Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml
Tevagrastim je indiciran za skraćivanje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika s malignim bolestima koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom (osim kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u bolesnika koji su prije presađivanja koštane srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od produljene, teške neutropenije.
Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih i u djece koja primaju citotoksičnu
kemoterapiju.
Tevagrastim je indiciran i za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi.
U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Tevagrastima indicirana je za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.
Tevagrastim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.
Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju faktorom stimulacije rasta granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i hematologijom a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom čiji radnici imaju prihvatljivo iskustvo na tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.
Utvrđeni protokol citotoksične kemoterapije
Doziranje
Preporučena doza filgrastima je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima davala se supkutana doza od 23 MIU (230 μg )/m2/dan (4,0 do 8,4 μg/kg/dan).
Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon dokazano citotoksične kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.
Njegova će primjena nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloične leukemije možda trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.
U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. No da bi se terapijski odgovor održao, primjena filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena očekivanog najmanjeg broja neutrofila.
Način primjene
Filgrastim se može davati kao dnevna supkutana injekcija ili dnevna intravenska infuzija razrijeđena u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju koja se daje tijekom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva prednost se daje supkutanom putu primjene. Postoje dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze prema kojima intravensko doziranje može skratiti trajanje učinka lijeka. Klinički značaj ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasan. Odabir puta primjene lijeka mora ovisiti o kliničkim okolnostima pojedinog bolesnika.
Bolesnici s presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom
Doziranje
Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan.
Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.
Nakon što prođe najizraženije smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema
odgovoru neutrofila, prema niže navedenoj shemi.
| Broj neutrofila | Prilagođavanje doze filgrastima |
| > 1,0 x 109/l tijekom 3 uzastopna dana | Smanjiti na 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan |
| Potom, ako je ukupni broj neutrofila > 1,0x109/l tijekom najmanje 3 uzastopna dana | Obustaviti filgrastim |
| Smanji li se ABN tijekom trajanja terapije na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovnopovećavati u skladu s gornjom shemom. | |
ABN = apsolutni broj neutrofila Način primjene
Filgrastim se može davati kao 30-minutna ili 24-satna intravenska infuzija ili kao neprekidna 24-satna supkutana infuzija. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze za infuziju (vidjeti
dio 6.6).
Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika s presađenim autolognim
progenitorskim stanicama periferne krvi nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske terapije
Doziranje
Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Vrijeme i broj leukafereza: obično su dovoljne 1-2 leukafereze, 5. i 6. dan. U drugim okolnostima možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.
Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan od prvog dana po okončanju kemoterapije do prolaska očekivanog najmanjeg broja neutrofila i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.
Način primjene
Filgrastim za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kada se koristi sam: Filgrastim se može davati kao 24-satna supkutana infuzija ili supkutana injekcija. Za infuzije, filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5%-tne otopine glukoze za infuziju (vidjeti dio 6.6).
Filgrastim za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije:
Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.
Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja prije presađivanja alogenih
progenitorskih stanica periferne krvi
Doziranje
Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja filgrastim treba davati u dozi od 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan tijekom 4 do 5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana, bude li potrebno, da se prikupi 4 x 106 CD34+-stanica/kg tjelesne težine primatelja.
Način primjene
Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.
Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom
Doziranje
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 MIU (12 μg)/kg/dan, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.
Idiopatska ili ciklička neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba davati svakodnevno u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna primjene, početna se doza može udvostručiti, ili pak prepoloviti, ovisno o odgovoru. Potom se doza može individualno prilagođavati svakih 1 do 2 tjedna, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim je ispitivanjima u 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut pri dozi od ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije provjerena.
Način primjene
Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija:
Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom. Bolesnici s HIV-infekcijom
Doziranje
Za korekciju neutropenije
Preporučena početna doza je 0,1 MIU (1 μg)/kg/dan i može se titrirati do najviše 0,4 MIU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za korekciju neutropenije iznosio je 2 dana.
U malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su nužne doze do 1,0 MIU (10 mikrograma)/kg/dan.
