pripravka s trenutnim oslobađanjem, srednja vrijednost C^max i AUC^inf bila je 14 % odnosno 19 % viša nego u osoba koje ekstenzivno metaboliziraju supstrat, indicirajući da genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju vrijednost izloženosti mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe prilagođavanja doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili kod odraslih bolesnika koji slabo metaboliziraju supstrat CYP2D6.

Eliminacija

Odrasli

Ukupni klirens (CL^tot) iz plazme je oko 57 l/h. Poluvrijeme eliminacije (t^1/2) je oko 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je oko 13 l/h, što odgovara gotovo 25% CL^tot. Eliminacija mirabegrona bubregom odvija se prvenstveno aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom.

Izlučivanje urinom nepromijenjenog mirabegrona ovisi o dozi i kreće se od oko 6,0 % nakon dnevne doze od 25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg ¹⁴C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, oko 55% radioaktivnog biljega ustanovljeno je u urinu i 34% u fecesu.

Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisutnost metabolita. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za većinu fekalne radioaktivnosti.

Pedijatrijska populacija

Predviđeno je povećanje klirensa mirabegrona u bolesnika s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Na parametar prividnog klirensa značajno su utjecali doza, formulacija i učinci hrane na relativnu bioraspoloživost. Vrijednosti prividnog klirensa bile su vrlo varijabilne, ali općenito slične između djece i adolescenata, unatoč razlikama u tjelesnoj težini, zbog ovih učinaka na bioraspoloživost.

Dob

Odrasli

Nakon višekratnih oralnih doza u starijih dobrovoljaca (≥65 godina) C^max i AUC mirabegrona i njegovih metabolita bili su slični onima u mlađih dobrovoljaca (18–45 godina).

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina nije bilo predviđeno da dob ima bilo kakav utjecaj na ključne farmakokinetičke parametre mirabegrona nakon što su uzete u obzir razlike u tjelesnoj težini. Modeli koji uključuju dob nisu rezultirali značajnim poboljšanjima farmakokinetičkog modela pedijatrijske populacije, što ukazuje da je uključivanje tjelesne težine bilo dovoljno za rješavanje razlika u farmakokinetici mirabegrona uzrokovanih dobi.

Spol

Odrasli

C^max i AUC su oko 40% do 50% viši u žena nego u muškaraca. Razlike u C^max i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.

Pedijatrijska populacija

Spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku mirabegrona u pedijatrijskoj populaciji od 3 do manje od 18 godina.

Rasa

Rasa ne utječe na farmakokinetiku mirabegrona u odraslih. Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 ml/min/1,73 m²), srednja vrijednost C^max i AUC mirabegrona povećana je za 6% odnosno 31%, prema odraslim dobrovoljcima s normalnom funkcijom bubrega. U dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 30 do 59 ml/min/1,73 m²), C^max i AUC bile su povećane za 23% odnosno 66%. U odraslih dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 ml/min1/.73 m²), srednje vrijednosti C^max i AUC bile su 92% odnosno 118% više. Mirabegron nije ispitivan kod bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) ili bolesnicima na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost C^max i AUC mirabegrona povećana je za 9% odnosno 19% u usporedbi s odraslim dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. Kod odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), srednje

vrijednosti C^max i AUC bile su više za 175% odnosno 65%. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Jezgra tablete Makrogol 2 000 000

Celuloza, mikrokristalična (E460) Hipromeloza Hidroksipropilceluloza (E463) Butilhidroksitoluen

Magnezijev stearat (E572)

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica

Mirabegron PharmaS 25 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Poli(vinilni alkohol) (E1209) Titanijev dioksid (E171)

Makrogol 3 350 Talk (E553b)

Mirabegron PharmaS 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Poli(vinilni alkohol) (E1209) Titanijev dioksid (E171) Makrogol 3 350

Talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Neprozirni Alu-OPA/Alu/PVC blisteri Veličine pakiranja:

30 tableta s produljenim oslobađanjem

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.