Za održavanje normalnog broja neutrofila
Nakon što prođe neutropenija, potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 MIU (300 μg) svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na razini > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na temelju apsolutnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 MIU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doza iznosio je 3 dana na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima > 2,0 x 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.
Način primjene
Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju da mu je farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome u zdravih osoba. U tih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i u onkoloških bolesnika Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost lijeka bila je u te dobne skupine nedvojbena, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške kronične neutropenije.
Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost
primjene filgrastima u odraslih i djece na citotoksičnoj kemoterapiji slične.
Preporuke o doziranju pedijatrijskim bolesnicima jednake su onima za odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj kemoterapiji.
Posebna upozorenja i mjere opreza u svim indikacijama
Preosjetljivost
U bolesnika liječenih filgrastimom zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se mogu javiti na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja. Liječenje Tevagrastimom mora se trajno prekinuti u bolesnika u kojih se razvije klinički značajna preosjetljivost. Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.
Plućne nuspojave
Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska plućna bolest. Bolesnici s plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, poput kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanjem funkcije pluća, mogu biti prvi znaci sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS). Filgrastim treba obustaviti i uvesti odgovarajuće liječenje.
Glomerulonefritis
Glomerulonefritis je zabilježen u bolesnika koji su primali filgrastim i pegfilgrastim. U pravilu, događaji glomerulonefritisa povukli su se nakon smanjenja doze ili prekida terapije filgrastimom ili pegfilgrastimom. Preporučuje se praćenje analizom urina.
Sindrom povećane propusnosti kapilara
Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može ugrožavati život ako se ne počne liječiti na vrijeme, zabilježen je nakon primjene G-CSF-a, a karakterizira ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara treba pažljivo nadzirati i liječiti standardnom simptomatskom terapijom, koja može uključivati i potrebu za intenzivnom skrbi (vidjeti dio 4.8).
Splenomegalija i ruptura slezene
Nakon primjene filgrastima u bolesnika i zdravih davatelja zabilježeni su većinom asimptomatski slučajevi splenomegalije i slučajevi rupture slezene. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom).
Mogućnost rupture slezene valja uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena ili vrhu ramena. Pokazalo se da se povećanje slezene usporava ili zaustavlja smanjenjem doze filgrastima u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, a u 3 % bolesnika bila je potrebna splenektomija.
Rast zloćudnih stanica
Faktor stimulacije rasta granulocita može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a također su mogući slični učinci na neke nemijeloične stanice in vitro.
Mijelodisplastični sindrom ili kronična mijeloična leukemija
Sigurnost i djelotvornost filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili s kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene. Filgrastim nije indiciran za primjenu u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.
Akutna mijeloična leukemija
Budući da su podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML ograničeni, filgrastim treba davati oprezno. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi od < 55 godina s povoljnim citogenetskim nalazom (t(8;21), t(15;17), i inv(16)) nisu ustanovljene.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je prijavljena u bolesnika koji su primali filgrastim. Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji razviju trombocitopeniju (broj trombocita < 100 x 109/l) potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ili smanjenje doze filgrastima.
Leukocitoza
Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5 % bolesnika oboljelih od raka koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nisu bili prijavljeni neželjeni učinci koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. No, sa stajališta mogućih rizika povezanih s teškom leukocitozom, pri liječenju filgrastimom valja redovito, u određenim vremenskim razmacima, provjeravati broj leukocita. Ako je broj leukocita nakon očekivanih najnižih vrijednosti veći od 50 x 109/l, filgrastim treba odmah obustaviti. Međutim, tijekom primjene filgrastima radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost > 70 x 109/l.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji mogućnost imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela protiv filgrastima uglavnom je niska. Vezujuća protutijela pojavljuju se kao što se očekuje kod svih bioloških lijekova, ali do sada nisu bila povezana s neutralizirajućom aktivnosti.
Aortitis
U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere
(npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a (vidjeti također dio 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza povezane s komorbiditetima
Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i bolesti srpastih stanica
Pri primjeni filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili bolešću srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici trebaju s oprezom propisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili bolešću srpastih stanica.
Osteoporoza
U bolesnika s osteoporozom kao podležećom bolešću kostiju, koji primaju filgrastim dulje od
6 mjeseci, može biti indicirano praćenje gustoće kosti.
Posebne mjere opreza u bolesnika oboljelih od raka
Filgrastim se ne smije davati kako bi se doza citotoksične kemoterapije povisila iznad doza utvrđenih režima doziranja.
Rizici povezani s povišenim dozama kemoterapije
Nužan je poseban oprez pri liječenju bolesnika visokim dozama kemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povišenje doze može dovesti do povećanja toksičnosti, uključujući učinke na srce, pluća, živčani sustav i kožu (pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za pojedini kemoterapeutik koji se koristi).
Učinak kemoterapije na eritrocite i trombocite
Liječenje samim filgrastimom ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene više doze kemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole trombocita i hematokrita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili kombinacije kemoterapeutika za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.
Pokazalo se da progenitorske stanice periferne krvi, mobilizirane filgrastimom, smanjuju dubinu i
skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća
U opservacijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloična leukemija (AML) bili su povezani s primjenom pegfilgrastima, drugog G-CSF lijeka, zajedno s kemoterapijom i/ili radioterapijom u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća. Nije uočena slična povezanost između filgrastima i MDS-a/AML-a. Bez obzira na to, bolesnike s rakom dojke i bolesnike s rakom pluća treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma MDS-a/AML-a.
Ostale posebne mjere opreza
Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. u onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili kemoterapijom, te onih s tumorom infiltriranim u koštanu srž).
Krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine prijavljeni su povremeno u bolesnika koji se podvrgavaju visokoj dozi kemoterapije nakon čega slijedi transplantacija.
Postoje izvještaji o bolesti presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD) te smrtnim ishodima u bolesnika koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim nalazima slikovnih pretraga kostiju. To se mora uzeti u obzir prilikom tumačenja rezultata slikovnih pretraga kostiju.
Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se mobiliziraju progenitorske stanice periferne krvi
Mobilizacija
Ne postoji prospektivna, randomizirana usporedba dviju preporučenih metoda mobilizacije (filgrastim sam ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u istoj populaciji bolesnika. Stupanj različitosti između pojedinih bolesnika i laboratorijskih metoda određivanja CD34+ stanica pokazuje da je izravna usporedba između metoda teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije valja uzeti u obzir ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.
Prethodna izloženost citotoksičnim lijekovima
U bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi možda neće biti dovoljna za postizanje minimalnog prinosa (≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnju ubrza oporavak broja trombocita.
Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za progenitorske stanice periferne krvi i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, ako se daju tijekom duljeg vremenskog razdoblja prije pokušaja mobilizacije, mogu smanjiti prinos matičnih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili BCNU zajedno s filgrastimom učinkovita u mobilizaciji matičnih stanica. Kad se planira presađivanje progenitorskih stanica periferne krvi, preporučuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano u tijeku liječenja bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost valja posvetiti broju mobiliziranih matičnih stanica prije primjene visokodozne kemoterapije. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, valja razmotriti zamjenske oblike liječenja za koje nije nužna potpora matičnim stanicama.
Procjena prinosa krvotvornih matičnih stanica
Pri određivanju broja krvotvornih matičnih stanica prikupljenih u bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pozornost valja posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica pomoću protočne citometrije se razlikuju ovisno o preciznosti korištene metodologije te stoga preporuke o broju stanica temeljene na ispitivanju u drugim laboratorijima treba tumačiti s oprezom.
Statistička analiza odnosa broja CD34+ stanica primijenjenih reinfuzijom i brzine oporavka broja
trombocita nakon visokodozne kemoterapije pokazuje da je taj odnos složen, ali kontinuiran.
Preporuka o minimalnim prinosima od ≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim iskustvima u postizanju primjerene hematološke rekonstitucije. Čini se da su prinosi veći od ovog povezani s bržim oporavkom, a manji sa sporijim oporavkom.
Posebne mjere opreza u zdravih davatelja u kojih se mobiliziraju progenitorske stanice periferne krvi
Zdravi davatelj nema izravne kliničke koristi od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi,
stoga taj postupak treba razmatrati samo u svrhu alogenog presađivanja matičnih stanica.
Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi valja razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za donaciju matičnih stanica. Osobitu pozornost valja posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.
Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 i starijih od 60 godina nisu ispitane.
Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja s tromobocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.
Ako je potrebno provesti više od jedne leukafereze, posebnu pozornost treba obratiti davateljima s trombocitima < 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba provoditi ako su trombociti
< 75 x 109/l.
Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim
poremećajima hemostaze.
Davatelje koji primaju faktor G-CSF radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.
Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom
Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne i kronične bolesti GvHD-a u usporedbi s presađivanjem koštane srži.
Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom
Filgrastim se ne smije davati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom u kojih se razvila leukemija ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.
Broj krvnih stanica
Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih matičnih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati broj stanica.
Pretvorba u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom
Pri dijagnosticiranju teške kronične neutropenije nužan je poseban oprez kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja poput aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.
U kliničkim ispitivanjima bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji su primali filgrastim, zabilježena je niska učestalost (oko 3 %) mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije. To je uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U oko 12 % bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama, nađene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske poremećaje, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.
Ostale posebne mjere opreza
Valja isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.
U malog broja bolesnika javila se proteinurija, a hematurija je bila česta. Te događaje treba nadzirati
redovitim pretragama urina.
Sigurnost i djelotvornost primjene u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu
ustanovljene.
Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV infekcijom
Broj krvnih stanica
Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), osobito tijekom prvih nekoliko tjedana primjene filgrastima. Neki bolesnici na početnu dozu filgrastima mogu reagirati vrlo brzo znatnim povećanjem broja neutrofila. Preporučuje se tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima određivati ABN svakodnevno. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a nakon toga jedanput tjedno ili jedanput svaka dva tjedna tijekom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 MIU (300 μg) filgrastima/dan tijekom prolaska vremena mogu postojati velike fluktuacije ABN-a. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se uzorke krvi za to određivanje uzimati neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.
Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresivnih lijekova
Primjena samog filgrastima ne sprječava pojavu trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnim lijekovima. Kao rezultat mogućnosti da se uz liječenje filgrastimom prime više doze ili veći broj tih lijekova, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).
Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju
Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija poput Mycobacterium avium kompleksa ili zloćudnim bolestima poput limfoma. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za korekciju leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju čiji je uzrok infiltracija koštane srži infektom ili zloćudnom bolešću nisu ispitani.
Svi bolesnici
Sorbitol
Tevagrastim sadrži sorbitol (E420). Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primjenjenih
lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Za intravensku primjenu
Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno. Dojenčad i mala djeca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.
Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine
natrija.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana kada i mijelosupresijska citotoksična kemoterapija nisu definitivno potvrđene. Znajući koliko su mijeloične stanice koje se brzo umnažaju osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja bolesnika koji su istodobno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se neutropenija može pojačati.
Moguće interakcije s drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima u kliničkim ispitivanjima
još nisu istražene.
Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta
interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je štetna.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Uočena je povećena incidencija gubitka embrija u kunića pri izloženosti višestruko većoj od kliničke izloženosti te u prisutnosti toksičnosti u majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi ima izvješća o prolasku filgrastima kroz posteljicu u trudnica.
Ne preporučuje se koristiti filgrastim tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja filgrastimom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Filgrastim nije utjecao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Filgrastim može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene filgrastima može se javiti omaglica (vidjeti dio 4.8).
-
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave koje se mogu pojaviti tijekom liječenja filgrastimom uključuju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne štetne plućne događaje (uključujući intersticijsku pneumoniju i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propusnosti kapilara, tešku splenomegaliju/rupturu slezene, pretvorbu u mijelodisplastični sindrom ili leukemiju u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom,
bolest presatka protiv primatelja (GvHD) u bolesnika podvrgnutih alogenoj transplantaciji koštane srži ili transplantaciji krvotvornih matičnih stanica periferne krvi te krizu srpastih stanica u bolesnika s bolešću srpastih stanica.
Najčešće zabilježene nuspojave su pireksija, mišićno-koštana bol (koja uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsnog koša, bol u vratu), anemija, povraćanje i mučnina. Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika oboljelih od raka mišićno-koštana bol bila je blaga ili umjerena u 10 % bolesnika i teška u 3 % bolesnika.
-
Tablični sažetak nuspojava
Podaci u tablici u nastavku opisuju nuspojave prijavljene iz kliničkih ispitivanja i spontanog prijavljivanja. Unutar svake skupine učestalosti neželjeni učinci prikazani su prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom.
MedDRA klasifikacija organskihsustava Nuspojave Vrlo često (≥ 1/10) Često(≥ 1/100 i < 1/10) Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) Infekcije i infestacije Sepsa BronhitisInfekcija gornjeg dijela dišnog sustavaInfekcijamokraćnogsustava Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocito- penija Anemijae Splenomegalijaa Snižene vrijednosti hemoglobinae Leukocitozaa Ruptura slezenea Anemija srpastih stanica s krizom Ekstramedularnahematopoeza Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost Preosjetljivost na lijekaBolest presatka protiv primateljab Anafilaktičkareakcija Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjen apetite Povišena laktat dehidrogenaza u krvi Hiperuricemija Povišena razina mokraćne kiseline u krvi Snižena glukoza u krviPseudogihta (pirofosfatna hondrokalcinoza) Poremećaji volumenatekućine Psihijatrijskiporemećaji Nesanica Poremećaji živčanog sustava Glavoboljaa Omaglica Hipoestezija Parestezija Krvožilniporemećaji Hipertenzija Hipotenzija Venookluzivna bolestd Sindrom povećane propusnosti kapilaraaAortitis MedDRA klasifikacija organskih sustava Nuspojave Vrlo često (≥ 1/10) Često(≥ 1/100 i < 1/10) Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Hemoptiza Dispneja Kašalja Orofaringealna bola,eEpistaksa Sindrom akutnog respiratornog distresaa Respiratorno zatajenjePlućni edema Plućno krvarenje Intersticijska bolest plućaa Infiltracija plućaaHipoksija Poremećaji probavnog sustava Proljeva,e Povraćanjea,e Mučninaa Bol u ustima Konstipacijae Poremećaji jetre i žuči Hepatomegalija Povišena alkalna fosfataza u krvi Povišena aspartat aminotransferaza Povišena gamaglutamiltransferaz a Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecijaa Osipa Eritem Makulopapularni osip Kutani vaskulitisa Sweetov sindrom (akutna febrilna neutrofilnadermatoza) Poremećaji mišićno- koštanogsustava i vezivnog tkiva Mišićno- koštana bolc Mišićni spazmi Osteoporoza Smanjena gustoća kostiju Egzacerbacijareumatoidnog artritisa Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Dizurija Hematurija Proteinurija Glomerulonefritis Odstupanja u rezultatima pretraga mokraće Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umora Upala sluznicea Pireksija Bol u prsnom košuaBola Astenijaa MalaksalostePeriferni edeme Reakcija na mjestu injekcije Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Reakcija na transfuzijue a Vidjeti dio c („Opis odabranih nuspojava“)
b Zabilježena su slučajevi GvHD-a i smrtnih ishoda u bolesnika nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dio c)
c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, bol u mišićima i kostima, bol u mišićima i kostima prsnog koša, bol u vratu
d Slučajevi su uočeni nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji se podvrgavaju transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji progenitorskih stanica periferne krvi
e Štetni događaji s većom incidencijom u bolesnika liječenih filgrastimom nego u onih koji su primali placebo, te povezani s posljedicama podležeće zloćudne bolesti ili citotoksične kemoterapije
-
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju, na početku liječenja ili kasnije tijekom liječenja prijavljene su u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. Općenito, takvi su slučajevi bili češći nakon i.v. primjene. U nekim slučajevima simptomi su se ponavljali pri ponovnom uvođenju lijeka (rechallenge-u), što upućuje na uzročno-posljedičnu povezanost. Tevagrastim se mora trajno obustaviti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.
Plućni štetni događaji
U kliničkim ispitivanjima te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su plućne nuspojave, uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i plućne infiltracije, u nekim slučajevima s posljedičnim respiratornim zatajenjem ili sindromom akutnog respiratornog distresa (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Splenomegalija i ruptura slezene
Nakon primjene filgrastima zabilježeni su slučajevi splenomegalije i rupture slezene. Neki slučajevi
rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Sindrom povećane propusnosti kapilara
Prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).
Kutani vaskulitis
Kutani vaskulitis zabilježen je u bolesnika liječenih filgrastimom. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji su primali filgrastim nije poznat. Kod dugoročne primjene kutani vaskulitis zabilježen je u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom.
Leukocitoza
Leukocitoza (broj bijelih krvnih stanica > 50 x 109/l) uočena je u 41 % zdravih davatelja, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze (vidjeti dio 4.4).
Sweetov sindrom
Slučajevi Sweetovog sindroma (akutne febrilne neutrofilne dermatoze) prijavljeni su u bolesnika
liječenih filgrastimom.
Pseudogiht (pirofosfatna hondrokalcinoza)
U bolesnika s rakom liječenih filgrastimom prijavljen je pseudogiht (pirofosfatna hondrokalcinoza).
Bolest presatka protiv primatelja (GvHD)
U bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži zabilježeni su slučajevi
-
Pedijatrijska populacija
Podaci iz kliničkih ispitivanja pedijatrijskih bolesnika ukazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slične u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, što upućuje na to da razlike u farmakokinetici filgrastima nisu povezane sa dobi. Jedini dosljedno prijavljeni štetni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.
Podaci nisu dostatni za dodatnu procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.
-
Druge posebne populacije
Primjena u starijih bolesnika
Ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti nisu zabilježene u ispitanika starijih od 65 godina u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima (> 18 godina starosti) koji su primali citotoksičnu kemoterapiju, a kliničko iskustvo nije utvrdilo razlike u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika.
Za druge odobrene indikacije filgrastima podaci nisu dostatni za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika.
Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom
Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom
kroničnom neutropenijom koji primaju kronično liječenje filgrastimom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml
Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02
Tevagrastim je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu/.
Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Tevagrastim, koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. U nekih bolesnika s
teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može inducirati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bolesnika mogu prije početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja neutrofila ovisan je o dozi u rasponu preporučenih doza. Funkcija filgrastimom induciranih neutrofila je normalna ili pojačana, što je dokazano testovima za procjenu kemotaksije i fagocitnih funkcija. Po okončanju primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovno se normalizira.
Primjenom filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju značajno se smanjuju incidencija i težina i skraćuje trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vrijeme primjene antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijeloične leukemije i nakon presađivanja koštane srži, kojemu je prethodila mijeloablacijska terapija. Ni pri jednom od tih postupaka nije se smanjila incidencija vrućice ni dokumentiranih infekcija. U bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja vrućice.
Primjenom filgrastima, samog ili nakon kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske progenitorske stanice u perifernoj krvi. Autologne progenitorske stanice periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovno dati infuzijom nakon velikih doza citotoksične kemoterapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno s njim. Infuzijom progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.
U primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u usporedbi s presađivanjem koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.
Jedna retrospektivna Europska studija koja ocjenjuje primjenu G-CSF nakon presađivanja alogenih stanica koštane srži kod bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazala je na povećan rizik bolesti davatelja protiv primatelja (GvHD), smrtnosti povezane s terapijom (TRM – treatment related mortality) i smrtnosti nakon davanja G-SCF-a. U odvojenoj retrospektivnoj međunarodnoj studiji kod bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen učinak na rizik od razvoja GvHD-a, smrtnosti povezane s terapijom te smrtnosti općenito. Meta analizom studija alogenih presađivanja, uključujući rezultate devet prospektivnih randomiziranih istraživanja, osam retrospektivnih studija te jedne studije istraživanja parova nisu pronađeni učinci na rizik od razvoja akutnog GvHD-a, kao i kroničnog GvHD-a ili rane smrtnosti povezane s terapijom.
| Relativni rizik (95 % CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži | |||||
| Publikacija | Period studije | N | Gradus akutnogGvHD-a II-IV | KroničniGvHD | TRM |
| Metaanaliza | 1986–2001a | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| (2003) | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) | ||
| Europska | 1992–2002b | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| retrospektivna | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) | ||
| studija (2004) | |||||
| Međunarodna | 1995–2000b | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| retrospektivna | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) | ||
| studija (2006) | |||||
| aAnaliza uključuje studije koje se odnose na presađivanje koštane srži u tome periodu; neke studijekoristile su GM-CSF (faktor rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)bAnaliza uključuje bolesnika koji su u tome periodu podvrgnuti presađivanju koštane srži | |||||
Primjenom filgrastima u zdravih davatelja u svrhu mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi
prije alogenog presađivanja tih stanica, u većine se davatelja dvjema leukaferezama prikupi ≥ 4 x 106
CD34 + stanica po kg tjelesne težine davatelja. Zdravim se davateljima daje doza od 10 μg /kg/dan supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana.
Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, s teškom kroničnom neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira se održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidencija infekcija i s njima povezanih događaja.
Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresijskih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV-a.
Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski faktori rasta, stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.
Djelotvornost i sigurnost primjene Tevagrastima ispitane su u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima III. faze u bolesnica/bolesnika s rakom dojke, rakom pluća i ne-Hodgkinovim limfomom. Nije bilo relevantnih razlika između Tevagrastima i referentnog pripravka u trajanju teške neutropenije ni u incidenciji febrilne neutropenije.
Randomizirano, jednostruko slijepo, s jednom dozom, ukriženo ispitivanje u 196 zdravih dragovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil Tevagrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio usporediv s farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.
Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac
farmakokinetičkih procesa prvog reda. Poluvijek eliminacije filgrastima je 3,5 sati, a klirens oko
0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira daje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati.
Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.
Farmakokinetički profili Tevagrastima i referentnog lijeka bili su u onkoloških bolesnika usporedivi i nakon jednokratne i nakon višekratnih doza.
Farmaceutski podaci - Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml
Acetatna kiselina, ledena Natrijev hidroksid Sorbitol (E420) Polisorbat 80
Voda za injekcije
Tevagrastim se ne smije razrjeđivati otopinom natrijeva klorida.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Razrijeđeni se filgrastim može adsorbirati na staklene i plastične materijale, osim ako je razrijeđen
kako je navedeno u dijelu 6.6.
30 mjeseci.
Nakon razrjeđivanja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju tijekom 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika, te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, uz uvjet da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2o C - 8o C).
Unutar roka valjanosti i za ambulatnu primjenu, lijek se smije izvaditi iz hladnjaka (2 °C – 8 °C) i čuvati na temperaturi do 25 °C tijekom jednokratnog perioda trajanja do 4 dana. Ako se ne primijeni unutar ta 4 dana, lijek se smije vratiti u hladnjak (2 °C – 8 °C) i čuvati tamo do isteka roka valjanosti. Ako se lijek čuva duže od 4 dana na temperaturi iznad 8 °C, napunjene štrcaljke moraju se baciti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Napunjena štrcaljka (staklo tipa I), s iglom za injekciju (od nehrđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu.
Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju
Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine.
Tevagrastim 48 MIU/0,8 ml otopina za injekciju/infuziju
Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,8 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,8 ml otopine.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Po potrebi, Tevagrastim se može razrijediti u 5% -tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).
Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracija nižih od 0,2 MIU (2 μg) po ml.
Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Uporabiti se smije samo bistra otopina bez čestica.
Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MIU (15 μg) po ml, otopini treba dodati ljudski serumski albumin do konačne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: Konačnom volumenu otopine lijeka od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od
30 MIU (300 μg), treba dodati 0,2 ml 20%-tne otopine ljudskog albumina (200 mg/ml).
Kada se razrjeđuje u 5%-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml), Tevagrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.
Tevagrastim ne sadržava konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke s Tevagrastimom namijenjene su isključivo jednokratnoj uporabi.
Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno na stabilnost Tevagrastima. Uporaba štrcaljke sa zaštitom za iglu
Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile eventualne ozljede. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na klip.
Uporaba štrcaljke bez zaštite za iglu
Primijenite lijek po standardnom protokolu. Odlaganje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.